DE498661C - Verfahren zur Darstellung basischer Derivate der Nitro-9-aminoacridine - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung basischer Derivate der Nitro-9-aminoacridine Durch Patent 488 68o K1. i2 p ist ein Verfahren zur Herstellung basischer Nitroderivate des g-Aminoacridins, welchen wegen ihrer hohen baktericiden Wirkung in der Chemotherapie Bedeutung zukommt, geschützt.
• Es wurde nun gefunden., daß man zu basischen Nitroderivaten des g-A;minoacridins von ebenso hoher baktericider Wirkung auch nach einem anderen Verfahren gelangen kann. Nitro-g-chloracridine oder Nitro-g-aa.cri,dyläther, Verbindungen, die auch bei dem Verfahren des Hauptpatents 488 68o als Ausgangsstoffe dienen, werden hier mit Aminosäuren (deren Estern oder Nitriten) umgesetzt. Die dabei, gegebenenfalls nach der Verseifung, erhaltenen Nitroacridylaminosäuren werden dann nach den üblichen Methoden mit primären oder sekundären Aminen, die außerdem mindestens .ein tertiäres basisches N-Atom enthalten, in basische Amide übergeführt. Diese basischen Amide zeichnen sich durch die gleichen baktericiden Eigenschaften wie die im Hauptpatent beschriebenen Verbindungen aus.
• Beispiele: i. i2o Teile 2-Äthoxy-6-nitro-:g-chloracridin werden mit 36o Teilen Phenol zusammengeschmolzen, 32 Teile fein pulverisiertes Glykokoll hinzugefügt und die Schmelze 3 Stunden unter gutem Rühren im Wasserbad erwärmt. Danach wird mit Aceton versetzt, das dadurch sich abscheidende Hydrochlorid des 2-Äthoxy-6-nitroacridyl-(9)-glycins abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das Produkt löst sich in überschüssiger verdünnter Natronlauge mit roter Farbe klar auf, nicht löslich ist es in verdünnter Natriumcarboratlösung. Es kann aus einem Gemisch von Eisessig und verdünnter Salzsäure umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 274° bis 275° unter Dunkelfärbung und Aufschäumen. Durch Essigsäure wird aus der Lösung in Natronlauge die freie Säure gefällt in Form rotgelber Flocken.
• 233 Teile des bei 14o° getrockneten Hydrochlorids werden mit goo Teilen Benzol und i8o Teilen Phosphorpentachlorid ungefähr 2o Stunden lang in einer Kugelmühle verkugelt. Darauf wird nach Zugabe von 25 Teilen Eisessig .durch weiteres Verkugeln das überschüssige Ph@osphorpentachlorid zerstört, das gebildete Hydrochlorid des 2-Ätho2ry-6-nitroacridyl-(g)@glycylchlorids abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Es bildet ein gelbrotes, lockeres Pulver, das bei 2i7° bis 2i8° unter Zersetzung schmilzt. i2o Teile des Säurechloridhydrochlorids werden unter sehr starkem Rühren und Kühlen .mit Eiswasser in eine Mischung von iooo Teilen Methylalkohol und 4o Teilen as-Diäthyläthylendiamin eingetragen und :der entstehenlde dichte, hellrote Brei ungefähr i Stunde lang weiter :durchgerührt. Darauf wird er unter Rühren ir. eine 7o bis 8o° warme Mischung von 1500 Teilen Wasser und 8o Teilen konzentriertem wäßrigem Ammonialc eingegossen. Dabei scheidet sich die neue Base, 2-Äthoxy-6-rlitroacridyl-(9)-glycin-ß-diäthylaminoäthylamid, in gelber Form aus. Sie wird abgesaugt, in warmer, verdünnter Salzsäure aufgenommen und die Lösung klar filtriert. Auf Zugabe von Ammoniak bei gewöhnlicher Temperatur scheidet sich die Base als rote, gelatinöse Masse aus, die jedoch beim Erwärmen in die gelbe Form sich umwandelt. Sie kann aus Aoeton oder Methylalkohol umkristallisiert werden, schmilzt dann bei 153° unter Dunkelfärbung und enthält 2 Mol. Kristallwasser. Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure zu der Lösung der Base in Methylalkohol erhält man das Dihydrochlorid als rotes Pulver vorn Schmelzpunkt 233°. Es schmilzt unter Zersetzung, kristallisiert mit i1/2 Mol. Kristallwasser und ist in Wasser leicht löslich mit gelbroter Farbe.
