DE927928C - Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Chinazolonen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 20. MAI 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

JMr. 927 928 KLASSE 12p GRUPPE 10

A 14910 IVc j 12p

Bernard Randall Baker, Nanuet, N. Y., und Robert Eugene Schaub, Hackensack, N. J. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

American Cyanamid Company, New York, N. Y. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Chinazolonen Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 6. Januar 1952 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 4. November 1954

Patenterteilung bekanntgemacht am 21. April 1955

Die Erfindung betrifft die Herstellung von 4-substituierten Chinazolonen der allgemeinen Formel

CO

CH₂
· \
CH₀

-R'

R-

'N-CH₂-CO-CH₂-CH²' CH₂

(I)

,CH

In der allgemeinen Formel (I) bedeutet R einen oder mehrere verschiedene Substituenten, wie die Halogene Cl, Br, J und F; ferner Alkoxy-, Aryloxy- und Hydroxylreste, wie — OCH₃, — OC₂H₅, -OCH₂C₆H₅, -OC₆H₅ und —OH; Alkylreste, wie —CH₃ oder —C₄H₉; Arylreste, wie Phenyl- und substituierte Phenylreste; Acylreste, wie — COR,

wobei R Wasserstoff oder z. B. ein Alkylrest ist; Acyloxyreste, wie — OCOR, in denen R H oder einen substituierenden Rest darstellen kann; Carboxylreste — COOH und deren Ester, Amide und Salze, SuIfamylreste — S O₂NH₂ und andere substituierte SuIf onamidreste. Diese verschiedenen, durch R dargestellten Substituenten können in einer oder mehreren der

2-, 5". 6-. 7" oder 8-Stellung am Chinazolinkern stehen. R' in der allgemeinen Formel (I) kann ζ. Β. Wasserstoff oder ein Oxy-, Alkoxy-, Aryloxy- bzw. Acyloxyrest sein.

5' Die physiologische Wirksamkeit einer Anzahl von Chinazolinderivaten speziell gegen virulente Tuberkelbazillen ist aus der österreichischen Patentschrift i66 694 bekannt. Andere Chinazolinderivate sind in der USA.-Patentschrift 2 488 379 schon als Mittel gegen Malaria vorgeschlagen worden.

Die Antimalariaaktivität dieser Chinazohnderivate ist jedoch sehr viel geringer als die der erfindungsgemäß hergestellten Chinazolone. Einige Vertreter der hier beschriebenen Verbindungsklassen haben eine um das hundert- und mehrfache größere Antimalariaaktivität als Chinin.

Die durch R' dargestellten Substituenten stehen vorteilhaft in 3'-Stellung. Verbindungen, bei denen R' in anderen Stellungen des Piperidylrestes steht, sind so zwar neu, scheinen aber nicht denselben hohen Grad an Antimalariawirksamkeit zu besitzen wie die 3'-substituierten Verbindungen.

Gemäß der Erfindung werden substituierte Chinazolone der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in-

dem man ein 4-Chinazolon der allgemeinen Formel

R-

co ' \

NH CH

mit einem substituierten Piperidin der allgemeinen Formel

X —CH₉-CO-CH,

. H- R'

COR"

worin R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, R" z. B. -OC₂H₅, — OCH₂C₆H₅, — OC₆H₅, — C₆ H₅ oder einen substituierten Phenylrest und X Halogen oder eine äquivalente Gruppe bedeutet, kondensiert und das so erhaltene substituierte Chinazolon der Formel

CH₂
/ \
CH₂ CH₂

R'

-CO-CH₉-CH CH₉

(Π)

N"
CQR"

der Hydrolyse unterwirft, wobei die Gruppe COR" durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird.

Die Reste R und R' bleiben bei der Umsetzung unverändert.

Die Hydrolyse der Gruppe — COR" wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindungen mit einer starken anorganischen Säure bewerkstelligt. Verschiedene Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, können als Hydrolysierungsmittel verwendet werden. Die schwächeren Säuren, wie Essigsäure, können als Verdünnungsmittel für die hydrolysierende Säure verwendet werden, sind aber im allgemeinen nicht stark genug, um die gewünschte Hydrolyse zu bewirken. Die Stärke der Säure kann von etwa 2 η bis zu 12 η variieren, die Erhitzungsdauer, in Abhängigkeit von der Temperatur und Stärke der Säure, von wenigen Minuten an aufwärts bis zu 15 Stunden oder mehr. 48°/₀ige Bromwasserstoffsäure bewirkt die Hydrolyse bei 125⁰ in ungefähr 6 Minuten, i8°/₀ige Salzsäure erfordert jedoch eine längere Zeit.

