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Verfahren zur Darstellung von Sulfonamidverbindungen In dem Patent
726 386 werden Verfahren zur Darstellung von 4-Aminomethylben?:olsulfonamiden
beschrieben. Diese Verbindungen, in denen die Aminogruppe am Aminomethylrest zweckmäßig
unsubstituiert ist, zeigen therapeutische Wirksamkeit. Bei der weiteren Bearbeitung
wurde gefunden, daß man zu Verbindungen mit etwa gleichartiger. Wirkung gelangt,
wenn man die Azomethinverbindungender 4-Aminomethylbenzolsulfonamide (Schiffsche
Basen) herstellt. Die neuen Verbindungen haben sich wie die im Hauptpatent beschriebenen
Verbindungen bei bakteriellen Infektionen als gut wirksam erwiesen. Die Aminogruppe
des Sulfonamidrestes kann sich -wie bei den im Hauptpatent beschriebenen Verbindungen
nicht nur vom Ammoniak, sondern auch von den verschiedensten primären oder sekundären
organischen Aminen, z. B. auch von heterocyclischen Aminen, ableiten. Auch können
die: Substituenten der Amidgruppe durch weitere Gruppen, wie freie oder substituierte
Amino- oder Hydroxylgruppen oder Acylreste besetzt sein. Die Azomethingruppen können
sich von den verschiedenartigsten aliphatischen, aromatischen, araliphatischen und
heterocyclischen Aldehyden, die ihrerseits wieder .substituiert sein können, ableiten.
Man erhält insbesondere sehr wertvolle wasserlösliche Verbindungen, wenn man Azomethinverbindungen
der gekennzeichneten Art mit Carbonsäure-oder Sulfonsäuregruppen oder mit einer
Mehrzahl von aliphatischen Hydroxylgruppen in der Azomethingruppe herstellt. Eine
gute Wasserlöslichkeit zeigen auch diejenigen Ver-
Bindungen, die
sich aus in Wasser schwer löslichen Azomethinverbindungen der gekennzeichneten Art
durch ein- oder mehrfache Anlagerung von Bisulfit ableiten.
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Zur Darstellung der neuen Verbindungen bann man so verfahren, daß
man die 4-Aininometlivlbenzolsulfonamide des Hauptpatents, in denen die Aminogruppe
am Aminomethylrest unsubstituiert ist, mit aliphatischen, aromatischen, araliphatischen
oder heterocyclischen, gegebenenfalls substituierten Al-,lehyden oder deren Ammoniakverbindungen,
_Xcetalen oder Seiniacetalen umsetzt. Zur Erzeugung wasserlöslicher Verbindungen
kann man insbesondere von Aldehyden oder Derivaten der genannten Art ausgehen, die
durch saure Gruppen, wie Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppen, oder durch eine Mehrzahl
aliphatisch gebundener Hydroxylgruppen, wie bei den Aldozuckern (Mono- und Disaccliariden),
substituiert sind. Man kann auch so vorgehen, daß man 4-(Azometliininetliyl)-be;nzolsulfonhalogenide,
wie sie beispielsweise durch Einwirken von Halogensulfonsäuren auf Azomethinmethylbenzole
entstehen, finit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen umsetzt.
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Wasserlösliche Verbindungen erhält man im besonderen auch durch Anlagern
von einem oder mehreren Bisulfitresten an 4-(_@zoniethinniethyl)-1ienzolsulfonamide
oder durch Umsetzen von 4-Aininomethylbenzolsulfonaniiden mit beliebigen Aldehyden,
Acetalen oder Setniacetalen (einschließlich des Formaldehyds) und Bisulfiten in
beliebiger Reihenfolge. Man gelangt so zu in der Alkvlgruppe substituierten N-Alkylsulfonsäuren
der 4 Aininoniethvlbenzolsulfonainide. Beispiel i 1816 g 4 - Aininomethy
lbenzolsulfonamid «-erden in 4o ccm Alkohol zum Kochen erliitzt. In die Lösung trägt
man io,6 g Benzaldehyd ein. Die Mischung reagiert unter aufkochen. Man hält sie
noch 30 Minuten im Sieden. Schon in der Hitze scheiden sich aus der Lösung
Kristalle des 4-(Benzyli@denaininomethyl) - benzolsulfonamids ab. Nach dem Abkühlen
wird der Niederschlag abgesaugt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Xan
erhält so die Benzylidenverbindung in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt
i57'. Diese sind im Wasser unlöslich, in verdünnter kalter Natronlauge leicht löslich.
