DE1963991A1 - Verfahren zur Herstellung von reinem L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von reinem L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalaninInfo
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Description
OZ 69 193 (1740) Troisdorf, den 19. Dezember 1969
DBiAMIT NOBEL AKTIENGESElISCHAFiO
Troisdorf, Bez. Köln
Verfahren zur Herstellung von reinem L-N-Benzoyl-3»4-dihydroxyphenylalanin
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, das die Herstellung des reinen optischen Antipoden aus dem rac. N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin
gestattet.
In dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen werden alle Verbindungen, aus denen rechtsdrehendes 3»4-Dihydroxy-phenylalanin
(D-DOPA) erhalten werden kann, mit D- und alle, aus denen
linksdrehendes 3»4-Dihydroxy-phenylalanin (L-DOPA) entsteht, mit
L- bezeichnet. ·
Die allgemeinste Methode zur Zerlegung eines Eacemats besteht dadarin,
daß man die optischen Antipoden durch Verbindungsbildung mit einer geeigneten optisch aktiven Substanz in Diastereomere
überführt. Üblicherweise wird ein diastereomeres Salz einer racemischen Säure durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base
oder das einer rac. Base durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure gebildet. Die erhaltenen Diastereomeren lassen sich
dann meist durch Kristallisation aus einem geeigneten Medium trennen.
Diese Arbeltswelse hat jedoch den Nachteil, dad 50 % des eingesetzten
Ausgangsmaterials als unbrauchbares Hebenprodukt verworfen werden müssen» wenn lediglich einer der optischen Antipo-
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den gebraucht wird. Dies führt besonders dann zu schwerwiegenden Verlusten, wenn das racemische Ausgangsmaterial eine wertvolle
und schwierig herstellbare Verbindung ist, wie im Fall von DI-N-3enzoyl-3»4-dihydroxy-phenylalanin,
welches ein Zwischenprodukt zur Herstellung von 3»4-Dihydroxy-phenylalanin darstellt.
Durch die Erfindung wurde nun ein Weg zugänglich, auf dem DL-N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin
in das zur Herstellung von L-DOPA verwendete L-N-Benzoyl-3»4-dihydroxy-phenylalanin übergeführt
werden kann, ohne daß als Nebenprodukt die entsprechende D-Form anfällt.
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BAD ORIGINAL
_jg -
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man DL-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin in die
optischen Antipoden zerlegt, das anfallende D-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxyphenylalanin
bei erhöhter Temperatur mit Essigsäureanhydrid behandelt, aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch mit Hilfe von Wasser das
Acetylderivat ausfällt, daraus durch Behandeln mit wässrigen Alkalien die Acetylreste abspaltet und das so erhaltene racemische N-Benzoyl-3,
4-dihydroxy-phenylalanin in die Stufe der Racematentrennung zurückführt.
Die Zerlegung der optischen Antipoden, welche die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellt, kann nach beliebigen Verfahren
erfolgen. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, rac, N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin
in das entsprechende Cinchonin-Salz zu überführen und dieses durch Kristallisation aus einer homogenen flüssigen
Phase, bestehend aus Wasser und einem niederen aliphatischen Alkohol, Äther oder Keton mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einem Gemisch
solcher Verbindungen, in die optischen Antipoden zu zerlegen.
Dazu eignen sich besonders wasserhaltiges Aceton, wasserhaltiges n-Butanol, wasserhaltiges Methyläthylketon mit einem geringen Zusatz
an Isopropanol, ein wasserhaltiges Gemisch aus Isopropyläther und Isopropanol, wasserhaltiges Isopropanol und wasserhaltiges Äthanol.
Die bei diesem Verfahren erhaltenen Cinchonin-Salze werden dann mit
Hilfe einer Säure oder Base in die reinen optischen Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3,
4-dihydroxy-phenylalanin übergeführt.
Das erhaltene L-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin kann durch
Abspalten des Benzoylrestes unter Erhaltung der Konfiguration in L^l-3, 4-dihydroxy-phenylalanin umgewandelt werden. Dies kann zweckmäßig
durch Verseifen mit HCl erfolgen.
Die als Nebenprodukt anfallende D-Form des N-Benzoyl-3, 4-dihydroxyphenylalanins
wird nun gemäß der Erfindung mit Essigsäureanhydrid
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unter Erwärmen behandelt, bis eine Lösung entsteht. Zu diesem Zweck
kann bis zur Siedetemperatur des Essigsäureanhydrids erliitzt werden, doch führen auch niedrigere Temperaturen bis etwa 80 C zum Ziel.
Die verwendete Menge des Essigsäureanhydrids beträgt mindestens 3 Mol pro Mol D-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin. Gewöhnlich
wird jedoch die Verwendung eines größeren Überschusses an Essigsäureanhydrid bevorzugt.