Im folgenden soll das erfindungsgemäße Verfahren an Hand von einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1

Eine Lösung von 250 mg Piperidyl-2-essigsäure (Ber. dtsch, ehem. Ges., 35, S. 1348) in 4,1 ecm ι n-Natriumhydroxyd wurde mit 0,21 ecm Benzoylchlorid 10 Minuten heftig geschüttelt, dann mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Eindampfen der Extrakte und Kristallisation aus Benzol-Heptan ergaben 180 mg weiße Kristalle von i-Benzoyl-2-piperidylessigsäure, F. = 144 bis 145⁰. Diese Verbindung ist löslich in heißem Wasser, unlöslich in kaltem Wasser oder Petroläther, aber leicht löslich in Alkohol, Chloroform oder Benzol. Zu einer Suspension von 5 g i-Benzoyl-2-piperidylessigsäure in 25 ecm Acetylchlorid wurden 4,5 g Phosphorpentachlorid hinzugefügt. Nach 20 Minuten no wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Eindampfen mit 50 ecm Toluol wiederholt. Das erhaltene Säurechlorid wurde aufgelöst in 25 ecm Benzol zu einer eisgekühlten ätherischen Lösung von Diazomethan (hergestellt aus 10,5 g Nitrosomethylharnstoff) hinzugefügt. Nach 10 Minuten im Eisbad und ι Stunde bei Zimmertemperatur würden erst 5 ecm Essigsäure und dann 21 ecm 30 %iger Bromwasserstoff in Essigsäure hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde die Mischung mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 5,2 g i-Benzoyl-2-(y-bromacetonyl)-piperidin als ein orangefarbenes Öl, das in allen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von Wasser und Petroläther, löslich war.

Zu einer Lösung von 225 mg 4-Chinazolon in 1,55 ecm in-Natriummethylat in Methanol wurde eine Lösung von 0,58 g i-Benzoyl-2-(y-bromacetonyl)-piperidin in 5,8 ecm Methanol hinzugefügt. Nach ι Stunde wurde die Lösung mit 25 ecm Wasser und 10 g Natriumhydroxyd verdünnt, dann mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand mittels alkoholischen Chlorwasserstoffes in das Hydrochlorid umgewandelt; Ausbeute: 420 mg weiße Kristalle von 3-[/3-Keto- y - (1' - benzoyl - 2' - piperidyl) - propyl] - 4 - chinazolonhydrochlorid, F. = 195 bis 196°. Diese Verbindung ist löslich in kaltem Wasser, heißem Methanol oder Äthanol, aber unlöslich in Aceton, Essigsäureäthylester, Benzol oder Petroläther.

Eine Lösung von 300 mg 3-|jS-Keto-y-(i'-benzoyl-2'-piperidyl) -propyl] -4-chinazolon-hydrochlorid in 6 ecm 6n-Salzsäure wurde 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann im Vakuum zur Trockne ein- gedämpft. Der Rückstand wurde mit absolutem Alkohol, der Chlorwasserstoff enthielt, bis zum Sieden erhitzt und gekühlt. Ausbeute: 175 mg weiße Kristalle von 3-[_j8-Keto-y-(2'-piperidyl)-propyl]-4-chinazolon-dihydrochlorid-monohydrat, F. = 227 bis 229⁰ (unter Zersetzung). Die Verbindung ist außerordentlich gut löslich in Wasser, löslich in heißem Methanol und unlöslich in Äthanol, Aceton, Benzol oder Petroläther.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 7 g Natriummethylat in 100 ecm Methanol wurden 20,6 g 3-Chlor-3-carbäthoxy-2-piperidon (J. Amer. Chem. Soc., 71, S. 2818 [1949]) hinzugefügt. Die Lösung wurde am Rückflußkühler erhitzt und 90 Minuten gerührt, mit Essigsäure angesäuert und gekühlt. Das Salz wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Etwas Wasser wurde hinzugefügt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand destilliert. Das Produkt war ein farbloses, viskoses Öl, Kp_0#15 142 bis 150⁰, das fest wurde und bei 60 bis 70⁰ schmolz. Ausbeute: 10,6 g (57 °/₀). Mehrfaches Umkristallisieren aus Benzol —Petroläther ergab weiße Kristalle, F. = 79,5 bis 8o°, von s-Methoxy^-carbomethoxy^-piperidon. Diese Verbindung ist leicht löslich in Wasser, Alkohol, Aceton und Benzol, aber unlöslich in Petroläther.

Eine Lösung von 36,4 g 3-Methoxy-3-carbomethoxy-2-piperidon in 122 ecm 6n-Salzsäure wurde 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende rohe 2-Methoxy-5-aminovaleriansäurehydrochlorid wurde in 430 ecm Wasser, das 37,3 g Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, dann tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung mit 60 ecm Benzoylchlorcarbonat behandelt, so, daß die Temperatur bei 6 bis 8° lag. Nachdem die Mischung weitere 45 Minuten gerührt worden war, wurde sie mit Essigsäureäthylester extrahiert. Ansäuern der wäßrigen Phase ergab ein Öl, das durch Extraktion mit Essigsäureäthylester isoliert wurde. Ausbeute: 43,6 g. Die 2-Methoxy-5-carbobenzoxyaminovaleriansäure bildet aus Benzol—Petroläther weiße Kristalle, F. = 63 bis 65 °. Diese Verbindung ist löslich in allen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von Wasser und Petroläther.

