CH626615A5 - - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)chinolizidinderivaten der allgemeinen Formel

1

R

2

R'

0

worin die Bedeutung von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n die gleiche wie oben ist.

Für das erfindungsgemässe Verfahren ist kennzeichnend, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

0

worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, durch Umsetzung mit einem organischen sekundären Amin in ein Enamin der allgemeinen Formel umwandelt, worin

R8 und R9 je für eine 1-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe stehen und gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls auch ein weiteres Heteroatom enthaltenden Ring bilden, wonach man mit Verbindungen der allgemeinen Formel

CH2 = CH - (CH2)n - R7 (IV)

umsetzt, worin die Bedeutung von R7 und n die gleiche wie oben ist, und die Gruppe

R8

mit Wasser in die Ketogruppe umwandelt, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Verfahrensvariante a) der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Enaminen der allgemeinen Formel (III) kann man so verfahren, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin oder einem Dialkylamin, vorteilhaft Diäthylamin umsetzt.

Die so erhaltenen Enamine der allgemeinen Formel (III) können vorzugsweise mit Akrylnitril oder Akrylsäurealkylester, besonders Akrylsäureäthylester umgesetzt werden.

Der Ausdruck Carbonsäurederivategruppe umfasst Carbon-säurederivategruppen wie z.B. Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycar-bonyl), Phenoxycarbonyl, Phenylalkoxycarbonyl, Carbonylhaloge-nide (z.B. Carbonylchloride), Carbamoyl oder substituierte Car-bamoylgruppen.

Die Carbamoylgruppe kann mit Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl) oder Arylgruppen (z.B. Phenyl) substituiert sein. Die Carbonsäurederivatgruppe kann weiterhin auch eine N-heterocyclische Car-bonylgruppe (z.B. Morpholinocarbonylgruppe) oder eine Aralkylcarbamoylgruppe (z.B. Benzylaminocarbonylgruppe) bedeuten.

Die Ausdrücke Alkylgruppe oder Alkoxygruppe stehen für geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-7, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl-, Methoxy-, Äthyl-, Äthoxy-, n-Propyl, Isopropoxy usw.).

Die Substitutionsart und der Substitutionsgrad der erzielten Verbindungen der Formel (I) hängt stark von den verwendeten Reaktionsbedingungen ab, und kann mit der Veränderung dieser beein-flusst werden. Die Verwendung des Reagens der allgemeinen Formel (IV) in einer grösseren Menge fördert die mehrfachige Substitution. Die Verwendung von dipolaren protischen Lösungsmitteln, wie Äthanol, Methanol, ist für die 3-Monosubstitution günstig, während die Verwendung von apolaren Lösungsmitteln, wie z.B. Benzol, To-luol befördert die 1-Monosubstitution. Die Verwendung eines dipolaren protischen Lösungsmittels bei erhöhter Temparatur ist für die Disubstitution günstig.

Die als Substituenten R7 eine Alkoxycarbonyl- oder Nitrilgruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden, die als Substituenten R7 eine Carbonyl- oder Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureamidgruppe enthalten. Die Aminkomponente der Säu-reamidgruppe, kann gegebenenfalls durch Alkyl- oder Aralkylgrup-pen substituiert werden, oder es kann für ein Heteroatom enthaltende Aminokomponente zum Beispiel für Morpholin stehen.

Die Überführung kann durch Hydrolyse von Alkoxycarbonylgruppe^) enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Umsetzen mit entsprechenden Aminen geschehen. Die Säureamide können darüber hinaus auch hergestellt werden, indem man die freie Carbonsäure(n) zum Säurehalogenid(en) umsetzt und diese mit entsprechenden Aminen zur Reaktion bringt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können erwünschtenfalls in ihre Salze überführt werden, vorteilhaft auf solcher Weise, dass man die Verbindungen der Formel (I) mit in Alkohol gelösten organischen oder anorganischen Säuren umsetzt. Zu diesem Zweck kann Salzsäure, Hydrogenbromid, Essigsäure, Perchlorsäure usw. verwendet werden. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis an Verbindungen der allgemeinen Formel I etwa 300-500 mg. Bevorzugt werden Präparate, die die Wirkstoffe in Dosiereinheiten von etwa 50-150 mg enthalten und zu Tabletten oder Kapseln formuliert sind.

