DE670131C - Verfahren zur Herstellung von Thiazolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Thiazolen Nach einem zuerst von H a n t z s c h (Annalen der Chemie, Bd. 25o (r889] S. 25; bis 280) beschriebenen Verfahren kann man die z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbstoffen und Arzneimitteln wichtigen Thiazole dadurch gewinnen, daß man Thioamide auf a-Halogenoxov erbindungen einwirken läßt. Die dabei verwendeten Thioainide sind jedoch sehr schwierig und nu-r mit schlechten Ausbeuten herstellbar. In bestimmten Fällen sind sie zudem äußerst unbeständig.
• Nach der vorliegenden Erfindung gelingt es, aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen mit vorzüglichen Ausbeuten Thiazole herzustellen. Das Verfahren besteht darin, Säureamide, die mindestens ein Wassierstoffatom in der Amidgruppe enthalten, ca-Halo.genoxoverbindungen und Phosphorpentasulfid aufeinander einwirken zu lassen. Werden in der Amidgruppe monosubstituierte Verbindungen angewendet, so erhält man die Thiazole in Form der Thiazoliumsalze (mit fünfwertigem Stickstoff). In Formeln stellt sich die Umsetzung, je nachdem ob man von unsubstituierten oder von in der Amidgruppe monosubstituierten Säureamiden ausgeht, -wie folgt dar: Die in den Formeln mit R bezeichneten Reste können von der verschiedensten Art sein, z. B. aliphatischer, aromatischer, hydroaromatischer oder heterocyclischer Natur; auch substituierte Reste lassen sich anwenden; vor allem kann R Wasserstoff sein. Die Erfindung hat eine besondere Bedeutung für den praktisch wichtigen Fall, daß in Stellung 2 unsubstituierte Thioamide hergestellt werden sollen. Hantzsch und sieine Mitarbeiter wollten diese Gruppe von Thiazolen nach dein eingangs geschilderten Verfahren herstellen: sie kamen aber nicht zum Ziel,, da es ihnen nicht gelang, das schon wiederholt gesuchte Thioformamid zu isolieren, eine Erwartung, die allerdings schon von vornherein in Berücksichtigung der vergeblichen Versuche A. W. v. Hofmanns nur eine sehr bescheidene sein konnte. Erst Willstätter undWirth (BerichtederDeutschenChemischen Gesellschaft, Bd. 4z [1909], S. i 9o8) konnten Thioformamid unter grol:ieii Schwierigkeiten herstellen. Aber auch nach-Anwendung der Vereinfachungen von G a b r i e 1 (Berichte usw., Bd.49 [ 1916] , S. 1115) ist Thioformamid eine sehr schwer und mit sehr schlechter Ausbeute zugängliche Verbindung.
• Es ist sehr überraschend, daß das nach der Erfindung zur Umsetzung kommende Gemisch von Säureamid, Halogenoxoverbindung und Phosphorpentasulfid in der beschriebenen Weise reagiert, da für die Keton-bzw. Aldehydgruppe der Oxov erbindung eine unerwünschte Umsetzung mit dem Phosphorpentasulfid zu erwarten war (vgl. Houben, Die Methoden der organischen Chemie, III. Aufl., Bd. 3 (Leipzig 193o), S. 1230, letzter Absatz).
• Die Umsetzung der drei Komponenten Säureamid, a-Halogenoxoverbindung und Phosphorpentasulfid erfolgt in der Schmelze oder in einem geeigneten Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel. Häufig tritt die Umsetzung spontan ein, andernfalls muß sie durch Erwärmen in Gang gebracht werden. Meist ist sie von deutlicher bis heftiger Erwärmung des Gemisches begleitet. In den letztgenannten Fällen wird zweckmäßig in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel gearbeitet. Ungeeignet für diesen Zweck sind solche Mittel, die auf die Umsetzungsteilnehmer, insbesondere auf das Phosphorpentasulfid, chemisch einwirken, das sind also Wasser, Alkohole, Ketone und andere Sauerstoffverbindungen.