Zu einer Lösung von 83 g 2-Methoxy-5-carbobenzoxyaminovaleriansäure in 200 ecm Acetylchlorid wurden 67 g Phosphorpentaehlorid portionsweise im Verlauf von 7 Minuten hinzugefügt. Chlorwasserstoff wurde entwickelt, und die Umsetzung war schwach exotherm. Nachdem sie weitere 23 Minuten gestanden hatte, wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft (Bad 50°). Das zurückbleibende Säurechlorid wurde nach Auflösung in 200 ecm Toluol mit 141 ecm Malonsäureäthylester und 66,2 g Magnesiummethylat in 300 ecm Toluol kondensiert. Die Mischung wurde mit 59 ecm Essigsäure und 230 ecm 3n-Salzsäure behandelt. Die abgetrennte Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in 200 ecm Toluol und 500 ecm Heptan gelöst, dann dreimal mit eiskaltem 3°/_oigem Natriumhydroxyd extrahiert. Ansäuern ergab ein Öl, das durch Extraktion mit Essigsäureäthylester isoliert wurde. Ausbeute: 60 g Öl, das mit alkoholischem Ferrichlorid eine rote Farbe ergab. Dieses Äthyl-(2-methoxy-5-carbobenzoxyamino-valeryl)-malonat ist leicht löslich in den meisten Lösungsmitteln, mit Ausnahme von Wasser und Petroläther. Es ist außerdem in wäßrigem Natriumhydroxyd löslich. go

Eine Lösung von 25 g Äthyl-(2-methoxy-5-carbobenzoxyaminovaleryl)-malonat in 75 ecm Essigsäure wurde mit 5 g Aktivkohle 10 Minuten geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und die Aktivkohle mit 25 ecm Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wurde mit g₅ Wasserstoff bei Gegenwart von 5 g io°/₀iger Palladiumaktivkohle ungefähr 1 Stunde lang geschüttelt, wonach die Hydrierung aufhörte bei Aufnahme von 70 °/₀ eines Moläquivalents Wasserstoff. Dann wurden 500 mg Platinoxydkatalysator hinzugefügt und die Hydrierung fortgesetzt. Nach Ablauf von 3 Stunden war die Reduktion beendet. Die Katalysatoren wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der rohe 3-Methoxy-piperidin-2-malonester wurde mit 128 ecm 6n-Salzsäure 2 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende gummiartige Stoff wurde in 42 ecm Wasser gelöst, unter Rühren im Eisbad gekühlt und mit 74 ecm io%igem Natriumhydroxyd behandelt. Als die Temperatur wieder auf 6° gesunken war, wurde eine Lösung von 6,2 ecm Äthylchlorcarbonat in 30 ecm Toluol im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wurden erst 50 ecm io%iges Natriumhydroxyd und dann tropfenweise 6,2 ecm Äthylchlorcarbonat in 30 ecm Toluol hinzugefügt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde im Eisbad gerührt, dann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft; Ausbeute: 5,3 g (37 °/₀) eines viskosen Öls. Diese i-Carbäthoxy-3-methoxy-2-piperidylessigsäure war in Wasser schwach löslich, löslich in Alkohol, Aceton und Benzol, aber unlöslich in Petroläther.

Zu einer Lösung von 5,3 g i-Carbäthoxy-3-methoxypiperidin-2-essigsäure in 25 com Acetylchlorid wurden 5,1 g Phosphorpe'ntachlorid hinzugefügt. Nach 20 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt (Bad 45 bis 50⁰), dann wurden 37 ecm Toluol hinzugefügt und die Eindampfung wiederholt. Das in 33 ecm Benzol gelöste, zurückgebliebene Säurechlorid wurde tropfenweise im Verlauf von 7 Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von ätherischem Diazomethan (hergestellt aus 13 g Nitrosomethylharnstoff) hinzugegeben. Nach weiteren 10 Minuten im Eisbad wurde die Lösung 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das überschüssige Diazomethan wurde durch Hinzufügen von 7,8 ecm Essigsäure zerstört. Dann wurden unter Eiskühlung 24 ecm 3o°/₀ige Bromwasserstoffsäure in Essigsäure allmählich hinzugefügt. Nach weiteren 5 Minuten wurde die Lösung zweimal gewaschen, jedesmal mit Wasser, überschüssigem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 5,1 g (73 °/₀) hellbraunes Öl von i-Carbäthoxy-2- (y-bromacetonyl) -3-methoxy - piperidin, das in organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von Petroläther, leicht löslich, in Wasser unlöslich war. Zu einer Lösung von 2,15 g 4-Chinazolon in 15 ecm in-Natriummethylat wurde eine Lösung von 5,1 g i-Carbäthoxy-2- (y-bromacetonyl) -3-methoxy-piperidm in 51 ecm Methanol hinzugefügt. Nach 1 Stunde bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit 205 ecm Eiswasser und 82 ecm io°/₀igem Natriumhydroxyd verdünnt. Ein gummiartiger Stoff schied sich ab, der durch Extraktion mit Chloroform entfernt wurde. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (4,6 g) wurde aus Benzol—Heptan umkristallisiert. Ausbeute: 2,3 g; F. = 137 bis 139°. Umkristallisation aus den gleichen Lösungsmitteln ergab weiße Kristalle von 3-Qff-Keto- γ - (i' - carbäthoxy- 3'- methoxy- 2'- piperidyl)- propyl]-4-chinazolon, F. = 138 bis 140°. Diese Verbindung war leicht löslich in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform oder Essigsäureäthylester, aber unlöslich in Petroläther oder Wasser.