Die Benzo(a)chinolizidinderivate der allgemeinen Formel (I) verfügen über wertvolle pharmakologische, insbesondere über entzün5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

626 615

4

dungshemmende Wirkungen. Im folgenden werden die Ergebnisse der wichtigsten pharmakologischen Teste wiedergegeben, die mit den erfmdungsgemässen Verbindungen durchgeführt wurden. Bei der Beschreibung der Teste werden die Verbindungen mit folgenden Abkürzungen bezeichnet (Siehe allgemeine Formel V):

0

R1

R2

R1

n sc 118

-o - ch2

-O -

cn

1

sct-1

-och3

-och3

cn

1

sct-2

-och3

-och3

ch3coo-

1

sct-3

-oc2h5

-oc2h5

cn

1

Nach den Ergebnissen, die durch Untersuchungen an den verschiedenen Entzündungsmodellen erhalten wurden, zeigen die untersuchten Benzo(a)chinolizidinderivate eine entzündungshemmende Wirkung, die genau so stark oder stärker ist als die des Phenylbutazons.

Untersuchungen am Caolin- und am Carrageninödem

In der folgenden Tabelle 1 ist das Mass der Hemmung als auf die unbehandelte Kontrolle bezogene Prozentzahl ausgedrückt. Jede Testgruppe bestand aus wenigstens 10 Tieren. Die Ergebnisse stellen Durchschnittswerte dar.

Tabelle 1

Dosis

Hemmung des

Hemmung des

Verbindung

(mg/kg,

Caolinödems

Carrageninödems

p.o.)

nach 2 h, %

nach 1,5 h, %

SC 118

25

18,1 +

22,0+

50

27,5+

30,6+ +

75

43,7+ +

47,7+ +

100

53,4+ +

52,7+ +

SCT-1

25

20,5+

—

50

21,4+

24,2+

75

24,8+

25,7+

100

47,8+ +

37,7+ +

SCT-2

25

5,8

—

50

21,4+

14,3

75

24,7+

2,8

100

—

17,0

SCT-3

25

17,3+

25,1 +

50

19,4+

41,5+

75

48,9+ +

—

100

45,9+ +

53,7+ +

Phenylbutazon

50

27,5+ +

24,3+

Indomethacinum

10

27,2+ +

26,7+

Na-Salicylicum

100

10,5

16,2

+ : p = 0,01

+ + : p = 0,05 (Signifikans mit der t-Probe, nach Student)

Untersuchungen am Wattegranulom

Tabelle 2

Verbindung

Dosis (mg/kg)

Wirkung, %

P

SC 118

50

26,4

0,01

Phenylbutazon

50

19,6

0,05

Na-Salicylicum

100

25,5

0,05

Besonders hervorzuheben ist die Wirkung der erfmdungsgemässen Benzo(a)chinolizidinderivate am Serotoninödem, wo sie sowohl das Phenylbutazon wie auch das Indomethacinum an Wirksamkeit um das Mehrfache übertreffen.

15

Untersuchungen am Serotoninödem

Tabelle 3

20

Verbindung

Dosis (mg/kg, p.o.)

Hemmung des Serotoninödems nach einer Stunde, in % der Kontrolle

25

SC 118

25

28,5+

50

42,1 +

75

48,7+

SCT-1

50

22,4+

100

57,8+

10

SCT-2

100

16,0

SCT-3

50

36,2+

100

47,0+

Phenylbutazon

100

10,2

Indomethacinum

25

1,4

35 +: = 0,001 (t-Probe, nach Student)

Die Werte sind Durchschnittswerte, die aus den mit Gruppen von jeweils zehn behandelten und zehn Kontrolltieren erhaltenen Ergebnissen berechnet wurden.

40 Ausser der entzündungshemmenden Wirkung verfügt ein Teil der untersuchten Benzo(a)chinolizidinderivate über eine beträchtliche fiebersenkende Wirkung. Diese fiebersenkende Wirkung übertrifft, wie an experimentell hervorgerufenem Fieber gezeigt werden konnte, die Wirkung des Amidazophens.