Die erhaltene Lösung wird anschließend mit soviel Wasser behandelt,
daß sich ein Niederschlag bildet. Zu diesem Zweck kann die noch wärme Lösung in Wasser gegossen oder Wasser in die Lösung eingetragen
werden. Es hat sich gezeigt, daß die Wasserbehandlung ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist. Versucht
man nämlich, die Entfernung des Essigsäureanhydrids durch Verdampfen im Vakuum durchzuführen, so wird ein für die weiteren
Stufen des Verfahrens nicht mehr brauchbares Produkt erhalten.
Die in dieser Stufe hergestellte Verbindung ist wahrscheinlich N-Benzoyl-3, 4-diacetoxy-phenylalanin. In dieser Verbindung verseift
man die Acetylreste nach bekannten Methoden, was beispielsweise durch Behandeln mit wässrigen Alkalien, insbesondere wässriger NaOH erfolgt.
Daraus resultiert rac. . N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin, das
wieder in die erste Verfahrensstufe, die Trennung des Racemats, eingesetzt wird.
Nach diesem Verfahren ist es möglich, racemisches N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin
in nahezu quantitativer Ausbeute lediglich in die reine L-Verbindung zu überführen, die dann durch Abspaltung des
Benzoylrestes, aber unter Erhaltung der Konfiguration, in L^-DOPA
umgewandelt wird.
In einem 250 ml Rundkolben erwärmt man 30, 1 g D-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin
(0, 1 Mol) mit 100 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren auf ca. 800C. Nach etwa 15 Minuten hat sich die Substanz gelöst.
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BAD ORfGtNAL
_k 19S3991
Man rührt noch ca. 30 Minuten bei dieser Temperatur nach und gießt dann den noch warmen Solbeninhalt unter gutem Rühren in
ca. 1 1 Wasser ein. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt, mit viel Wasser ausgewaschen und schließlich noch
ca. 1 Stunde lang mit etwa 1 1 Wasser ausgekocht wird.
Anschließend erwärmt man die Substanz mit wässriger, ca. 10 #iger
NaOH, wobei sie in Lösung geht. Nach ca, 15 Minuten kühlt man ab und säuert mit HCl oder HpSO. an. Die auskristallisierte Substanz
wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Nach Analyse, IR-Spektrum und DO handelt es sich um rac. N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin-monohydrat.
197°ö
20 Λ
» 0° (c=1; Methanol)
Ausbeute: 29,7 g (» 93 1>
der Theorie)
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BAD
Claims (8)
- Patentansprüche.j Verfahren zur Gewinnung von reinem L-li-Benzoyl-3f 4-dihydroxy-phenylalanin aus rao. N-Benzoyl-3i4-dihydroxy-phenylalanin, dadurch gekennzeichnet, daß man rac. N-Benzoyl-3»4-dlhydroxy-phenylalanin in die optischen Antipoden zerlegt, das anfallende D-N-Benzoyl-3»4-dihydroxyphenylalanin bei erhöhter Temperatur mit Essigsäureanhydrid behandelt, aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch mit Hilfe von Wasser das Acetylderivat ausfällt, daraus durch Behandeln mit wässrigen Alkalien die Acetylreste abspaltet und das erhaltene rac. H"-Benzoyl-3»4-dihydroxy-phenylalanin in die Stufe der Racematenspaltung zurückführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung von D-N-Benzoyl-3»4-dihydroxy-phenylalanin mit Essigsäureanhydrid bei etwa 40 - 1000O durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Essigsäureanhydrid bei etwa 60 900C durchführt.109829/1799-JS-
- 4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Behandlung mit Essigsäureanhydrid erhaltene Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gießt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Racematentrennung rac, N-Benzoyl-3, 4-dihydroxyphenylalanin in das Cinchonin-Salz überführt, dieses durch Kristallisation aus einer homogenen flüssigen Phase, die Wasser und ein niederes aliphatisches Keton, einen niederen aliphatischen Alkohol oder Äther mit etwa 2 bis 8 C-Atomen oder ein Gemisch solcher Verbindungen enthält, in die optischen Antipoden zerlegt und aus dem erhaltenen D- und L-Cinchonin-Salz durch Umsetzen mit einer Säure oder Base D-bzw. L-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxyphenylalanin freisetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine homogene flüssige Phase verwendet, die mindestens ein Mol Wasser pro Mol des eingesetzten rac. N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanins enthält.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kristallisation aus einer homogenen flüssigen Phase, bestehend aus Wasser und einem aliphatischen Keton, Äther oder Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, durchführt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet,, daß man die Kristallisation aus einem Gemisch aus Wasser und Aceton durchführt.109829/ 1799
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