Eine Lösung von 1 g 3- [ß-Keto-y- (i'-carbäthoxy-3-methoxy-2 '-piperidyl) -propyl]-4-chinazolon in 10 ecm 48°/₀iger Bromwasserstoffsäure wurde 6 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ecm absolutem Alkohol gelöst und das Eindampfen wiederholt. Beim Zerreiben (Frituration) mit Aceton entstand ein gelbbraunes, hygroskopisches Dihydrobromid, das ungefähr 20 °/₀ 3~[ß-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl) -propyl] -4-chinazolon enthielt. Ausbeute: 1,22 g; F. =152 bis i6o° (unter Zersetzung). Diese rohe Substanz war leicht löslich in Wasser, Methanol oder Äthanol, aber unlöslich in Aceton, Benzol oder Petroläther.

Beispiel 3

Eine Lösung von 500 mg 3- [/3-Keto-y- (i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] -4-chinazolon in 5 ecm 48°/₀iger Bromwasserstoffsäure wurde 20 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ecm einer Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol gelöst und mit 15 ecm Aceton verdünnt. Aus der Lösung schieden sich 40 mg lederfarbene Kristalle von 3- [/3-Keto-y- (3'-oxy-2'-piperidyl) -propyl] -4-chinazolon-dihydrochlorid-dihydrat ab; F. = 204 bis 206° (unter Zersetzung). Diese Verbindung hat einen Chininkoeffizienten von 50.

Beispiel 4

Eine Lösung von 200 mg 3-[/3-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] -4-chinazolon in 10 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 ecm absolutem Alkohol gelöst und die Eindampfung wiederholt. Kristallisation aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol ergab 70 mg weiße Kristalle von 3- Q5-Keto-y-(3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-4-chinazolondihydrochlorid; F. = 193 bis 197⁰ (unter Zersetzung). Urnkristallisation aus Methanol unter Hinzufügung einer Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol ergab weiße Kristalle eines Monohydrats; F. = 155 bis 159° (unter Zersetzung). Dieses Dihydrochlorid war löslich in Wasser oder heißem Methanol, aber unlöslich in Äthanol, Aceton oder Benzol. Diese Verbindung hat einen Chininkoeffizienten von 10. -

Beispiel 5

Eine Lösung von 200 mg 3-[j8-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] -4-chinazolon in 2 ecm gn-Schwefelsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Sulfationen wurden mit Bariumchlorid sorgfältig entfernt, das Bariumsulfat entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, nitriert, zur Trockne eingedampft und aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol kristallisiert. Ausbeute: 39 mg 3-[ß-Keto-y-(3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-4-chinazolon-dihydrochlorid; F. = 202 bis 204⁰ (unter Zersetzung).

Beispiel 6

Eine Lösung von 200 mg 3- [ß-Keto-y- (i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] -4-chinazolon in 6 ecm 24%iger Bromwasserstoffsäure wurde 40 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Das Produkt wurde wie im Beispiel 4 isoliert; Ausbeute: 55 mg 3- [/3-Keto-y- (3'-methoxy-2'-piperidyl) - propyl]-4-chinazolon-dihydrochlorid-monohydrat. F. = 158 bis 160° (unter Zersetzung).

Beispiel 7 "⁵

Durch die Kondensation von 2,1 g 6-Chlor-4-chinazolon (J. Amer. Chem. Soc, 68, S. 1304) in 15 ecm in-Natriummethylat mit i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl)-3-methoxy-piperidin in gleicher Weise wie im Beispiel 2 wurden 1,3 g 3- [/J-Keto-y-(1 '-carbäthoxy - 3' - methoxy - 2' - piperidyl) - propyl] - 6 - chlor 4-chinazolon, F. = 124 bis 125°, erhalten. Diese Verbindung bildet weiße, in Alkohol, Aceton, Chloroform oder Benzol leicht lösliche, in Wasser oder Petroläther jedoch unlösliche Kristalle.

