AT203004B - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Piperidyl-(2)-phenylcarbinols und von deren Salzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Piperidyl-(2)-phenylcarbinols und von deren Salzen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des   Piperidyl- (2)-   phenylcarbinols und von deren Salzen. 



   Diese Ester entsprechen der allgemeinen Formel : 
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 in der R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet. 



   Das   Piperidyl- (2) -phenylcaroinol   
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   AA {Base F. = 141 - 1420 C (Kapillare) Hydrochlorid F. = 200 - 2020 C (Kapillare)     fBase   F. =   176 - 1780   C (Kapillare) (Crook und Mc. Elvain geben   171 - 1730   C an)
Hydrochlorid F. =   120 - 1220   C (Kapillare). 



  Die vorliegende Erfindung betrifft nur die Herstellung von Estern der Form B und von deren Sal- 
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Gemäss der Erfindung können die neuen racemischen oder optisch aktiven Ester der Form B durch Chlorierung eines   Piperidyl- (2) -phenylcarbinols Fonn   A (oder Mischung aus A + B) und anschliessende   Überführung   des so erhaltenen Chlorderivates der Formel :

   
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 in den gewünschten Ester der Form B durch Hydrolyse, beispielsweise mittels Silbernitrat in wässeriger Lösung oder mit einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure in wässeriger oder alkoholischer Lösung und anschliessende Veresterung des erhaltenen Alkohols, Form B, nach bekannten Verfahren, insbesondere durch Einwirkung eines Halogenids oder eines Anhydrids einer Säure RCOOH auf ein Hydrohalogenid des Aminoalkohols, oder durch Einwirkung eines Metallsalzes, insbesondere des Silbersalzes einer Säure RCOOH, wobei R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhalten werden. Die Umwandlung der so erhaltenen Ester in ihre Salze mit Säuren erfolgt in an sich bekannter Weise. 



   Die erhaltenen racemischen Ester können gegebenenfalls durch direkte optische Spaltung in ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden. 



   Die neuen Verbindungen besitzen sehr interessante zentralstimulierende Eigenschaften, die sich beim Tier (Ratte), insbesondere durch eine motorische Hyperaktivität und eine Steigerung der psychischen Befähigung, gewisse Teste auszuführen, bemerkbar machen. Die Essigsäureester sind in dieser Hinsicht die aktivsten. Die entsprechenden Alkohole sowohl von der Form B als auch von der Form A und die Ester der Form A sind praktisch in therapeutisch anwendbaren Dosen auf diesem Gebiet unwirksam. 



   Die optisch aktiven Verbindungen besitzen qualitativ analoge Eigenschaften wie die racemischen Produkte. Sie unterscheiden sich jedoch quantitativ durch die Intensität ihrer Wirksamkeit, die ihnen auf Grund der   beträchtlichen Unterschiede   ihrer Sekundärwirkungen eine vorteilhaftele Verwendung verleihen kann. Insbesondere ist das linksdrehende   l-Acetoxy-l-phenyl-l-piperidyl- (2')-methanhydrochlorid,   Form B, von ausserordentlichem Interesse. 



   Es sei betont, dass bei diesen Estern die Exitationsperiode nicht von einer Depressionsperiode gefolgt ist, wie dies bei gewissen andern Stimulantien, wie beispielsweise dem Amphetamin, der Fall ist. 



   Die Ester der Form B sind daher auf Grund ihrer besonderen Aktivität. therapeutisch bei der Behandlung von   Ermüdungs- und   Depressionszuständen verwendbar. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



     Beispiel l :   Man setzt einer in Eis gekühlten Lösung   von 300 cm S Thionylchlorid in 300 cm S   Chloroform nach und nach unter Rühren und Aufrechterhalten einer   Temperatur unterhalb 5    C 150 g   Piperidyl- (2)-phenylcarbinol-hydrochlorid,   Form A, zu. Nach Beendigung der Zugabe lässt man die Temperatur auf 200 C ansteigen und rührt noch 1 Stunde weiter. Bei Zugabe von   l,   5 Liter Äther bildet sich ein reichlicher kristalliner Niederschlag zwischen der wässerigen und der organischen Phase. Man mischt und lässt über Nacht in Eis stehen. Dann saugt man ab und erhält so 155 g   1-Chlor-l-phenyl-l-piperidyl-   (2')-methan-hydrochlorid vom F = 2130 C. 



   5 g dieses   l-Chlor-l-phenyl-l-piperidyl- (2')-methan-hydrochlorid, werden in 0. cm3 lauwarmem   Wasser gelöst. Man versetzt mit 50 cm3 einer   17 lo-igen Silberniteatlösung. Es bildet   sich ein reichlicher Niederschlag. Nach   l-stündigem   Erhitzen zum Sieden lässt man abkühlen, fällt den Überschuss an Silber durch Zugabe von Salzsäure aus, filtriert und macht die Mutterlaugen alkalisch. Man erhält so 3,3 g   Piperidyl- (2)-phenylcarbinol, Form   B, F. = 177-178  C (Kapillare). 