Ausbeute 85'1,.
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Verwendet man an Stelle des Benzaldehyds den- 4-:1@letlioxvlienzaldeliyd,
erhält man das 4 - 4'- hlethoxvbenzylidenaininomethyl)-benzolsulfonamid in farblosen
Kristallen vom Schmelzpunkt i87°, den 4-Tolylaldehyd, erhält man das 4-(4'-Methylbenzylidenaminoinetliyl)-benzolsulfonamid
vom Schmelzpunkt 10C, den 2-Oxybenzaldehyd, erhält man das 4-(2'-Oxybenzylidenaminomethyl)-henzolsulfonamid
in Form zitronengelber Kristalle vom Schmelzpunkt i62°, den 3-1let@oz@-4-oxybenzaldehyd
(Vanillin), erhält man das 4-(3'-i@Iethoxy -q!-oxy benzylidenaminoniethvl)-benzolsulfonamid
in schwach gelb- gefärbten Kristallen vom Schmelzpunkt i75.
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Beispiel 37 g 4-Aminom;ethylbenzoIsulfonamid werden in ioo ccm Alkohol
in der Wärme gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 27 g Zimtaldehyd. Die Mischung reagiert
unter Aufkochen, und der Kolbeninhalt erstarrt zu einem Kristallbrei. Man hält die
Mischung noch 15 Minuten am Kochen, kühlt sie dann ab. Die Kristalle werden abgesaugt
und aus v erdünntein Alkohol umkristallisiert. Man erhält <las 4.- (Cinnamylidenaminomethyl)
-benzolsulfonamid in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 156'. Es ist in verdünnter
kalter Natronlauge leicht, in Wasser unlöslich. Ausbeute 9o °/o.
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30 g 4-(Cinnamylidenaminomethyl)-benzolsulfonamid werden in
i5o ccm Wasser suspendiert und mit -2i g Natriumbisulfit zum Kochen erhitzt. Nach
etwa 2o Minuten ist alles vollkommen gelöst. Nach Zugabe von Tierkohle wird die
Mischung abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Versetzen
finit Alkohol wird das gebildete 4-(y-phenylpropylaminomethyl)-lyenzolsuIfonam,iid-a-;"-disulfonsattre
Natrium abgesaugt und, aus wenig Natriumchloridlösung umkristallisiert, in Form
schöner farbloser Kristalle .erhalten. Es ist in Wasser äußerst leicht löslich.
Ausbeute go°l0. Beispiel 3 18,6 g 4-.#.minomethylben zolsulfonamid werden
in 5o ccm Methylalkohol mit 20 g Glukose etwa 2 Stunden zum Sieden erhitzt.
mach Zugabe von Tierkohle wird die Mischung abgesaugt und das Filtrat in i5o ccm
Äther eingerührt. Die sich abscheidende anfangs etwas zähe Masse zerfällt bald in
ein amorphes Pulver, das abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Das so erhaltene
Glukosid des q. Aminomethylben7-olsulfonamiids wird zur Reinigung in wenig Methylalkohol,
in welchem es sehr leicht löslich ist, gelöst, die Lösung mit Tierkohle versetzt
and nach dem Abfiltri:eren bis zur Fällung finit Äther verrührt. Man erhält die
Verbindung als farbloses Pulver von größter WasserlöslichlLeit. Ausbeute quantitativ.
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In gleicher Weise erhält man ,das Galaktosid, Laktosid und Maltosid
des 4-Aininomethylb:enzolsulfoniami,ds.