Eine Lösung von 1,2 g 3-[/?-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] -o-chlor^-chinazolon in 12 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ecm absolutem Alkohol gelöst und die Eindampfung wiederholt. Kristallisation aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol ergab 370 mg weiße Kristalle von 3- [ß-Keto-y- (3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] 6 - chlor - 4 - chinazolon - dihydrochlorid - monohydrat; F. = 205 bis 2o6° (unter Zersetzung). Diese Verbindung war löslich in Wasser oder Methanol, aber unlöslich in Äthanol, Aceton oder Benzol. Sie hat einen Chininkoeffizienten von 10.

Beispiel 8

Durch die Kondensation von 1,34 g 6-Methyl-4-chinazolon (Ber. dtsch. chem. Ges., 34, S. 3776) in 8,8 ecm 1 n-Natriummethylat mit 2,9 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl)-3-methoxypiperidin gemäß Beispiel 2 wurden 0,97 g weiße Kristalle von 3- [/3-Keto- y- (i'-carbäthoxy-s'-methoxy -2'-piperidyl) -propyl] ö-methyl^-chihazolon, F. = 113 bis 115⁰, erhalten. Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser oder Petroläther, aber löslich in Alkohol, Chloroform, Benzol oder Aceton.

Eine Lösung von 0,82 g 3-[/?-Keto-y- (i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] - 6-methyl-4-chinazolon in 10 ecm 6n-Salzsäure wurde 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die weißen Kristalle von 3-[/?-Keto-y-(3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-6-methyl-4-chinazolon-dihydrochloriddihydrat, F. = 164⁰ (unter Zersetzung), wurden wie im Beispiel 7 isoliert. Diese Verbindung war löslich in Methanol oder

Wasser, aber unlöslich in Äthanol, Aceton oder Benzol und hat einen Chininkoeffizienten von 10.

Beispiel 9

Durch die Kondensation von 1,86 g 6-Methoxy-4-chinazolon (J. Amer. Chem. Soc, 68, S. 1302) in 11 ecm ι n-Natriummethylat mit 3,6 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl) -3-methoxy-piperidin gemäß Beispiel 2 wurden 1,6 g weiße Kristalle von 3-[/?-Keto- y - (i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl]-ö-methoxy^-chinazolon, F. = 102 bis 103°, erhalten.

Diese Verbindung ist löslich in Alkohol, Aceton, Chloroform oder Benzol, aber unlöslich in Wasser oder Petroläther.

Eine Lösung von 1,5 g 3-QS-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-6 - methoxy-4-chinazolon in 15 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die weißen Kristalle von 3-[ß-Keto-y-(3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-6-methoxy-4-chinazolon-dihydrochlorid-dihydrat, F. = 165 bis i68° (unter Zersetzung), wurden gemäß Beispiel 7 isoliert. Diese Verbindung hatte einen Chininkoeffizienten von 10. Sie war löslich in Wasser und heißem Methanol, aber unlöslich in Äthanol, Aceton oder Essigsäureäthylester.

Beispiel 10

Eine gerührte Lösung von 49,5 g 7-Chlorisatin (HeIv. chim. acta 2, S. 239) in 485 ecm 5°/_oigem Natriumhydroxyd wurde im Verlaufe von 20 Minuten mit 73 ecm 30%igem Wasserstoffperoxyd behandelt. Die Lösung wurde weitere 20 Minuten gerührt, mit Aktivkohle geklärt und angesäuert; Ausbeute: 36 g 3-Chloranthranilsäure, F. = 187 bis 188°.

Eine Mischung von 35,2 g 3-Chloranthranilsäure und 31 ecm Formamid wurde 45 Minuten lang auf 130 bis 135⁰ und 75 Minuten lang auf 175° erhitzt. Hinzufügen von 50 ecm Äthylenglykolmonoäthyläther und 500 ecm Wasser ergab 31 g 8-Chlor-4-chinazolon, das beim Umkristallisieren aus Methyl-Äthylenglykolmonoäthyläther weiße Kristalle bildete; F. = 299 bis 300°.

Durch Kondensation von 1,7 g 8-Chlor-4-chinazolon in 9,8 ecm 1 n-Natriummethylat mit 3,2 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl) -3-methoxypiperidin gemäß Beispiel 2 wurden 1,09 g weiße Kristalle von 3-[/?-Ketoy-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-8-chlor-4-chinazolon, F. = 153 bis 154°, erhalten. Diese Verbindung ist löslich in Aceton, Chloroform oder Benzol, aber unlöslich in Wasser oder Petroläther.

