CH628894A5 - Verfahren zum herstellen von neuen benzo(a) chinolizidin-derivaten. - Google Patents
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Description
628894
2
PATENTANSPRÜCHE 1
1. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel R
c1)
h2- 0H2 —Ü3
worin R1 und R2 je für eine Niederalkoxygruppe stehen, oder R1 und R2 gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden, R3 die Cyanogruppe oder einen Niederalkoxycarbonylrest bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Isochinolinverbindung der allgemeinen Formel
(IV)
R
xo
(ii)
10
bekannt, in denen R1 und R2 für Wasserstoff oder Alkoxy-gruppe steht, R6 Wasserstoff oder eine -CH2-CH2-CH2-R7-15 Gruppe und R7 eine -CN oder Alkoxycarbonylgruppe bedeuten. Gemäss den zitierten Patentschriften werden diese Verbindungen hergestellt, indem man 3,4-Dihydroisochino-line entweder mit quaternären Salzen oder mit ungesättigten Ketonen zur Reaktion bringt. Beispielsweise sind nur solche 20 Verbindungen beschrieben, in denen R1 und R2 Methoxy-gruppen bedeuten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)chinolizidin-Derivaten der allgemeinen Formel
25 ,1
30
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH3-C-CH-CH2-CH2-R3
ii i
O CH2-N(CH3)2
(III)
35
(i)
ch2_ ch2.
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz umwandelt.
2. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine Carboxylgruppe bedeutet und R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 eine Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und danach die Estergruppe hydrolisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz umwandelt.
3. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine Aminocarbonylgruppe bedeutet und R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 eine Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und danach die Estergruppe ammonolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz umwandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 die Carbomethoxygruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 die Nitrilgruppe bedeutet.
worin R1, R2und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Erfmdungsgemäss wird eine Verbindung der all-40 gemeinen Formel
(ii)
worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, 50 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3-C-CH-CH2-CH2-R3
O CH2-N(CH3)2
(IH)
55
Aus den ungarischen Patentschriften Nr. 153.695 und 155'959 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
umgesetzt, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.
Der Ausdruck «Niederalkoxy-Gruppe» steht für geradket-60 tige oder verzweigte Alkoxy-Gruppen mit 1-7, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Isopro-poxy usw.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden, 65 die als substituenten R3 eine Carboxyl- oder Carbonsäure-amid-Gruppe enthalten.
Die Überführung kann durch Hydrolyse von Alkoxycarbonylgruppe^) enthaltenden Verbindungen der allgemeinen
3
628894
Formel (I) bzw. deren Umsetzen mit Ammoniak geschehen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können erwünschtenfalls in ihre Salze überführt werden, vorteilhaft auf solche Weise, dass man die Verbindungen der Formel (I) mit in Alkohol gelösten organischen oder anorganischen Säuren umsetzt. Zu diesem Zweck kann Salzsäure, Hydro-genbromid, Essigsäure, Perchlorsäure, usw. verwendet werden.
Die Benzo(a)chinolizidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) verfügen über wertvolle pharmakologische, insbesondere über entzündungshemmende Wirkungen.
Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis an Verbindungen der allgemeinen Formel I etwa 300-500 mg. Bevorzugt werden Präparate, die die Wirkstoffe in Dosiereinheiten von etwa 50-150 mg enthalten und zu Tabletten oder Kapseln formuliert sind.
Tabelle 1
Verbindung
Dosis
(mg/kg, p.o.)
Hemmung des Caolin-Ödems nach 2 h, %
Hemmung des Carragenin-Ödems nach 1,5 h,%
SC 118
25
18,1 +
22,0+
50
27,5+
30,6++
75
43,7++
47,7++
100
53,4++
52,7++
SCT-1
25
20,5+
-
50
21,4+
24,2+
75
24,8+
25,7+
100
47,8++
37,7++
SCT-2
25
5,8
-
50
21,4+
14,3
75
24,7+
2,8
100
-
17,0
SCT-3
25
17,3+
25,1 +
50
19,4+
41,5+
75
48,9++
-
100
45,9++
53,7++
Phenylbutazon
50
27,5++
24,3+
Indomethacinum
10
27,2++
26,7+
Na-Salicylicum
100
10,5
16,2
+ :p = 0,01
++: p = 0,05 (Signifikans mit der «t» Probe, nach Student).