Fiebersenkende Wirkung

Tabelle 4

Verbindung

Dosis (mg/kg, per os)

Temperaturänderung nach lh

2h

3h

SC 118

50

-2,75+ + +

-3,34+ + +

-4,03+ + +

25

-1,67+ + +

-1,81 + + +

-1,60+ +

Phenylbutazon

50

-1,05+ +

-1,07+ +

-0,76+

25

-0,82+ +

-0,84+ +

-0,73+

Amidazophen

25

-1,17+ + +

-0,94+ +

-0,95+

60 + : p = 0,05 + + :p = 0,01 + + + : p = 0,001

Die Verbindungen verfügen weiterhin über schmerzstillende 65 Wirkungen, wie die Untersuchungen nach der hot-plate- und der Writhing-Syndrom-Methode ausweisen. Die schmerzstillende Wirkung der untersuchten Verbindungen übertrifft die des Phenylbutazons.

5

626615

Untersuchungen mit der hot-plate-Methode Tabelle 5

Dosis

Anstieg der Reaktionszeit

(mg/kg, per os)

in % (Wert von 2 Stunden)

SC 118

50

61,2

SCT-2

50

26,4

SCT-3

50

33,9

Indomethacin

50

Auswertbare Wirkung

Phenylbutazon

50

nicht nachweisbar

Writhing-Test

Tabelle 6

Wirkung in %,

Dosis bezogen auf die Anzahl

(mg/kg, per os)

der Krämpfe bei der

unbehandelten Kontrolle

SC 118

50

41,8

Phenylbutazon

100

17,6

Ausser der beschriebenen entzündungshemmenden und fiebersenkenden Wirkung weisen die neuen Benzo(a)chinolizidinderivate auch eine sedative Wirkung auf das Zentralnervensystem auf.

Narkosepotenzierende Wirkung

Tabelle 7

Verbindung

Dosis (mg/kg, per os)

Wirkung in %, bezogen auf die Schlafdauer der unbehandelten Tiere

SC 118

50

253,0

25

96,4

SCT-1

50

207,6

25

132,8

SCT-2

50

28,3

SCT-3

50

240,2

25

131,7

Andaxin

20

110,2

Die Untersuchungen zur Toxizität zeigen, dass die Benzo(a) chinolizidinderivate in der Mehrzahl eine etwa ebensogrosse Toxizität aufweisen wie das Phenylbutazon.

Untersuchung der akuten Toxizität

Die akute Toxizität wurde unter per os Verabreichung an Ratten untersucht. Die LD50-Werte wurden mit der Methode nach Litchfield-Wilcoxon bestimmt. In der folgenden Tabelle 8 sind die Toxizitätswerte einiger erfindungsgemässer Verbindungen, sowie die der verwendeten Referenzsubstanzen aufgeführt.

Tabelle 8

Verbindung

LDS0 (mg/kg, p.o.) an Ratten

SC 118

1407,63

SCT-1

620

SCT-3

780

Aspirin

1700

Phenylbutazon

1181,45

Indomethacin

12

Zur Information werden im folgenden die Ergebnisse ausführlicher Toxizitätsmessungen einer der erfindungsgemässen Verbindung (SG 118) angegeben. Die Verhältniszahlen in der Tabelle 9 bedeuten das Verhältnis zwischen verendeten und behandelten Tieren.

Tabelle 9

Dosis

24 h

48 h

72 h

(mg/kg,

per os)

?

<?

?

<?

?

750

0/10

0/10

0/10

0/10

0/10

0/10

1000

1/10

2/10

2/10

2/10

2/10

2/10

1250

2/10

3/10

3/10

3/10

3/10

3/10

1500

5/10

6/10

5/10

6/10

5/10

6/10

1750

6/10

8/10

8/10

8/10

8/10

8/10

2000

10/10

10/10

10/10

10/10

10/10

10/10

LD50 <?: 1425 LDS0 Ç: 1400

<3 $: männliche bzw. weibliche Ratten des Stammes CFY, Gewicht 150-200 g.

Bei der Untersuchung der Subtoxizität erwies sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, verglichen mit den bekannten entzündungshemmenden Substanzen, weder Veränderungen im Blutbildungssystem hervorrufen noch eine ulcerogene Wirkung ausüben, im Gegensatz zu Indomethacin, dessen ulcerogene Wirkung bekannt ist.

Untersuchung des Ulcux-Index

Tabelle 10

Verbindung

Ulcus

Erosion

<5

9

<?

?

