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Verfahren zur Herstellung von basischen Säureamiden Gegenstand der
Patente 71O'227 und 711 069 sind Verfahren zur Darstellung von basischen
Estern, welche spasmolytische und analgetische Wirkungen zeigen.
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In Weiterverfolgung dieses Arbeitsgebietes wurde nun gefunden, daß
die diesen Verbindungen entsprechenden Säureamide ausgezeichnete Spasmolytica darstellen,
welche z. T. die Verbindungen der erwähnten Patente 710:227 und 711 o69 an spasmolytischer
Wirksamkeit noch übertreffen.
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Man stellt die neuen Verbindungen her, indem man Verbindungen der
Formel:
in welcher R1 und R. Arylreste, die auch unter sich gebunden. sein können, R3 einen
basischen Alkylrest und N eine Carboxylgruppe, Garbalkoxylgruppe oder Cyangruppe
bedeuten, in üblicher Weise in die zugehörigen Säureamide überführt bzw. Diarylacetamide
mit basisch substituierten Halogenalkylen in Gegenwart Halogenwasserstoff abspaltender
'-Mittel behandelt; z. B. lassen sich die basischen N itrile mit konzentrierter
Schwefelsäure oder konzentriertem alkoholischem Ätzkali unmittelbar in die Säureamide
überführen. Mit ähnlichem Erfolg kann man die Nitrile zunächst zu den entsprechenden
Säuren aufspalten und diese über die Chloride in die Amide überführen. Auch lassen
sich die Ester der basisch substituierten Säuren obiger Formel verwenden. Die als
Ausgangsstoffe benutzten Nitrile können gemäß Patent 710:227, die Ester gemäß Patent
711 o69 hergestellt werden. Schließlich läßt sich das Verfahren, wie erwähnt, auch
in der Weise ausüben, daß man Diarylacetamide mit basisch substituierten Halogenalkylen,
z. B. mit Chloräthylpiperidin, in Gegenwart Halogenwasserstoff abspaltender Mittel
behandelt. -
Der Wirkungscharakter kann bei den einzelnen Verfahrensprodukten
verschieden sein. So ähneln einige Verbindungen in ihrer Wirkung dem Papaverin,
andere mehr dem Atropin. Die Verbindungen sollen in der Therapie verwendet werden.
Beispiele 1. D.iphenyapiperidinoäth_vlacetamidchlorhvdrat.
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17,5 g Diphenylpiperidinoäthylacetonitril (Darstellung vgl. Patent
710 227) werden mit 35 g Ätzkali, 70 ccm Alkohol und 2 ccm Wasser 6 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen erhält man einen dicken weißen Kristallbrei.
Dieser wird mit Wasser behandelt, abgesaugt und gew.aschcn, bis das ablaufende Wasser
nicht mehr alkalisch reagiert. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol erhält man
15 g Diphenylpiperidinoäthylacetamid mit dein Schmelzpunkt 186 bis 1873. Sein Chlorhydrat
stellt ein in Wasser leicht lösliches farbloses Kristallpulver dar, welches bei
22o° schmilzt. -5. Diphenylpiperidinoäthylessigsäurediäthylamidchlor'hydrat.
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23 g Diphenylessigsäurediäthylamid (hergestellt aus Diphenylessigsäurechlorid
und Diäthylamin, Schmelzpunkt 68 bis 69°) unc[ 6 g fein gepulvertes Natriumamid
`werden in too ccm Benzol suspendiert. Das Gemisch wird '/2 Stunde auf 6o° erwärmt,
abgekühlt und nach Zutropfen von -22 g Piperidinoäthvlchlorid i Stunde unter Riickfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, die benzolische Lösung mit
verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt und diese mit Natronlauge alkalisch gemacht.
Dabei scheidet sich ein Öl ab, das beim Stehen zu dicken derben Kristallen erstarrt.
Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 18,5 g Diphenylpiperidinoäihylessigsäurediäthylamid
vom Schmelzpunkt 1o7°. Sein Chlorhydrat stellt ein weißes Kristallpulver vom Schmelzpunkt
182 bis 183° dar.
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3. Diphenyl-[:\T-methylpiperidyl-(3)]-acetamidchlorhydrat log Dipheiiyl-[N-inethyipiperidyl-(3)j-acetonitrilwerden
mit 5o ccm Alkohol, 25 g Kaliumhydroxyd und 1,5ccinWasser toStunden unter Rückflut
gekocht. Dann wird mit Wasser verdünnt, ausgeäthert und der Ätherrückstand im Vakuum
destilliert. Unter 5 mm Druck gehen zwischen 230 'und 2.10° 8,5 g eines dicken,
schwach gelblich gefärbten Öles über, das kolophoniumartig erstarrt. Durch Umkristallisieren
aus Alkohol erhält man das Amid als weißes Kristallmehl, das bei 228 bis 229° schmilzt.