Untersuchungen am Watte-Granulom
Tabelle 2
Verbindung
Dosis (mg/kg)
Wirkung, %
P
SC 118
50
26,4
0,01
Phenylbutazon
50
19,6
0,05
Na-Salicylicum
100
25,5
0,05
Besonders hervorzuheben ist die Wirkung der erfindungs-gemässen Benzo(a)chinolizidin-Derivate am Serotonin-Ödem, wo sie sowohl das Phenylbutazon wie auch das Indo-methacinum an Wirksamkeit um das Mehrfache übertreffen.
Untersuchungen am Serotonin-Ödem Tabelle 3
Verbindung Dosis (mg/kg, p.o.) Hemmung des
Serotonin-Ödems nach einer Stunde, in %der Kontrolle
SC 118
25
28,5+
50
42,1+
75
48,7+
SCT-1
50
22,4+
100
57,8+
SCT-2
100
16,0
SCT-3
50
36,2+
100
47,0+
Phenylbutazon
100
10,2
Indomethacinum
25
1,4
+ : =0,001 («t» Probe, nach Student)
Die Werte sind Durchschnittswerte, die aus den mit Gruppen von jeweils zehn behandelten und zehn Kon trolltieren erhaltenen Ergebnissen berechnet wurden.
Ausser der entzündungshemmenden Wirkung verfügt ein Teil der untersuchten Benzo(a)chinolizidin-Derivate über eine beträchtliche fiebersenkende Wirkung. Diese fiebersenkende Wirkung übertrifft, wie an experimentell hervorgerufenem Fieber gezeigt werden konnte, die Wirkung des Ami-dazophens.
Fiebersenkende Wirkung
Tabelle 4
Verbindung Dosis Temperaturänderung nach (mg/kg,
per os)
lh 2h 3h
SC 118 50
-2,75+++
-3,34+++
-4,03+++
25
-1,67+++
-1,81+++
-1,60++
Phenylbutazon 50
-1,05++
-1,07++
-0,76+
25
-0,82++
-0,84++
-0,73+
Amidazophen 25
-1,17+++
-0,94++
-0,95+
+ : p = 0,05 ++ : p = 0,01 +++:p = 0,001
Die Verbindungen verfügen weiterhin über schmerzstillende Wirkungen, wie die Untersuchungen nach der hot-plate- und der Writhing-Syndrom-Methode ausweisen. Die schmerzstillende Wirkung der untersuchten Verbindungen übertrifft die des Phenylbutazons.
Untersuchungen mit der hot-pIate-Methode
Tabelle 5
Verbindung
Dosis
(mg/kg, per os)
Anstieg der Reaktionszeit in % (Wert von 2 Stunden)
SC 118
50
61,2
SCT-2
50
26,4
SCT-3
50
33,9
Indomethacin
50
auswertbare Wirkung
Phenylbutazon
50
nicht nachweisbar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628894
4
Writhing-Test
Tabelle 6
Verbindung
Dosis
Wirkung in %, bezogen auf
(mg/kg, per os)
die Anzahl der Krämpfe bei
der unbehandelten Kontrolle
SC 118
50
41,8
Phenylbutazon
100
17,6
Ausser der beschriebenen entzündungshemmenden und fiebersenkenden Wirkung weisen die neuen benzo(a)chinoli-zidin-Derivate auch eine sedative Wirkung auf das Zentralnervensystem auf.
Narkosepotenzierende Wirkung
Tabelle 7
Verbindung Dosis Wirkung in % bezogen auf die
(mg/kg, per os) Schlafdauer der unbehandelten Tiere
SC 118
50
253,0
25
96,4
SCT-1
50
207,6
25
132,8
SCT-2
50
28,3
SCT-3
50
240,2
25
131,7
Andaxin
20
110,2
Die Untersuchungen zur Toxizität zeigen, dass die Benzo(a)chinolizidin-Derivate in der Mehrzahl eine etwa ebensogrosse Toxizität aufweisen wie das Phenylbutazon.
Untersuchung der akuten Toxizität Die akute Toxizität wurde unter per os Verabreichung an Ratten untersucht. Die LDso-Werte wurden mit der Methode nach Litchfield-Wilcoxon bestimmt. In der folgenden Tabelle 8 sind die Toxizitätswerte einiger erfindungsgemässer Verbindungen, sowie die der verwendeten Referenzsubstanzen aufgeführt.
Tabelle 8
Verbindung LDso (mg/kg, p.o.) an Ratten
SC 118 1407,63
SCT-1 620
SCT-3 780
Aspirin 1700
Phenylbutazon 1181,45 Indomethacin 12
Zur Information werden im folgenden die Ergebnisse ausführlicher Toxizitätsmessungen einer der erfindungsge-mässen Verbindung (SC 118) angegeben. Die Verhältniszahlen in der Tabelle 9 bedeuten das Verhältnis zwischen verendeten und behandelten Tieren.