Eine Lösung von 0,985 g 3- [/J-Keto-y- (i'-carbäthoxy - 3' - methoxy - 2' - piperidyl) - propyl] - 8 - chlor 4-chinazolon in 10 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die weißen Kristalle von 3-[|S-Keto-y-(3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-8-chlor-4-chinazolon-dihydrochloridhemihydrat, F. = 209 bis 211° (unter Zersetzung), wurden gemäß Beispiel 7 isoliert. Diese Verbindung ist löslich in Wasser oder heißem Methanol, aber unlöslich in Aceton oder Benzol.

Beispiel 11

Durch Kondensation von 1,6 g 8-Methyl-4-chinazolon (Ber. dtsch. chem. Ges., 38, S. 3555) in 10,5 ecm ι n-Natriummethylat mit 3,45 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl) -3-methoxypiperidin gemäß Beispiel 2 wurden 0,965 g 3- QS-Keto-y- (i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] -8-methyl-4-chinazolon als weiße Kristalle, F. = 143 bis 145°, erhalten. Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser oder Petroläther, aber löslich in Chloroform, Essigsäureäthylester, Alkohol oder Benzol.

Eine Lösung von 0,89 g 3- |j3-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy - 2' - piperidyl) - propyl] - 8 - methyl - 4 - chin azolon in 9 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am no Rückflußkühler erhitzt. Die weißen Kristalle von 3-[je-Keto-y-(3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-8-methyl-4-chinazolon-dihydrochlorid wurden gemäß Beispiel 7 isoliert. Ausbeute: 0,31 g; F. = 228 bis 229⁰.

115 Beispiel 12

Eine Lösung von 11,8 g 4-Chlor-7-methoxisatin (HeIv. chim. acta, 2, S. 239) in 100 cm 5°/_oigem Natriumhydroxyd wurde im Verlaufe von 10 Minuten ιαο mit 15 ecm 3O°/₀igem Wasserstoffperoxyd behandelt. Nach weiteren 10 Minuten wurde die Lösung mit Aktivkohle geklärt und mit Salzsäure neutralisiert. Die 3-Methoxy-6-chloranthranilsäure kristallisierte aus; Ausbeute: 6,7 g, F. = 145 bis 146°, nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol.

Eine Mischung von 2,4 g s-Methoxy-o-chloranthra-

nilsäure und 1 ecm Formamid wurde in der gleichen Weise, wie für S-Chlor^-chinazolon in Beispiel 10

beschrieben, geschmolzen. Das erhaltene 5-Chlor-S-methoxy^-chinazolon (2,1 g) bildete aus Äthylenglykohnonoalkyläther weiße Kristalle; F. =311 bis

■ 313⁰ (unter Zersetzung).

Durch Kondensation von 1,8 g 5-Chlor-S-methoxy-4-chinazolön in 9,4 ecm 1 n-Natriummethylat in Metha-

nol und 15. ecm Äthylenglykolmonomethyläther mit 3,1 g i-Carbäthoxy-2- (y-bromacetonyl)-3-methoxypiperidin in 31 ecm Methanol gemäß Beispiel 2 wurden 0,65 g weiße Kristalle von 3-[jS-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] -5-chlor-8-meth~ oxy-4-chinazolon, F. =145 bis 146⁰, erhalten. Diese Verbindung ist löshch in Alkohol, Chloroform, Essigsäureäthylester oder Benzol und unlöslich in Wasser oder Petroläther.
Eine Lösung von 1,75 g 3-[/3-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl]-s-chlor-S-methoxy-4-chinazolon in 15 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das 3-[/3-Keto-y-(3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] - 5 - chlor- 8 -methoxy-4- chinazolon-dihydrochlorid-monohydrat wurde gemäß Beispiel 7 isoliert; Ausbeute: 250 mg weiße Kristalle, F. =201 bis 202° (unter Zersetzung). Diese Verbindung ist löslich in Wasser oder heißem Methanol, aber unlöslich in Äthanol, Aceton oder Äther.

. Beispiel 13

Zu einer Lösung von 65,7 g Äthyl-phenoxymalonat (J. Amer. Chem. Soc., 62, S. 1155) in 66ecm tertiärem Butylalkohol wurden 0,6 g Natriummethylat und 15,4 ecm Acrylnitril hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde die Mischung r Stunde lang unter einem Kondensor auf ioo° erhitzt, dann mit 2 ecm Essigsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen und destilliert. Das Reaktionsprodukt Äthyl-cyanäthyl-phenoxymalonat war ein farbloses Öl; Kp_oa 158°. Ausbeute : 67,5 g. Diese Verbindung ist löslich in Alkohol, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff oder Toluol, ist aber unlöslich in Wasser.
Eine Mischung von 60 g Äthyl-cyanäthyl-phenoxymalonat und 120 ecm Diäthylenglykoldiäthyläther wurde ungefähr 15 Stunden lang mit Wasserstoff bei 2 bis 3 Atmosphären in Gegenwart von Raneynickel bei ioo° geschüttelt, wonach 2 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert waren. Die filtrierte Lösung wurde bei 10 mm und einer Badtemperatur bis zu 130° eingedampft. Der Rückstand war ein Öl von 3-Carbäthoxy-3-phenoxy-2-piperidon. Ausbeute: 55 g.