Sein Chlorhydrat schmilzt bei etwa 165° unscharf. Das als Ausgangsstoff verwendete
[1T-:1Tetliylpiperidyl-(3)j-diphenylacetonitril wird auf folgende Weise dargestellt:
3-Oxypiperidin, erhalten aus 3-Oxypyridin durch Hydrieren mittels N i-Kataly sator,
wird mit Formaldehyd und Ameisensäure am Stickstoff methyliert. Das erhaltene N-iVlethyl-3-oxypiperidin
(Kpj 73 bis 7.i-) wird vermittels Thionylchlorid in die Chlorverbindung übergeführt,
welche in Form der Base bei do bis d.2° und 6 mm Druck destilliert.
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19 g 1)iphenylacetonitril werden mit 5 g fein gepulvertem Natriumainid
in r 5o ccm Benzol behandelt. Nach etwa zweistündigen Rühren bei etwa 4.o- werden
tag N-:lletli\-1-3-chlorpiperidin, in 5o ccm Benzol gelöst, zli-, gegeben und anschließend
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt,-die
benzolische Lösung mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt, die Salzsäurelösung
mit Natronlauge alkalisch gemacht, das Gemisch ausgeäthert und der Ätherrückstand
im Vakuum destill iert. KpZ;2 r 5 bis 218°. Man erhält 24- Diphenvl-[N-niethylpiperidyl-(3)]-acetonitril
als dickes farbloses Öl. .f. Diphenyl-[N-inethvlpiperi<1vl-(3)] - essigsäurediäthy
lamidcliiorliydrat.
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2o g Diphenylessigsäurediätliylaniid und 3,5 g fein gepulvertes N
atriumamid «-erden in too ccm Benzol 1/2 Stunde auf 6o° erwärmt und nach Zutropfen
von 9,5 g N-'_1Zethyl-3-chlorpiperidin 2 Stunden gekocht. Die Reaktionsmasse wird
nach dein Erkalten mit Wasser versetzt, die benzolische Schicht mit verdünnter Salzsäure
durchgeschüttelt, die Salzsäurelösung mit -Natronlauge und Äther behandelt. Der
Ätherrückstand wird zur Entfernung von niedrig siedenden Nebenprodukten im Vakuum
auf 13o bis ido° erhitzt. Der Rückstand erstarrt kolophoniutnartig. Durch Überführen
in das salzsaure Salz erhält man hieraus d:asDiphenyl- [N -m@ethylpiperidwl- (3)
] -essigsäurediäthylamidchlorhydrat als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 21o bis 211°.
5. Diphenyldiäthylaminoätlivlacetamidchlorhvdrat.
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24 g Diphenyldiäthylaminoäthylacetonitril (erhalten aus Diphenylacetonitril,
Diäthylamitioäthylchlorid und Natriumamid, Kpl 18o bis 182°) werden mit 1 oo ccm
Alkohol, 5()g Ätzkali und 3 ccm Wasser io Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim -\-ersetzen
der erkalteten Lösung mit Wasser scheidet sich das Atnid in fester Form ab. Es wird
alkalifrei gewaschen. getrocknet und aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt
9o':'. Sein Chlorhydrat schmilzt bei 16o bis 162°.
6. Diphenylpiperidinoäthylacetamidchlorhydrat.
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loo g Diphenylpiperidinoäthylessigsäure werden in 30o ccm Benzol suspendiert
und unter Rühren 65 g Phosphorpentachlorid eingetragen. Die Temperatur steigt auf
6o bis 65°, nach etwa 1o Minuten ist alles in Lösung gegangen. Bald scheidet sich
das Diphenylpiperidinoäthylessigsäurechloridchlorhydrat ab, das abgesaugt und mit
Benzol gewaschen wird. Schmelzpunkt 128 bis 129°, Ausbeute 85 g.
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Eine Lösung von 30 g dieses Chlorhydrates in 12o ccm Wasser
läßt man unter Rühren in Zoo ccm konzentriert wäßriges Ammoniak einfließen. Es scheidet
sich sofort ein dicker, klebriger, farbloser Niederschlag aus, der nach kurzer Zeit
erstarrt, abgesaugt und gewaschen wird. Ausbeute 23,5 g, Schmelzpunkt der Base 186
bis 187°, des Chlorhydrates 22o°.
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Die als Ausgangsstoff verwendete Diphenylpiperidinoäthylessigsäure
wird folgendermaßen dargestellt: 6ogDiphenylpiperidinoäthylacetonitril werden mit
12og 8o°/oiger Schwefelsäure q. bis 5 Stunden auf 15o° erhitzt, bis eine Probe bi
Natxonlauge löslich ist. Die auf etwa loo° gekühlte Mischung wird unter Rühren in
ein Gemisch von Zoo ccm konzentrierter Natronlauge und 300 g Eis gegossen.
Die Lösung wird blank filtriert, mit Salzsäure genau neutralisiert und der hierbei
entstehende farblose Kristallbrei abgesaugt und gewaschen. Schmelzpunkt: 23o° (unter
Zersetzung).