SC 118

0/10

0/10

0/10

1/10

SCT-1

1/10

2/10

3/10

4/10

SCT-3

1/10

0/10

6/10

4/10

Kontrolle

0/10

0/10

0/10

0/10

Indomethacin

3/10

3/10

1/10

1/10

Phenylbutazon

3/10

1/10

0/10

0/10

Natriumsalicylat

4/10

2/10

1/10

3/10

Die Benzo(a)chinolizidinderivate sind also Stoffe mit bedeutender entzündungshemmender Wirkung, die daneben noch eine beträchtliche fiebersenkende Wirkung sowie eine schmerzstillende Wirkung aufweisen. Auch ihre sedative Wirkung ist nicht zu übersehen. Bei diesen vorteilhaften Wirkungen zeigen die Verbindungen keine, der für nicht-steroide entzündungshemmende Verbindungen charakteristischen Nebenwirkungen (z.B. ulcerogene Wirkung) und auch ihr therapeutischer Index übertrifft den des Indomethacins beträchtlich.

Therapeutischer Index

Tabelle II

Verbindung

Therapeutischer

Index (Caolinödem)

LDjo/EDSO (Carrageninödem)

SC 118

29,2

22,6

SCT-1

12,4

6,7

SCT-3

15,0

19,8

Indomethacin

2,3

1,3

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

626 615

6

Auf Grund dieser Wirkungen können die Verbindungen als entzündungshemmende, schmerzstillende Mittel in erster Linie in den durch Entzündungen der Gelenke und der Skelettmuskulatur verursachten Krankheitsprozessen eingesetzt werden.

Vorteilhaft ist weiterhin das Fehlen der schädlichen Nebenwirkungen auf die Blutbildungsorgane sowie das Fehlen der ulcerogenen Wirkung, weil sich dadurch die Möglichkeit bietet, die Verbindungen auch bei sich über längere Zeit erstreckenden Behandlungen einzusetzen, was bei den obengenannten Krankheitsgruppen sehr wünschenswert ist.

Weitere Einzelheiten der Erfindung werden in den folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1:

2-Oxo-3-$-cyanoäthyl-9,10-dimethoxy-l ,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo( a)chinolizidin.

1,2 g (3,82mMol) l,2,3,4,6,7-Hexahydro-9,10-dimethoxy-2,3-dehydro-2-pyrrolidino-l lbH-benzo(a)chinolizidin werden in 10 ml wasserfreiem Äthanol mit 0,346 g Akrylnitril 8 Stunden lang gesiedet, wonach das abgekühlte Reaktionsgemisch eingeengt, mit einer 2,5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung zusammengeschüttelt, und endlich 5mal mit je 10 ml Äther ausgeschüttelt wird. Die ätherische Phase wird getrocknet, und danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-Oxo-3-ß-cyanoäthyl-9,10-dimethoxy-l ,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo(a)chinolizidin, das bei 131° C schmilzt.

Charakteristische IR-Banden (in KBr): 2750-2800 (Bohlmann-Banden), 2270 (C = N), 1710 (C = O), 1605 cm-i (arom.).

Beispiel 2:

2-Oxo-l-$-cyanoäthyl-9,10-dimethoxy-l ,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo (a) chinolizidin.

0,535 g (1,7 mMol) l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2,3-dehydro-2-pyrrolidino-l lbH-benzo(a)chinolizidin werden in

7 ml wasserfreiem Benzol mit 90 mg (1,7 mMol) Akrylnitril 4 Tage lang stehen gelassen, wonach das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, die Phasen getrennt, und die benzolige Phase nach Trocknen zur Trockne eingedampft wird.

Der Rückstand wird auf einer KG-PF254_366Platte getragen in einem Benzol/Methanol 14:2 Gemisch getrennt, und mit Aceton eluiert. Man erhält aus der oberen Phase 2-Oxo-1 -ß-cyanoäthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 1 bH-benzo(a)chinolizidin, das bei 181-182°C schmilzt.

Analyse: C18H22N203 (314,38)

Berechnet: C 68,76 H 7,05 N8,91%

Gefunden: C 68,14 H 7,16 N9,22%

Charakteristische IR-Banden (in KBr): 2750-2800 (Bohlmann-Banden), 2280 (C ee N), 1715 (C = O), 1620 cm-i (arom.).

Beispiel 3:

2-Oxo-bis-$-cyanoäthyl-9,10-dimethoxy-l ,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo (a) chinolizidin.