• Zur Abtrennung der entstandenen Thiazole benutzt man vorteilhaft ihre basischen Eigenschaften. Z. B. wird das Umsetzungsgemisch in Wasser gegossen und mit organischen Lösungsmitteln ausgeschüttelt, wobei nichtbasische Anteile in das organische Lösungsmittel übergehen und die Thiazole als Salze im Wasser gelöst bleiben. Daraus können sie am einfachsten durch Alkalischmachen abgetrennt werden, wobei sich die freien Thiazole ausscheiden, die man durch Dekantieren oder durch Ausziehen mit organischen Lösungsmitteln leicht gewinnen kann. Die weitere Reinigung kann in den meisten Fällen durch Vakuumdestillation erfolgen, vielfach lassen sich auch gut kristallisierte Salze herstellen und zur Reinigung verwenden. Im Falle, daß Thiazoliumsalze vorliegen (wenn ein in der Amidgruppe substituiertes Säureamid angewendet wurde muß bei der Abtrennung dieser Verbindungen die Anwendung von starkem Alkali vermieden werden, cla bei zu stark alkalischer Reaktion Zersetzung durch Ringaufspaltung eintritt. Beispiele i. Eine Mischung von 5,9 Teilen Acetainid und 9,3 Teilen Chloraceton werden in einem geräumigen, mit Rückflußkühler versahenen Gefäß mit 4,4 Teilen Phosphorpentasulfid versetzt und leicht erwärmt, bis eine heftige Umsetzung unter starker Erwärmung stattfindet. Die entstandene Schmelze wird mit Wasser ausgezogen, die saure, wässerige Lösung ausgeäthert und mit N atriumhydroxyd alkalisch gemacht. Es scheidet sich 2,4-Dimethylthiazol ab, das durch Destillation gereinigt wird. Siedepunkt 143o.
• a. Eine Mischung von 4,5 Teilen Formamid und 9,3 Teilen Chloraceton wird in der in Beispiel i angegebenen Vorrichtung mit 4,4 g Phosphorpentasulfid versetzt. Es tritt spontan heftige Umsetzung ein, nach deren Beendigung die entstandene Schmelze wie in Beispiel i aufgearbeitet wird; hierbei werden 4,3 Teile 4-Methylthiazol vom Siedepunkt 131" erhalten.
• 3. Zu einer Mischung von 9,o Teilen Formamid, 9,3 Teilen Chloraceton und 2o Teilen Toluol werden 4,4 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Die Mischung wird leicht erwärmt. Infolge beginnender Umsetzung steigt die Temperatur bis zum Sieden des Toluols. Die Aufarbeitung erfolgt wie oben und liefert 5,1 Teile Methylthiazol vom Siedepunkt 131°. Zu dem gleichen Ergebnis gelangt man auch, wenn man an Stelle von Chloraceton die äquivalente Menge Bromaceton verwendet.
• Eine Mischung von 9,o Teilen Formamid, 9,3 Teilen Chloraceton, ioo Teilen Äther und 4,4 L'eilen Phosphorpentasulfid wird 4. Stunden unter Rückfluß gekocht und dann, wie oben angegeben, weiterverarbeitet. Man erhält 4,1 Teile 4-Methylthiazol vom Siedepunkt 131°.
• 5. 7,3 Teile Formyläthylamin, 9,3 Teile Chloraceton und 4,4 Teile Phosphorpentasulfid reagieren unter starker Wärmeentwicklung. Die entstandene Schmelze wird in Wasser gelöst, ausgeäthert, mit Natriumcarbonat lackmus-neutral gemacht und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand. wird mit absolutem Alkohol mehrmals ausgekocht, und die vereinigten Auszüge werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol und Äther erhält man 8,o Teile 3-Ätliyl---inethylthiazoliumchlorid als sehr hygroskopische Verbindung. Sie bildet ein Goldsalz vom Schmelzpunkt I35° und ein Platinsalz vom Zersetzungspunkt 22I° und erwies sich als identisch mit dem aus .I- i@lethylthiazol durch Anlagerung von Äthyl j odid und nachherige Umsetzung mit Silberchlorid entstandenen 3-Äthyl-.I-inethylthiazoliuinchlorid.
• 6. Io,i Teile Formylbutylamin, 9,3 Teile. Chloraceton und 4,4 Teile Phosphorpentasulfid werden auf etwa 70° erwärmt, wobei die gewünschte Umsetzung eintritt. Nach dem 'Erkalten wird das Gemisch wie in Beispiel 5 weiterbehandelt. Die durch Eindampfen der absolut alkoholischen Lösung erhaltene Verbindung 3-Buty1-4-methyl-thiazoliumchlorid kristallisiert nicht; indessen kann sie leicht durch Bildung von Doppelsalzen charakterisiert werden.