Tabelle 9
Dosis
24 h
48 h
72 h
(mg/kg,
per os)
cJ
o d
9
d o
750
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
1000
1/10
2/10
2/10
2/10
2/10
2/10
1250
2/10
3/10
3/10
3/10
3/10
3/10
1500
5/10
6/10
5/10
6/10
5/10
6/10
1750
6/10
8/10
8/10
8/10
8/10
8/10
2000
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
LDso d: 1425; LDso 9: 1400; d 9 : männliche bzw. weibliche Ratten des Stammes CFY, Gewicht 150-200 g.
Bei der Untersuchung der Subtoxizität erwies sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, verglichen mit den bekannten entzündungshemmenden Substanzen, weder Veränderungen im Blutbildungssystem hervorrufen noch eine ulcerogene Wirkung ausüben, im Gegensatz zu Indomethacin, dessen ulcerogene Wirkung bekannt ist.
Untersuchung des Ulcux-Index
Tabelle 10
Verbindung d
Ulcus 9
d
Erosion o
SC 118
0/10
0/10
0/10
1/10
SCT-1
1/10
2/10
3/10
4/10
SCT-3
1/10
0/10
6/10
4/10
Kontrolle
0/10
0/10
0/10
0/10
Indomethacin
3/10
3/10
1/10
1/10
Phenylbutazon
3/10
1/10
0/10
0/10
Natriumsalicylat
4/10
2/10
1/10
3/10
Die Benzo(a)chinolizidin-Derivate sind also Stoffe mit bedeutender entzündungshemmender Wirkung, die daneben noch eine beträchtliche fiebersenkende Wirkung sowie eine schmerzstillende Wirkung aufweisen. Auch ihre sedative Wirkung ist nicht zu übersehen. Bei diesen vorteilhaften Wirkungen zeigen die Verbindungen keine der für nicht-steroide entzündungshemmende Verbindungen charakteristischen Nebenwirkungen (z.B. ulcerogene Wirkung) und auch ihr therapeutischer Index übertrifft den des Indomethacins beträchtlich.
Therapeutischer Index
Tabelle 11
Verbindung
Therapeutischer Index (Caolin-Ödem)
LDso/EDso (Carragenin-Ödem)
SC 118
29,2
22,6
SCT-1
12,4
6,7
SCT-3
15,0
19,8
Indomethacin
2,3
1,3
Auf Grund dieser Wirkungen können die Verbindungen als entzündungshemmende, schmerzstillende Mittel in erster Linie in den durch Entzündungen der Gelenke und der Ske5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
628894
lettmuskulatur verursachten Krankheitsprozessen eingesetzt werden.
Vorteilhaft ist weiterhin das Fehlen der schädlichen Nebenwirkungen auf die Blutbildungsorgane sowie das Fehlen der ulcerogenen Wirkung, weil sich dadurch die Möglichkeit bietet, die Verbindungen auch bei sich über längere Zeit erstreckenden Behandlungen einzusetzen, was bei den obengenannten Krankheitsgruppen sehr wünschenswert ist.
Weitere Einzelheiten der Erfindung werden in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1
2-Oxo-3-ß-(methoxycarbonyl)-äthyl-9,10-(methylen-dioxy)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)chinolizidin
1,0 g (4,95.mMol) 6,7-(Methylendioxy)-3,4-dihydro-isochi-nolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung wird 1,0 g (4,98 mMol) 4-Dimethylamino-methyl-5-oxo-capronsäuremethylester zugesetzt und das Reaktionsgemisch einen Tag stehen gelassen. Danach wird die ausgeschiedene Substanz abfiltriert und erst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. Man erhält 1,5 g (92%) 2-Oxo-3-ß-(methoxycarbonyl)-äthyl-9,1O-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo(a)chinolizidin, das bei 123-124°C (Methanol) schmilzt.
Charakteristische IR-Banden (in KBr: 2750,2800 cm-1 (Bohlmann-Banden), 1750 cm1 (CH3COO-), 1740 cnr1 (C=0).
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): ?: 3,38 (C11-H), 3,42 (C8-H), 4,10 (-O-CH2-O-), 6,30 (CH3COO-).