0,9 g (2,86 mMol) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-9,10-dimethoxy-2,3-dehydro-2-pyrrolidino-l lbH-benzo(a)chinolizidin werden in

8 ml wasserfreiem Benzol 4 Stunden lang mit 0,58 ml Akrylnitril gesiedet. Das Reaktionsgemisch wird auf 25 ml Wasser gegossen, das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Methanol aufgekocht. Man erhält 2-Oxo-bis-ß-cyanoäthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)chinolizidin, das bei 183-184°C schmiltz.

Analyse: C21H25N303 (367,44)

Berechnet: C 68,64 H 6,86 NI 1,43%

Gefunden: C 68,00 H 6,82 NI 1,60%

Charakteristische IR-Banden (in KBr): 2750-2800 (Bohlmann-Banden), 2300 (C = N), 1715 (C = O), 1610cm-' (arom.).

Beispiel 4:

2-Oxo-3-ß-methoxycarbonyläthyl-9,10-dimethoxy-l ,2,3,4,6,7-

hexahydro-Il bH-benzo (a) chinolizidin.

0,56 g (1,78 mMol) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-9,10-dimethoxy-2,3-dehydro-2-pyrrolidino-l lbH-benzo(a)chinolizidin werden in 7 ml wasserfreiem Benzol gelöst, wonach dem Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 153 mg (1,78 mMol) Akrylsäuremethyl-ester zugegeben werden und das Reaktionsgemisch 4 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und die organische Phase nach Trocknen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf einer KG-PF254_366Platte gereinigt. Man erhält 2-Oxo-3-ß-methoxycar-bonyläthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)-chinolizidin, das bei 131°C schmiltz.

Charakteristische IR-Banden (in KBr): 2750-2800 (Bohlmann-Banden), 1737,1700 (COOCH3, CO), 1605 cm~l (arom.).

Beispiel 5:

Die Enamine werden auf folgender Weise hergestellt:

In einem mit einem Destillationsaufsatz, Tropfentrichter und magnetischen Rührer versehenen Kolben werden 1,4 g (5,35 mMol) 2-Oxo-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)chino-lizidin, 10,5 ml Pyrrolidin und 22 ml wasserfreies Benzol eingemessen. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren destilliert, wonach dem Reaktionsgemisch 10%iges Pyrrolidin enthaltendes wasserfreies Benzol der Geschwindigkeit der Destillation entsprechend zugetropft wird. Nach einer 5stündigen Reaktionszeit wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-9,10-dimethoxy-2,3-dehydro-2-pyrrolidino-1 lbH-benzo(a)chinolizidin (amorf).

Charakteristische IR-Banden (in KBr): 2750-2800 (Bohlmann-Banden), 1650 (C = C) enol, 1605 cm-1 (arom.).

Das Morpholinoderivat kann auf gleicher Weise erhalten.

Beispiel 6:

2-C>xo-3-$-carboxyäthyl-9,10- (methylendioxy )-1,2,3,4,6,7-hexa-

hydro-11 bH-benzo (a) chinolizidin.

5,0 g (15,1 mMol) 2-Oxo-3-ß-methoxycarbonyläthyl-9,10-(methylendioxy)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)chino-lizin werden in einem Gemisch aus 60 ml 10%iger Salzsäure und 40 ml Methanol 3 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird aus einem Methanol/Äther-Ge-misch umkristallisiert. Man erhält 5,2 g (98%) 2-Oxo-3-ß-carboxy-äthyl-9,10-(methylandioxy)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)-chinolizidin, das bei 196-197°C schmilzt (freie Base).

Charakteristische IR-Banden (in KBr): 1715 cm-1 (C = O), (COOH).

Beispiel 7:

2-Oxo-3-[i-aminocarbonyläthyl-9,10-(methylendioxy)-l ,2,3,4,6,7-

hexahydro-l lbH-benzo (a) chinolizidin.

3,0 g (9,0 mMol) 2-Oxo-3-ß-methoxycarbonyläthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo(a)chino-lizin werden zusammen mit 50 ml 10%igem ammoniakalischen Methanol im Bombenrohr bei 100°C einen Tag lang gehalten. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,8 g (98 %) 2-Oxo-3-ß-aminocarbonyläthyl-9,1O-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l lbH-benzo(a)chinolizidin, das bei 196-197 C schmilzt.

Charakteristische IR-Banden (in KBr): 3060, 3180 (NH), 2750-2800 (Bohlmann-Banden), 1660-1690 cm-1 (C = O: CONH,).

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Beispiel 8:

2-Oxo-3-$-chlorcarbonyläthyl-9,10- (methylendioxy )-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo(a)chinolizidin (Säurechlorid).