• Platinsalz (C@II, N S)2 # Pt Cl., Zersetzungspunkt 235°, Goldsalz C$ H14 N S # Au C14, Schmelzpunkt 83', C)uecksilberchloridsalz, Schmelzpunkt I79'. .
• 7. I3,5 Teile Formylbenzylainin, 9,3 Teile Chloraceton und 4,4 Teile Phosphorpentasulfid setzen sich miteinander heftig um. Das Umsetzungsgemisch wird wie in Beispiel s weiterbehandelt. Der Alkoholrückstand erstarrt kristallin, er wird aus absolutem Alkohol mehrmals umkristallisiert und liefert II Teile 3-Benzyl-_l-methylthiazoliumchlorid vom Schmelzpunkt I93'.' B. Eine Mischung von 13,7 Teilen 3-Acetyl-3-chlorpropanol-(i), 9,o Teilen Formamid und 5o Teilen Toluol wird mit 4,4 Teilen Phosphorpentasulfid versetzt und bis zum Sieden des Toluols erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und die wässerige Lösung durch Abtrennen des Toluols und Ausäthern von nichtbasischen Verunreinigungen befreit. Dann wird die saure Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt und erschöpfend ausgeäthert. Die Ätherlösung wird getrocknet, eingedampft und im Vakuum destilliert. Das 4-Methyl-S-ß-oxyäthylthiazol wird über das-aus Wasser oder Alkohol gut kristallisierende Pikrat vom Schmelzpunkt 162' gereinigt.
• 9. 2I,3 Teilea-Brompropiophenon, 4,.ITeile Phosphorpentasulfid, 9,o Teile Forinamid und 5o Teile Toluol werden langsam erwärmt, bis unter Wärmeentwicklung eine heftige Umsetzung eintritt. Das Gemisch wird zur Vervollständigung der Umsetzung noch io Minuten am Rückflußkühler gekocht. Die ausgeschiedene, sirupartige Masse wird in Wasser gelöst, von der Toluolschicht getrennt und mehrmals ausgeäthert. Dann wird die wässerige Lösung alkalisch gemacht und atlsgeätliert. Der Ätherrückstand destilliert unter Atmosphärendruck einheitlich bei 278'. hie in einer Ausbeute von 4o1/0 der Theorie entstandene Verbindung ist nach ihrer Ana: lyse 4-Plienyl-5-metliylthiazol.
• i o. 14.,1 Teile Formylhexahvdrobenzy lamin (Kp." 168 bis 173', F. 45'), 9,3 Teile Chloraceton, 5,o Teile Phosphorpentasulfid und 4o Teile Toluol werden auf dein Dampfbad erhitzt, bis eine exotherine Umsetzung eintritt. Zur Vervollständigung derselben wird die Toluollösung noch io Minuten am Rückflußkühler gekocht. Das bei der Umsetzung ausgeschiedene grünlich gefärbte Öl wird in Wasser gelöst, vom Toluol getrennt und zweimal ausgeäthert. Dann wird die Lösung mit verdünnter Kalilauge lackinus.-neutral gemacht und im Vakuum eingedampft. Der Trockenrückstand wird mit absolutem Alkohol ausgezogen. Die alkoholische Lösung hinterläßt beim Eindampfen 19,6 Teile 3 - Hexahydrobenzyl - 4 - methylthiazoliumchlorid.
• Die Verbindung wurde durch folgende Doppelsalze charakterisiert: Goldsalz, C11 H" N S Cl # Au C13, F. 89', Platinsalz, (C11 H13 N S C1)= Pt C14, F-224", Ouecksilbersalz, farblose Plättchen, F. I65'.