• 2. 4o Teile salzsaures 2-Äthoxy-6-nitroacri@dyl-(9)-glycylchlorid werden, wie in Beispiel i beschrieben, mit 15 Teilen y-Diäthylamino-ß-oxypropylamin (s. Hauptpatent Beispiel e) umgesetzt und die Base wie in Beispiel i abgeschieden. Sie stellt das.2-Äthoxy-6-nitroacridyl- (9)-glycin-y-idiäthylamna -! ßoxypropylamid dar. Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton und Essigester bei 143° unter Aufschäumen :und vorherigem Dunkelfärben, ist leicht löslich in verdünnten Säuren und wird aus den Lösungen wie die Base in Beispiel i in der Kälte als rote gelatinöse Masse ausgefällt, die beim Ezwärmen sich in die gelbe Form umwandelt. Das Dihydrochlorid bildet ein rotes, in Wasser leicht lösliches Pulver, ;das mit i1/2 Mol. Kristallwasser kristallisiert.
• 3. 25 Teile salzsaures 2-Äthoxy-6-nitroacrvdyl-(9),glycylchlorid werden wie vorher mit 17 g N-Diäthyl-N'-methyläthylendiamin (dargestellt durch Umsetzung von Diäthylaminoäthylchlorid mit Methylamin; farblose Flüssigkeit, die bei 154 bis 156° siedet) in i5o Teilen Methylalkohol umgesetzt. Darauf wird reit vielWasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und die ausgeschiedene neue Base, 2 - Äthoxy - 6 - nitroacridyl- (9)-glycin-ß-diäthylaminoäthylmethylamid abgesaugt. Sie bildet, aus Alkohol und wenig Wasser umkristallisiert, ein hellrotes Pulver vom Schmelzpunkt 12o°. Das in üblicher Weise dargestellte Dihydrochlorid bildet ein gelbrotes, in Wasser leicht lösliches Pulver, das bei 123 bis r24° schmilzt.
• 4. 4o Teile salzsaures 2-Äthoxy-6-nitroacridyl-(c9)-glycylchlorid werden, wie in Beispiel 1 mit 23 Teilen Bis-diäthylaminoäthylamnn. (dargestellt durch Umsetzung von Diäthylaminoäthylchlorid mit Ammoniak als farblose Flüssibkeit, die unter 2mmDruck bei 76° siedet) in 40o Teilen Methylalkohol umgesetzt. Die dunkelrote Lösung scheidet auf allmählichen Zusatz von wäßr igem Ammoniak die neue Base, 2-Äthoxy-6-nitroacridyl-(9)-glycyn-bis-ß-diäthylaminoäthylamid, als dunkelrotes Harz ab. Sie wird in warmer, verdünnter Salzsäure aufgenommen, die Lösung klar filtriert und mit gesättigter Natr.i:umchloridlösung versetzt. Das dadurch sich ausscheidende rote Hydrochlorid wird abgesaugt und: nach dem Trocknen aus Alkohol umkristallisiert. Es bilcTet ein gelbrotes Pulver, das sich beim Erwärmen in Wasser leicht löst und bei 229° unter Aufschäumen schmilzt. Es enthält 3 M01. Chlorwasserstoff und 4 Mol. Kristallwasser. 5. 22,5 g sälzsaures 2 - Äthoxy - 6 - nitroacridyl-(9)-glycylchlori.d werden unter den :n Beispiel i angegebenen Bedingungen in eine Lösung von 5 g as-Dimethyläthylendiamin in Zoo ccm Methylalkdho:l eingetragen.- Nach -ungefähr einer stünde wird ,der entstandene rote Brei in heißes ammoniakhaltiges Wasser eingegossen und die gebildete -Base 2-Äthoxy-6-nitroa(#ridyl - (9) - glycyn-ß-dimethylaminoäthylamid abgesaugt. Durch Aufnahme in warmer; verdünnter Salzsäure, Filtrieren der Lösung und Wiederausfällen der Base mit Ammoniak wird sie gereinigt. Sie ist in Säuren leicht löslich mit rotgelber Farbe. Aus Methylalkohol umkristallisiert bildet sie kleine, glänzende, hellbräunlichrote Blättchen, die beim Erwärmen dunkelrot werden .und bei 175' unter Dunkelfärbung und heftigem Aufschäumen schmelzen. Das Dihydrochlorid, das man, wie in Beispiel i angegeben, erhalten kann, .ist ein hellrotes, in Wasser leicht lösliches Pulver, das bei -198° unter Zersetzung schmilzt.