S-Carbäthoxy-s-phenoxy^-piperidon wurde, wie im Beispiel 2 beschrieben, in 3-[/?-Keto-y-(i-carbäthoxy-3'-phenoxy-2'-piperidyl)-propyl]-4-chinazolon umgewandelt.

Eine Lösung von 1,4 g 3-[/3-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-phenoxy-2' -piperidyl) -propyl] -4-chinazolon in 14 ecm 48°/₀iger Bromwasserstoff säure wurde 20 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Die weißen Kristalle von 3-[j5-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl)-propyl]-4-chinazolon-dihydrochlorid-dihydrat wurden, wie im Beispiel 3 beschrieben, isoliert.

Beispiel 14

Durch Kondensation von 1,94 g 7-Chlor-4-chinazolon (J. Amer. Chem. Soc, 69, S. 184) in 11 ecm ι n-Natriummethylat mit 3,65 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl)-3-methoxy-piperidin gemäß Beispiel 2 wurden 0,99 g 3-[j3-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] -7-chlor-chinazolon als weiße Kristalle, F. = 125 bis 126°, erhalten. Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser oder Petroläther, aber löslich in Methanol, Chloroform oder Benzol.

Eine Lösung von 0,905 g 3-[^-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-7-chlor-4-chinazolon in 10 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die weißen Kristalle von 3-[(8-Ketoy-(3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-7-chlor-4"Chin- azolon-dihydrochlorid-hemihydrat, F. = 209 bis 210⁰ (unter Zersetzung), wurden gemäß Beispiel 7 isoliert. Diese Verbindung ist löshch in Wasser oder heißem Methanol, aber unlöslich in Äthanol, Äther oder Aceton.

Beispiel 15

Durch Kondensation von 1,69 g 7-Methyl-4-chinazolon (J. prakt. Chem. [2] 51, S. 566) in 11 ecm τ n-Natriummethylat mit 3,65 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl)-3-methoxy-piperidin gemäß Beispiel 2 wurden 3,1g 3-[j3-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl] - 7-methyl -4 - chinazolon als ein Öl erhalten. Dieses Öl wurde mit 31 ecm 6n-Salzsäure 4 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Die weißen Kristalle von 3-[/?-Keto-y-(3'-methbxy-2'-piperidyl)-propyl]-7-methyl-4-chinazolon-dihydrochlorid-hemihydrat, F. = 229° (unter Zersetzung), wurden gemäß Beispiel 7 isoliert; Ausbeute: Oj575 g- Diese Verbindung ist löslich in Wasser, aber unlöslich in Aceton, Äthanol oder Äther. Das durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure erhaltene 3-[/3-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl)-propyl]-7-methyl-4-chinazolon - dihydrochlorid-monohydrat hatte einen F. = 212 bis 213⁰ (unter Zersetzung).

Beispiel 16

Schmelzen von 12,6 g 6-Chloranthranilsäure (Monatshefte Chem. 22, S. 488) mit 11 ecm Formamid gemäß Beispiel 10 ergab 10,4 g gelbbrauner Kristalle von 5-Chlor-4-chinazolon, F. = 210°, nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthylenglykolmonomethyläther.

Durch Kondensation von 2,1 g 5-Chlor-4~chinazolon in 12 ecm 1 n-Natriummethylat mit 4 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl)-3-methoxypiperidin gemäß Beispiel 2 wurden 4g 3-[^-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-chlor-4-chinazolon als ein gummiartiger Stoff erhalten. Dieser Stoff würde mit ecm 6n-Salzsäure 4 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Die weißen Kristalle von 3-[jS-Keto- γ - (3'- methoxy-2'- piperidyl) - propyl] - 5 - chlor-4 - chinazolon-dihydrochlorid-hemihydrat, F. = 200⁰ (unter Zersetzung), wurden gemäß Beispiel 7 isoliert; Ausbeute: 0,66 g. Diese Verbindung ist löslich in Wasser

oder heißem Äthylenglykolmonomethyläther, aber unlöslich in Äthanol, Aceton oder Äther. Das durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure erhaltene 3-[/?-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl)-propyl] -s-chlor^-chinazolon-dihydrochlorid-monohydrat hatte einen F. = 223 ° (unter Zersetzung) und einen Chininkoeffizienten von 75.

