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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydroisochinolinen sowie von deren
Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyl-tetrahydro- isochinolinen der allgemeinen Formel :
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worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Tetrahydroisochinolinring verknüpft ist, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
In dieser Formel haben die Reste R. i-R, folgende Bedeutung :
Ri ist ein niederer Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierter Benzylrest, R2 ist ein niederer Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Ra ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Halogenatom, R und R, sind Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, R7 ist ein niederer Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder ein niederer aliphatischer Acylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen.
Gemäss der Erfindung werden diese Verbindungen dadurch erhalten, dass Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in der die Reste RI-R"die oben angeführten Bedeutungen besitzen, mit einem Carbonsäureanhydrid oder einem Carbonsäurehalogenid einer niederen aliphatischen Carbonsäure umgesetzt werden. Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in Gegenwart säurebindender Substanzen und man erhält zunächst eine Verbindung der Formel I, worin der Rest Re die Bedeutung einer Acylgruppe besitzt. Aus einem solchen N-Acyl-tetrahydroisochinolin kann gewünschtenfalls mittels geeigneter Reduktionsmittel, wie z.
B. komplexer Hydride, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, eine Verbindung der Formel I hergestellt werden, in der R6 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
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Die als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der Formel II lassen sich entweder durch Reduktion eines Dihydroisochinolins der allgemeinen Formel :
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in der R. i-Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben (ihrerseits erhältlich z. B. nach der in der österr.
Patentschrift Nr. 266134 beschriebenen Methode), oder durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel :
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in der RI, R"R, und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Pyridin-3-aldehyd oder einem Pyridin-4-aldehyd der allgemeinen Formel :
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worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat, unter Wasserabspaltung gewinnen ; dabei können die Amine der Formel IV beispielsweise aus entsprechenden N-Formyl-ss-phenyl-äthylaminen ihrerseits erhältlich gemäss der Methode von J. Ritter et al., Am. Chem. Soc. 70,4048 (1948)] durch Verseifung der Formylgruppe erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden
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werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphor-verwenden, sie besitzen jedoch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine gute antiphlogistische und antipyretische, ferner auch analgetische und spasmolytische Wirksamkeit.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : 2, 3, 3-Trimethyl-1- (4-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.
Zu 2, 3 g Lithiumaluminiumhydrid, in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropft man unter Rühren 8 g 2-Formyl-3, 3-dimethyl-l- (4-pyridyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin, in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, erhitzt unter Rühren 8 h am Rückfluss, trägt dann das Reaktionsprodukt in Eiswasser ein und macht mit 50%iger Schwefelsäure stark sauer, wobei Lösung eintritt. Nun wird unter Kühlung mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält das Tetrahydroisochinolin in einer Rohausbeute von 6 g. Zur weiteren Reinigung überführt man die erhaltene Base in das Dihydrochlorid, welches aus Isopropanol umkristallisiert, bei 243 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 2 : 2-Acetyl-3, 3-dimethyl-1- (4-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.
23, 8 g 3, 3-Dimethyl-1- (4-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin und 11, 6 g N-Äthylpiperidin werden in 200 ml Chloroform gelöst und unter Rühren tropfenweise bei einer Temperatur von 0-+5 C mit 8, 15 g Acetylchlorid, in 100 ml Chloroform, versetzt und dann unter Rühren 3 h im Wasserbad erwärmt.
Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Wasser eingetragen und das sich abscheidende Öl mit Äther extrahiert. Aus der Ätherlösung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Den verbleibenden festen Rückstand kristallisiert man aus Essigester und aus Aceton um.
Die nunmehr farblose, kristalline Substanz schmilzt bei 202-204 C. Die Ausbeute beträgt 10, 5 g.
Das mittels ätherischer Salzsäure gefällte Hydrochlorid schmilzt nach dem Auskochen mit Isopropanol bei 262-263 C.
Beis piel 3 : 2-Formyl-3, 3-dimethyl-1- (4-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.
Man erhitzt 5 g 3, 3-Dimethyl-l- (4-pyridyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin 8 h mit 15 ml 85%iger Ameisensäure unter Rühren im Ölbad bei einer Temperatur von 150 bis 160 C. Nach dieser Zeit trägt man das Reaktionsprodukt in etwa 200 ml Wasser ein, macht ammoniakalisch und saugt den gebildeten
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farblosen Niederschlag ab. Nun erhält man 5 g Formylverbindung, welche aus Essigester umkristallisiert, bei 156 C schmilzt.
Beispiel 4 : 2-Äthyl-3, 3-dimethyl-1- (4-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.
3, 5 g 2-Acetyl-3, 3-dimethyl-1- (4-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin werden anteilsweise zu einer Lösung von 3, 23 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nach sechsstündigem Erwärmen unter Rückfluss zersetzt man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester, giesst dann auf Eis und versetzt mit Salzsäure. Die Ätherschicht wird abgetrennt und verworfen und der saure, wässerige Anteil mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Das abgeschiedene Öl. nimmt man in Äther auf, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus wenig Petroläther um. Es werden 2, 5 g farblose Kristalle vom F : 72-73 C erhalten.
Die Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 25-150 mg, für Kinder die Hälfte dieser Dosis.