5,0 g (14,2 mMol) 2-Oxo-3-ß-carboxyäthyl-9,10-(methylendioxy)- 5 l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)chinolizinhydrochlorid werden unter Kühlung und ständigem Rühren am Rückfluss mit 5,0 g (42 mMol) Thionylchlorid versetzt. Eine starke Gasentwicklung setzt ein. Nach einstündigem Erwärmen auf dem Wasserbad werden 20 ml trockenes Benzol zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dieses im , 0 Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Pe-troläther angerieben und filtriert. Man erhält 5,3 g (100%) 2-Oxo-3-ß-chlorcarbonyläthyl-9,10-(methylendioxy)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)chinolizidin, das bei 110" C schmilzt.

Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 1735, 15 1770 cm-1 (C = O), (COC1).

Beispeil 9:

2-Oxo-3-fi-Benzylaminocarbonyläthyl-9,10-( methylendioxy )-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)chinolizidin. 2Q

0,5 g (1,34 mMol) des gemäss Beispiel 8 hergestellten Säurechlorides werden in 15 ml Dioxan suspendiert und der Suspension 0,23 g (2,68 mMol) Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 50°C erhitzt und dann mit 0,143 g (1,34 mMol) Benzylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 50° C eine 25 Stunde lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 10 ml Wasser verrieben und dann das Wasser abdekantiert. Der Rückstand wird mit 10 ml trockenem Benzol vermischt, das Benzol dann zum Zwecke der Entwässerung abdestilliert und der Rückstand 30 aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,45 g (86%) 2-Oxo-3-ß -benzylaminocarbonyläthyl-9,10-(methylendioxy)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)chinolizidin, das bei 188-189°C schmilzt.

Charakteristische IR-Banden: 3230 cm-1 (NH), 1695 cm-' (C = O), 1635 cm-1 (CONH—) (aufgenommen in KBr). 35

NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): t: 3,50; 3,56 (arom. H); 4,20 (- O - CH2 - O -); 5,63; 5,73 (CH2).

Beispiel 10:

2-Oxo-3-ß-morpholinocarbonyIäthyl-9,10- (methylendioxy )-

l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)chinolizidin.

0,5 g (1,34 mMol) des gemäss Beispiel 8 hergestellten Säurechlorides werden in 3 ml absolutem Chloroform und 10 ml Dioxan suspendiert. Der Suspension werden 0,35 g (4,02 mMol) Morpholin zugesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Anschliessend wird die Lösung mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,35 g (67,5%) 2-Oxo-3-ß-morpholinocarbonyläthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo(a)-chinolizidin, das bei 168,5°C schmilzt.

Charakteristische IR-Banden (in KBr): 2750,2800 cm-1 (Bohlmann-Banden), 1700 (C = O), 1640 (CON).

NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): t: 3,50; 3,56 (arom. H); 4,20 (-0 - CH2 - O-); 6,49 (Morpholin).

Beispiel 11:

2-Oxo-3-ß-diäthylaminocarbonyläthyl-9,10- (methylendioxy ) -

l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)chinolizidin

0,5 g (1,34 mMol) des gemäss Beispiel 8 erhaltenen Säurechlorides werden in einem Gemisch aus 3 ml Chloroform und 10 ml Dioxan suspendiert und der Suspension 0,29 g (4,08 mMol) Diäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur einen Tag lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit werden der Lösung 30 ml Wasser zugesetzt und das Produkt mit 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroform-Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, das Hydrochlorid des Produktes wird aus einem Methanol/Äther-Gemisch kristallisiert. Man erhält 0,25 g (46,5%) 2-Oxo-3-ß-diäthylaminocarbonyläthyl-9,10-(methylen-dioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo(a)chinolizidinhydro-chlorid, das bei 175-176° C schmilzt.

Charakteristische IR-Banden (in KBr): 1730 cm-1 (C = O); 1630 cm-'(CON).