Beispiel 4 18,6 g
4-Am.inomethylbenzolsulfonamid und 11,59 Heptylaldehyd werden in 5o ccm Alkohol
etwa 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit ist der Geruch nach Aldehyd
verschwunden. Nach einigem Stehen scheiden sich die Kristalle des 4-(Heptyli,denaminomethyl)
-.benzolsulfonamids ab. Aus Alkohol unikristallisiert, erhält man die Verhindung
in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt r36°. Ausbeute 6o°4.
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Beispiel 5 Die t- konzentrierte wäßrigge Lösung von 18,6- 4-Aminomethylbenzolsulfonamid
wird in der Wärme mit 14,5 g Formal,d:ehydbisulfit versetzt. Die Mischung reagiert
unter Aufkochen. Die Umsetzung ist nach halbstün-,digem Kochen beendet. Nun wird
;aus der wäßriggen Lösung das N-methansulfonsaure Natrium des 4-AminomethylbL-nzolsulfonamids
mit Alkohol gefällt und abgesaugt. Aus wäßriger Natriumchloridlösung erhält -man
die Verbindung in schönen farblosen Kristallen von großerWasserlöslichkeit. Ausbeute
70'/,. Beispiel 6 In die kochende Lösung von 18,6g 4-AminomethylbenzoIsulfonami:d
in 4o ccm Alkohol läßt man die warme wäßrige Lösung von 4-Chlor)b,enzaldehyd-2-sulfonsäure
eintropfen. Hierauf wird die Mischung noch 5 Stunden im Sieden gehalten, .die Reaktionslösung
mit Tierkohle versetzt und abgesaugt. Beim Einengen des Filtrats unter vermindertem
Druck schenden sich die Kristalle ,der 4-(4'-Chlorbenzylidenaminomethyl) -ben:zolsulfonamitd-2'-sulfonsäure
ab. Diese können aus verdünntem Alkohol umkristallisiert werden. Sie sind in Wasser
sehr leicht löslich. Ausbeute 8o"/,.
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Beispiel 7 5o g 4'-Nitrobenzyl.i-denbenzylamin werden in 15o ccm reine
Chlorsulfonsäure in lern Maße eingetragen, daß die Temperatur nicht über 25° steigt.
Die gelb gefärbte Lösung wird längere Zeit gerührt und auf viel Eis gegossen. Das
4-(4'-Nitrobenzyli@denaminomethyl) -benzolsulfonsäurechlori,d scheidet sieh hierbei
zunächst als Öl ab, :das .aber heim Verrühren mit Wasser alsbald kristallinisch
erstarrt. Das Sulfonsäurechlori!d wird in Aceton gelöst und die Lösung in .einen
Überschuß von 2o°4iger wäßriger Ammoniak-Lösung gerührt und die Mischung kurze Zeit
auf 30° erwärmt. Aus der Lösung scheiden sich schon in der Wärme die Kristalle :des
.I- (4'-Nitrobenzylidenaminomethyl) - benzolsulfonamids ab. Aus Alkohol erhält man
die Verbindung in Form gelb gefärbter Nadeln vom Schmelzpunkt 2r7°. Ausbeute 6o°fQ.
Beispiel 8 In,die siedendeLösung von 18,6 g 4-Aminomethylbenzolsulfonsäureami,d
in 150 ccm Alkohol werden r7,3 g fein gepulverter 4-Oxy-3-chinolinaldehyd
eingetragen. Die Mischung reagiert sofort unter Gelbfärbung der Lösung. Man erhitzt
noch eine Stunde auf dem Wasserbad. Beim Abkühlen scheidet sich das 4-(4'-Oxychinolyl:i@den-3')-ami.nomethylbenzolsulfonamid,
das schon in der Wärme zu kristallisieren beginnt, vollständig ab. Es wird durch
Umkristallisieren aus viel Alkohol in Form gelb gefärbter Kristalle erhalten, die
bei 300° noch nicht schmelzen. In Verdünnter Natronlauge findet Lösung unter Dunkelgelbfärbung
statt.