Beispiel 2
2-Oxo-3-ß-cyanoäthyl-9, lO-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo(a)chinolizidin
1,0 g (4,95 mMol) 6,7-(Methylendioxy)-3,4,-dihydro-iso-chinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu der Lösung wird 1,0 g (5,92 mMol) 4-Dimethylami-nomethyl-5-oxocapronsäurenitril gegeben und das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Dann wird der ausgeschiedene kristalline Stoff abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. Man erhält 0,9 g (64%) 2-Oxo-3-ß-cyanoäthyl-9,1O-(Methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l lbH-benzo(a)chinolizidin, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 154-155°C schmilzt.
Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr): 2380 cm-" (CN), 1715 cnr1 (C=0), 2750,2800 cm-' (Bohl-mann-Banden).
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): t: 3,48 (C11-H), 3,53 (Cs-H), 4,18 (-O-CH2-O-).
Beispiel 3
2-Oxo-3-ß-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo(a)chino!izidin
1,0 g (4,4 mMol) 6,7-Dimethoxy-3,4,-dihydro-isochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu der Lösung wird 1,0 g 4-Dimethylamino-methyl-5-oxo-capron-säure-methylester gegeben und das Reaktiongsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Man erhält 1,45 g (95%) 2-Oxo-3-ß-Methoxycar-bonyl-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo(a)chinolizidin, das bei 131 °C schmilzt (s. auch Tetrahedron Letters 26,2975/1966).
Beispiel 4
2-Oxo-3-ß-cyanoäthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo(a)chinolizidin
1,0 g (4,4 mMol) 6,7-Dimethoxy-3,4,-dihydro-isochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der
Lösung wird 1,0 g (5,92 mMol) 4-Dimethylamino-methyl-5-oxo-capronsäurenitril zugesetzt und das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und erst mit Wasser, dann mit wenig Methanol gewaschen. Man erhält 0,85 g (62%) 2-Oxo-3-ß-cyano-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo(a)chinolizidin, das bei 130-131°C schmilzt (vergi.: Tetrahedron Letters 26,2975/1966).
Beispiel 5
2-Oxo-3-ß-carboxyäthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 11 bH-benzo(a)chinolizidin
5,0g(15,lmMol) 2-Oxo-3-ß-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo(a)chinolizidin werden in einem Gemisch aus 60 ml 10%iger Salzsäure und 40 ml Methanol 3 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 5,2 g (98%) 2-Oxo-3-ß-carboxyäthyl-9,10-(methylendioxy)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo(a)chinolizidin, das bei 196-197°C schmilzt (freie Base).
Charakteristische IR-Banden (in KBr): 1715 cm-' (C=0), (COOH).
Beispiel 6
2-Oxo-3-ß-aminocarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo(a)chinolizidin
3,0 g (9,0 mMol) 2-Oxo-3-ß-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-(methyIendioxy)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-l lbH-benzo(a)chinolizidin werden zusammen mit 50 ml 10%igem ammoniakalischen Methanol im Bombenrohr bei 100°C einen Tag lang gehalten. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,8 g (98%) 2-Oxo-3-ß-aminocarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo(a)chinolizidin, das bei 196-197°C schmilzt.
Charakteristische IR-Banden (in KBr): 3060,3180 (NH), 2750-2800 (Bohlmann-Banden), 1660-1690 cm-' (C=0: CONH2).
Beispiel 7
2-Oxo-3-ß-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo(a)chinolizidin
1,0 g (3,95 mMol) 6,7-Diäthoxy-3,4,-dihydro-chinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung werden 0,8 g (3,98 mMol) 4-Dimethylaminomethyl-5-oxo-capronsäure-methylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. Man erhält 1,4 g (94,5%) 2-Oxo-3-ß-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo(a)chinolizidin, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 130-132°C schmilzt.
Charakteristische IR-Banden (KBr): 2750,2800 cm-1 (Bohl-mann-Banden), 1730(CH3COO-), 1715 cm-' (C=0).
Beispiel 8
2-Oxo-3-ß-cyanoäthyl-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexa-hydro-1 lbH-benzo(a)chinolizidin 1,0 g (3,95 mMol) 6,7-Diäthoxy-3,4-dihydro-chinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung werden 0,8 g (4,75 mMol) 4-Dimethylaminomethyl-5-oxo-capronsäurenitril zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang stehen gelassen, dass der ausgeschiedene kristalline Stoff abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628894 6
Methanol gewaschen. Man erhält 1,2 g (89%) 2-Oxo-3-ß-cya- Methanol bei 135-136°C schmilzt.
noäthyl-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l lbH- Charakteristische IR-Banden (in KBr): 2750,2800 cm"1
benzo(a)chinolizidin, das nach Umkristallisieren aus (Bohlmann-Banden), 2300 cnr1 (CN), 1710 cm-1 (C=0).
B
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