Claims (3)

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1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salzen

(I)

worin

R1 und R2 je für Wasserstoff oder eine 1-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe stehen, oder R1 und R2 gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden,

R3 Wasserstoff oder eine — CH2 — CH2 — (CH2)n — R7-Gruppe, R4 Wasserstoff oder eine — CH2 — CH2 — (CH2)n — R7-Gruppe, Rs Wasserstoff oder eine — CH2 — CH2 — (CH2)n — R7-Gruppe, R6 Wasserstoff oder eine — CH2 — CH2 — (CH2)n — R7-Gruppe bedeutet mit der Bedingung, dass mindestens eine der Gruppen R3, R4, Rs und R6 nicht für Wasserstoff steht,

R7 die Cyanogruppe oder einen alkylveresterten Carboxylrest und nO, 1 oder 2 bedeuten, und ihren Salzen,

dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel /j

(II)

mit einem sekundären Amin der Formel HNR8R9, worin R8 und R9 je für eine 1-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgrup-pe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls auch ein weiteres Heteroatom enthaltenden Ring bilden zu einem Enamin der Formel

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III mit Acrylnitril oder einem Acryl-säure-alkylester umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, zum Herstellen von

5 3-monosubstituierten Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III in einem dipola-ren protischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthanol mit einem Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, zum Herstellen von io 1-monosubstituierten Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III in einem apolaren Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol mit einer äquivalenten Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) siedet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, zum Herstellen von disubstituier-

15 ten Verbindungen der Formel I, worin die Bedeutung von R1 und R2

die gleiche wie oben ist, zwei von den Substituenten R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff und die anderen fur — CH2 — CH2 — (CH2)n — R7-Gruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Enamin der allgemeinen Formel (III) in einem dipolaren protischen Lösungs-

20 mittel, vorzugsweise in Äthanol mit einem Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) siedet.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R7 eine Carboxylgruppe bedeutet oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge-

25 meinen Formel (I), worin R7 einen alkylveresterten Carboxylrest bedeutet, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und danach die Estergruppe R7 zur Carboxylgruppe verseift.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R7 eine Carboxamidgruppe bedeutet oder deren

30 Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R7 einen alkylveresterten Carboxylrest bedeutet, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und danach die erhaltene Verbindung einer Ammonolyse unterwirft.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

35 Formel (I), worin R7 eine N-substituierte Carboxamidgruppe bedeutet oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R7 einen alkylveresterten Carboxylrest bedeutet, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und danach die Estergruppe R7 zu einer Carboxylgruppe hy-drolysiert, die so erhaltene freie Säure zu einem Säurehalogenid umwandelt und der letztere mit einem Primär- oder Sekundäramin umsetzt.

40

(III) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von neuen Benzo(a)chinolizidinderivaten der allgemeinen Formel

(I)

umsetzt, dieses mit einer Verbindung der Formel

CH2 = CH - (CH2)n - R7 (IV)

zum einem entsprechenden Enaminaddukt umsetzt und sodann in diesem die Aminogruppe —NR8R9 mit Wasser in die Ketogruppe umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II mit Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin oder Diäthylamin umsetzt.

60 die über entzündungshemmende Wirkung verfügen.

In der allgemeinen Formel (I) steht R1 und R2 je für Wasserstoff oder eine 1-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe, oder R1 und R2 bilden gemeinsam eine Methylendioxygruppe,

65 R3 bedeutet Wasserstoff oder eine — CH2 — CH2(CH2)n — R7-Gruppe,

R4 bedeutet Wasserstoff oder eine — CH2 — CH2 — (CH2)n — R7-Gruppe,

2

PATENTANSPRÜCHE

3

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R5 bedeutet Wasserstoff oder eine — CH2 — CH2 (CH2)n — R7-Gruppe,

R6 bedeutet Wasserstoff oder eine — CH2 — CH2 — (CH2)n — R7-Gruppe, mit der Bedingung, dass mindestens eine der Gruppen R3, R4, R5 und R6 nicht für Wasserstoff steht,

R7 bedeutet eine Cyano- oder alkylverestertecarboxylgruppe und n bedeutet 0,1 oder 2.

Aus den ungarischen Patentschriften Nr. 153695 und 155959 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bekannt, in denen R1 und 1R2 für Wasserstoff oder Alkoxygruppe steht, R3, R4, R5 Wasserstoff R7 in der Gruppe R® eine — CN oder Alkoxycarbonylgruppe" und n 1 bedeuten. Gemäss den zitierten Patentschriften werden diese Verbindungen hergestellt, indem man 3,4-Dihydroisochinoline entweder mit quaternären Salzen oder mit ungesättigten Ketonen zur Reaktion bringt. Beispielsweise sind nur solche Verbindungen beschrieben, in denen R1 und R2 Methoxygruppen bedeuten.