• ii. Io,I Teile -Isovaleriansäureamid, 9,3 Teile Chloraceton, 5 Teile Phosphorpentasulfid und 3o T eile Toluol werden auf 70' erwärmt. Dann tritt spontane Temperaturerhöhung auf IIo' ein. Zur Beendigung der Umsetzung wird noch 5 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Die `abgeschiedene zähe Masse wird in verdünnter Salzsäure gelöst, vom Toluol getrennt und öfters ausgeäthert. Dann wird die Lösung finit Lauge alkalisch gemacht und mit Petroläther ausgeschüttelt. Der Petrolätherauszug hinterläßt ein Öl, das bei 189' unter Atmosphärendruck siedet und 6,4 Teile 2-Isobuty1-4-methylthiazol liefert.
• 12. 19,9 Teile roher, nicht destillierter Phenylbromacetaldehyd (E. F i s ch e r , Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 29 [1896], S.213), 8,o Teile Formamid, 5,o Teile Phosphorpentasulfid und 4o Teile Toluol werden bis zum Eintritt der Umsetzung am Wasserbad erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung hat sich ein zähes Öl abgeschieden, das finit verdünnter Salzsäure ausgezogen und von der Toluollösung und etwas Harz getrennt wird. Die wässerige Lösung wird zuerst mehrmals sauer ausgeäth°rtJ dann mit Natronlauge alkalisch gemacht und wieder ausgeäthert. Zur Reinigung wird das gebildete Thiazol der letzteren Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure entzogen und dieser salzsaure Auszug nach dein Alkaliseren mit Natronlauge der Destillation mit Wasserdampf unterworfen. Das entstandene 5-Phenylthiazol geht als farbloses Öl über, das bald zu Kristallen vom F..14° erstarrt. Es gibt ein Pikrat vom F. I39° und ein Platinsalz vom Zersetzungspunkt 281'.
• 13. 7,6Teile wasserfreier Chloracetaldehyd, 9,o Teile Forinamid, 5,o Teile Phosphorpentasulfid und io Teile Toluol werden auf dem Dampfbad bis zum Eintritt der Umsetzung erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung hat sich ein rotbraunes Öl abgeschieden, das mit verdünnter Salzsäure mehrmals ausgezogen wird. Die ungelöst gebliebenen Harze werden entfernt, und der saure, wässerige Auszug wird mehrfach ausgeäthert, hierauf mit Natronlauge alkalisch gemacht und wieder ausgeäthert. Die Ätherlösung wird vorsichtig eingedampft und der Rückstand destilliert. Das bei I17° siedende Thiazol wird durch Bildung des Pikrates vom F. I59° und des Goldsalzes, Zersetzungspunkt z52°, charakterisiert.
• 1.4. 20,7 Teile 3, 4-Methylendioxyphenyl-N-formylisopropylamin (erhalten aus Safrylamin durch Formylierung, vgl. Patentschrift 279 194, Beispiel a), 9,3 Teile Chloraceton, 6,o Teile Phosphorpentasulfid und 3o Teile Toluol werden auf dem Dampfbad erwärmt, bis die exotherme Umsetzung eintritt. Nach deren Beendigung wird noch io Minuten erliitzt. Das bei der Umsetzung ausgeschiedene gelbliche, zähe Öl wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Das ungelöst gebliebene Toluol wird abgetrennt. Die bleibende salzsaure Lösung wird mehrmals ausgeäthert und filtriert. Die erhaltene klare Lösung wird -mit verdünnter Kalilauge lackmusneutral gemacht und wieder ausgeätliert. Die wässerige Lösung wird hierauf im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Trockenrückstand wird mit absolutem Alkohol ausgezogen. Die alkoholische Lösung hinterläßt beim Eindampfen einen kristallisierten Rückstand, der durch Umlösen aus absolutem Alkohol und Fällen mit etwas alkoholischer Salzsäure und Äther gereinigt wird. Der Schmelzpunkt liegt bei 217°. Die Verbindung ist 3-(3', :l.'-TNIethy lendioxyplienylisopropyl) -¢-methylthiazol iumchl ori d.
• Ausbeute: 54°%, der Theorie.

Claims (1)

1. PATRNTANSPRÜ CIIR i. Verfahren zur Herstellung von Thiazolen, dadurch gekennzeichnet, dar man in der Amidgruppe nicht- oder monosubstituierte Säureamide, a-Iialogenoxoverbindungen und Phosphorpentasulfid in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels aufeinander einwirken lärt. a. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureainid Formamid oder seine ain Stickstoff monosubstituierten Abkömmlinge verwendet.