   Man führt 2 g   Pipetidyl- (2) -phenylcarhinol, Form   B, vom F. (Kapillare) =   177 - 1780   C durch Auflösen in wasserfreiem Äther und Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung in das Hydrochlorid über. Nach Abtrennen des Hydrochlorids versetzt man dieses mit einem Gemisch von 20   cm3 ÂcetylchIorid   und 4,5 cm   Essigsäureanhydrid   und erhitzt 4 Stunden auf dem Wasserbad. Man dampft im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit einem Gemisch aus 30 cm3. Aceton und 60 ems Äther. Nach Absaugen wäscht man mit Aceton, mit siedendem Methyläthylketon und dann mit   Äther.   Man erhält so 2,5 g   l-Acetoxy-     I-phenyl-l-piperidyl- (2')-methanhydrochlorid, Fonn B,   vom F. =   229 - 2300   C (Kapillare). 



   Beispiel 2 : Man versetzt eine in Eis gekühlte Lösung von 40   cmThionylchloridin40cm3   

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 Chloroform nach und nach unter Rühren mit 20 g   Piperidyl- (2)-phenylcarbinolhydrochlorid,   Form A. Man rührt noch 1 Stunde bei 200 C weiter und giesst dann nach und nach unter Rühren auf 270 g gestossenes Eis. Man erhitzt, um das Chloroform zu verdampfen, und hält noch 2 Stunden im Rückfluss. Nach Entfärben mit Aktivkohle, Filtrieren und Alkalischmachen des Filtrats erhält man 17 g Piperidyl-(2)-phenylcarbinol, Form B. 



   Durch Acetylierung von dessen Hydrochlorid erhält man das gleiche Produkt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. 



   Beispiel 3 : Man reduziert 50 g Pyridyl-(2)-Phenylketon mit Adams-Platin in Eisessig und erhält 50 g Piperidyl-(2)-phenylcarbinol, aus einem Gemisch der Formen A und B besteht (F. =136-137  C, Kofler-Block). Dieses Produkt wird in 500 cm3 Chloroform mit 65,5 cm3 einer 15   o ; o-igen Lösung   von trockenem Chlorwasserstoff in Äther   gelöst. Man giesst   diese Lösung in ein Gemisch aus 120 cm3 Thionylchlorid und 150 cm Chloroform und hält die Temperatur zwischen 0 und + 50 C. Nach 15-minütigem Rühren bei dieser Temperatur lässt man innerhalb 1 Stunde auf gewöhnliche Temperatur kommen. Man giesst dann die so erhaltene Masse auf 600 g gestossenes Eis und 200 cm3 Wasser. Man   lässt   dann wieder auf gewöhnliche Temperatur kommen und erhitzt 1 Stunde zum Sieden, wobei das Chloroform abdestilliert.

   Dann entfärbt man die zurückbleibende wässerige Lösung mit Aktivkohle, filtriert in der Wärme, kühlt das Filtrat auf etwa 00 ab und macht in der Kälte durch Zugabe von 400 cm3 Natronlauge (d = 1,83) alkalisch. Es   finit   ein weisses Produkt aus, das man absaugt, mit Wasser wäscht und im Vakuum bei etwa 600 C trocknet. Man erhält so 48, 5 g eines Produktes vom F. =   172  C,   das die praktisch reine Form B des   Piperidyl- (2)-phenylcarbinols   darstellt. Durch Acetylierung von dessen Hydrochlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, führt man es in 1-Acetoxy-1-phenyl-1-piperidyl-(2')-methan-hydroxchlorid, Form B, über. 



   Beispiel 4 : Man erhitzt eine Suspension von 2 g 1-Chlor-1-phenyl-1-piperidyl-(2')-methanhydrochlorid und 6 g Silberacetat in 50 cm   S Essigsäure 5   Stunden unter Rühren zum Rückfluss. Nach Stehenlassen über Nacht saugt man ab und engt im Vakuum ein. Man löst das zurückbleibende Öl in einer 4   ; 0-igen Lösung   von Salzsäure in Äthanol, entfärbt mit Tierkohle und fällt durch Versetzen der Lösung mit Äther. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 0, 92 g   l-Acetoxy-l-phenyl-l-piperidyl-     )-methan-   hydrochlorid, Form B. 



   Beispiel 5: Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben, aber ausgehend vom rechts- 
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 den.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Piperidyl-(2)-phenylcarbiols der allgemeinen Formel : EMI3.2 in der R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidyl- (2)-phenylcarbinol, Form A (oder eine Mischung aus A + B), chloriert, <Desc/Clms Page number 4> das so erhaltene Chlorderivat der Formel : EMI4.1 EMI4.2