• Das obererwähnte as-Dimethyläthylendiamin kann erhalten werden durch Umsetzung von co-Bromäthylphthalimid mitDimethylamin und Abspaltung der Phthalsäure als eine leicht bewegliche, an der Luft rauchende, farblose Flüssigkeit, die bei io6 bis 1o7° siedet.
• 6. 624 Teile 3-Nitro-9-phenoxyacridin (erhalten durch 1/4stündiges Zusammenschmelzen von 1o5 Teilen 3-Nitro-9-chloracridin mit Zoo Teilen Phenol im Wasserbad und Eingießen-der Schmelze in i5oo Teile 2-Natronlauge unter starkem Rühren, schmilzt nach Umkristallisieren ausBen.zol bei 185 bis i86°) werden in i8oo Teilen Phenol .gelöst und nach Zugabe von 148 Teilen Glykokol,l 4 Stunden unter Rühren im Wasserbad erwärmt. Darauf wird mit Alkohol versetzt und die dabei sich ausscheidende 3-Nitroacridyl-(9)-aminoessigsäure abgesaugt und mit heißem Alkohol ausgewaschen. Sie bildet ein goldgelbes Pulver, das ein Mol. Phenol enthält und sich in wäßrigetn Alkali mit roter Farbe löst. Die aus der alkalischen Lösung mit verdünnter Essigsäure gefüllte phenolfreie Säure schmilzt bei 2i8 bis 2i9°. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Eisessig mit verdünnter Salzsäure erhält man Idas Hydrochlorid der Säure als gelbbraunes Pulver vom Schmelzpunkt 235°unter Zersetzung. 45Teile dieses Hydrochlorids werden mit i5o Teilen Benzol und 4o Teilen Phosphorpentachlorid 24 Stunden lang in der Kugelmühle vexk ugelt. Dann wird durch Zugabe von 4 Teilen Eisessig das überschüssige Phosphorpentachlorid zerstört, das entstandene Hydrochlorid des 3-Nitroacridyl-(9)-glycylchloriids abgesaugt und mit Benzol ausgewaschen. Es bildet ein lockeres, goldgelbes Pulver. 47,5 Teile dieses Chlorids werden unter den im Beispiel i angegebenen Bedingungen in eine Lösung von 34 Teilen as-Diäthyläthylendiamin in 350 Teilen Methylalkohol eingetragen. Nach Beendigung,der wird mit etwa dem doppelten Volumen Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die dabei sich abscheidende neue Base, 3-Nitroacridyl-@(9)-glycin-(3=diäthylaminoäthylamid, wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Sie ist nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol von goldgelber Farbe und schmilzt bei 177' unter Zersetzung und Aufschäumen. Ihr rötlichgelb gefärbtes Dihydrochlorid ist leicht löslich in Wasser und schmilzt bei 22o°.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Abänderung des durch Patent 488680 geschützten Verfahrens z-tir Darstellung basischer Derivate der Nitro-9-aminoacr idine, darin besehend, daß man hier ein Nitro-9-chloracridin auf eine Aminosäure (deren Ester oder Nitril) einwirken läßt und die, gegebenenfalls nach, der Verseifung, erhaltene Nitroacri.dyl.aminosäure durch Umsetzung nach den, üblichen Methoden mit einem primären oder sekundären Amin, welches außerdem mindestens ein tertiäres basisches Stickstoffatom enthält, in das .basische Amid überführt.
2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man an Stelle eines Nitro-9-chloracridins die entsprechenden Nitro-g-acridyläther verwendet.