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Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Piperidyl- (2)-phenylcarbinols und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Piperidyl- (Z)- phenylcarbinols und von deren Salzen.
Diese Ester entsprechen der allgemeinen Formel :
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in der R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
Das Piperid'l- (2)-phenylcarbinol
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besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome (*) und kann daher in zwei racemischen stereoisomeren Formen A und B [vgl. K. E. Crook und S. H. Mc. Elvain, J. Am. Chem. Soc. 52,4006 (1930)] vorliegen.
Diese beiden Formen besitzen die folgenden Merkmale : A Base F = 141 - 1420 C (Kapillare) Hydrochlorid F = 200 - 2020 G (Kapillare) B Base F = 176 - 1780 C (Kapillare) (Crook und Mc. Elvain geben 171 - 1730 an) l Hydrochlorid F = 120 - 1220 C (Kapillare).
Die vorliegende Erfindung betrifft nur die Herstellung von Estern der Form B und von deren Salzen in Form der racemischen Produkte oder ihrer optisch aktiven Isomeren.
Gemäss der Erfindung können die neuen racemischen oder optisch aktiven Ester der Form B durch Veresterung der Piperidyl- (2 -phenylcarbinole Form B nach üblichen Methoden, insbesondere durch Umsetzung eines Halogenids oder eines Anhydrids einer Säure RCOOH mit einem Hydrohalogenid des Aminoalkohols erhalten werden. Je nachdem, ob man den racemischen Alkohol oder eines seiner optischen Isomeren verwendet, erhält man racemische oder optisch aktive Ester. Die Umwandlung der so erhaltenen Ester in ihre Salze mit Säuren erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die erhaltenen racemischen Ester können gegebenenfalls durch direkte optische Spaltung in ihre
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optisch aktiven Isomeren getrennt werden.
Die neuen Verbindungen besitzen sehr in eressante zentralstimulierende Eigenschaften, die sich beim Tier (Ratte) insbesondere durch eine motorische Hyperaktivität und eine Steigerung der psychischen Befähigung, gewisse Teste auszuführen, bemerkbar machen. Die Essigsäureester sind in dieser Hinsicht die aktivsten. Die entsprechenden Alkohole sowohl von der Form B als auch von der Form A und die Ester der Form A sind praktisch in therapeutisch anwendbaren Dosen auf diesem Gebiet unwirksam.
Die optisch aktiven Verbindungen besitzen qualitativ analoge Eigenschaften wie die racemischen Produkte. Sie unterscheiden sich jedoch quantitativ durch die Intensität ihrer Wirksamkeit, die ihnen auf Grund der beträchtlichen Unterschiede ihrer Sekundärwirkungen eine vorteilhaftere Verwendung verleihen kann. Insbesondere ist das linksdrehende 1-Acetoxy-1-phenyl-1-piperidyl-(2')-methanhydrochlorid Form B von ausserordentlichem Interesse.
Es sei betont, dass bei diesen Estern die Exitationsperiode nicht von einer Depressionsperiode gefolgt ist, wie dies bei gewissen andern Stimulantien, wie beispielsweise dem Amphetamin, der Fall ist.
Die Ester der Form B sind daher auf Grund ihrer besonderen Aktivität therapeutisch bei der Behandlung von Ermüdungs- und Depressionszuständen verwendbar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Man führt 2g Piperidyl- (2)-phenylcarbinol, Form B, vom F (Kapillare) = 177 - 1780 durch Auflösen in wasserfreiem Äther und Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung in das Hydrochlorid über. Nach Abtrennen des Hydrochlorids versetzt man dieses mit einem Gemisch von 20 cm Acetylchlo- rid und 4,5 cm3 Essigsäureanhydrid und erhitzt 4 Stunden auf dem Wasserbad. Man dampft im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit einem Gemisch aus 30 cm3 Aceton und 60 cm 3 Äther. Nach Absaugen wäscht man mit Aceton, mit siedendem Methyläthylketon und dann mit Äther. Man erhält so 2, 5 g 1-Acetoxy-1-phenyl-1-piperidyl-(2')-methan-hydrochlorid, Form B, vom F = 229-230 (Kapillare).
Beispiel 2 : Man erhitzt ein Gemisch aus 2, 14 g Piperidyl-(2)pphenyl-carbinol-hydrochlorid, Form B, vom F = 121-122 (Kapillare) und 25 cm Propionylchlorid 30 Minuten auf 300. Es findet zuerst Auflösung und dann Ausfällung statt. Man dampft im Vakuum ein und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält so 2,4 g 1-Propionyloxy-1-phenyl-12-piperidyl-(2')-methan-hydrochlorid vom F = 207-207, 5 nach Umkristallisieren aus Isopropanol.
Beispiel 3 : Man führt 1, 25 g linksdrehendes Piperidyl- (2)-phenylcarbinol, Form B, in das Hydrochlorid über, das man mit einem Gemisch aus 1, 25 cms Acetylchlorid und 3, 75 cms Essigsäureanhy- drid behandelt. Man lässt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand verreibt man mit 10 cm3 Aceton und 70 cm wasserfreiem Äther. Nach Umkristallisieren der Festsubstanz aus einem Gemisch von 20cm3Methanol und 50cm3 Äther erhält man l, 5glinksdrehendesl-Acetoxy-
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-methan-hydrochlorid, FOT ì B,0,4% in Chloroform).
Das linksdrehende Piperidyl- (2)-phenylcarbinol, Form B, kann durch optische Spaltung des Racemats mittels D (-)-Dibenzoylweinsäure erhalten werden ; man löst unter ganz schwachem Erwärmen 19, 1 g racemisches Piperidyl-(2)-phenylcarbinol, Form B, vom F = 1730 und 35, 8 g D (-)-Dibenzoylweinsäure in 174 cm 3 n -Propanol. Man lässt das Gemisch unter ganz langsamem Rühren 21 Stunden bei 200 stehen.
Dann saugt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn dreimal mit je 10 cm Propanol und trocknet. Man erhält so 18, 3 g Piperidyl-2-phenylcarbinol-dibenzoyl-tartrat, das bei 1430 schmilzt und ein
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weist.
Beispiel 4 : Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, aber ausgehend von rechtsdrehendem
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säureanhydrid. Man bringt die Temperatur in 30 Minuten von 20 auf 500 und lässt dann abkühlen. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man absaugt, mit Essigsäure wäscht und unter vermindertem Druck trocknet. Man erhält so 218gl-Acetoxy-l-phenyl-l-piperidyl- (2')-methan-hydmchlorid, Form B, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.