Beispiel 17

Durch Kondensation von 1,85 g 5-Methyl-4-chinazolon (Ber. dtsch. ehem. Ges., 52, S. 1084) in 12 ecm ι n-Natriummethylat mit 4 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl)-3-methoxypiperidin gemäß Beispiel 2 wurden

*5 3,9 g 3-[^-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-methyl-4-chinazolon als ein gummiartiger Stoff erhalten. Dieses rohe Material wurde 4 Stunden lang mit 38 ecm 6n-Salzsäure am Rücknußkühler erhitzt. Die weißen Kristalle von 3 - [ß - Keto - y - (3' - methoxy - 2' - piperidyl) - propyl] 5- methyl - 4 - chinazolon - dihydrochlorid - monohydrat, F. = 223 ° (unter Zersetzung), wurden wie im Beispiel 7 isoliert. Ausbeute: 0,66 g. Diese Verbindung ist löslich in Wasser oder heißem Methanol, aber unlöslich in Äther, Aceton oder Äthanol. Das durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure erhaltene 3-[/3-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-methyl-4-chinazolon-dihydrochlorid-monohydrat hatte einen F. = 225 ° (unter Zersetzung) und einen Chininkoeffizienten von 100.

Beispiel 18

Schmelzen von 15,1 g 3,5-Dichloranthranilsäure

(J. Amer. Chem. Soc, 69, S. 3142) mit 11,1 ecm Formamid gemäß Beispiel 10 ergab 13,2 g 6, 8-Dichlor-4-chinazolon als weiße Kristalle, F. = 337 bis 338⁰ (unter Zersetzung). Diese Verbindung ist in den gebräuchlichen Lösungsmitteln in der Kälte unlöslich, aber löslich in wäßrigen Alkalien oder heißem Äthylenglykolmonoalkyläther.

Durch Kondensation von 2,46 g 6,8-Dichlor-4-chinazolon in 12 ecm 1 n-Natriummethylat und 10 ecm Äthylenglykohnonomethyläther mit 3,95 g i-Carbäthoxy-2- (y - bromacetonyl) - 3 - methoxypiperidin gemäß Beispiel 2 wurden 2,4 g weiße Kristalle von 3-[y-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-6, 8-dichlor-4-chinazolon, F. = 130⁰, löslich in Benzol, Chloroform oder Methanol, aber unlöslich in Wasser oder Petroläther, erhalten.

Eine Mischung von 2,3 g 3-[/?-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-6, 8-dichlor-4-chinazolon und 20 ecm 6 η-Salzsäure wurde 4 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Die weißen Kristalle von 3-[/?-Keto-y-(3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl] - 6, 8 - dichlor - 4 - chinazolon - dihydrochlorid, F. = 235° (unter Zersetzung), wurden wie im Beispiel 7 isoliert. Ausbeute: 0,69 g. Diese Verbindung ist löslich in Wasser, aber unlöslich in Äthanol, Aceton oder Äther. Das durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure erhaltene 3-[/?-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl)-propyl]-6, 8-dichlor-4-chinazolon-dihydrochlorid hatte, einen F. = 240° (unter Zersetzung) und einen Chininkoeffizienten von 200.

Beispiel 19

Eine Mischung von 18,4 g 6-Bromanthranilsäure (J. Pharm. Soc. Jap., 58, S. 461 [1938]) und 13,2 ecm Formamid wurden in derselben Weise, wie für 8-Chlor-4-chinazolon im Beispiel 10 beschrieben, geschmolzen. Das entstehende 5-Brom-4-chinazolon (14,9 g) bildete aus Alkohol gelbbraune Kristalle, F. = 237 bis 238⁰ (unter Zersetzung).

Durch Kondensation von 2,55 g 5-Bron>4-chinazolon in 12 ecm r η-Lösung von Natriummethylat in Methanol mit 3,9 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl)-3-methoxypiperidin in 39 ecm Methanol wurden gemäß Beispiel 2 3,9 g 3-[/9-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-brom-4-chinazolon als ein in Alkohol, Aceton oder Äther löslicher, in Wasser oder Petroläther jedoch unlöslicher gummiartiger Stoff erhalten.

Eine Lösung von 3,9 g dieses rohen gummiartigen Stoffes in 39 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Das 3-[ß-Keto-y-(3'-methoxy - 2' - piperidyl) - propyl] - 5 - brom - 4 - chinazolon - dihydrochlorid wurde gemäß Beispiel 7 isoliert. Ausbeute: 450 mg weiße Kristalle, F. = 211° (unter Zersetzung).

Das durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure erhaltene3-[/3-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl) - propyl] - 5 - brom - 4 - chinazolon - dihydrochloridmonohydrat hatte einen F. = 217⁰ (unter Zersetzung) und einen Chininkoeffizienten von 50.

Beispiel 20

Zu einer gerührten Mischung von 13 ecm Wasser und 132 ecm 96%iger Schwefelsäure wurden 28,2 g 3-Chlor-4-methyl-a-isonitrosoacetanilid (HeIv. chim. acta, 2, S. 234 [1919]) bei 65 bis 70⁰ portionsweise hinzugefügt. Die Temperatur wurde für weitere 15 Minuten bei 79 bis 8i° gehalten; dann wurde die Mischung auf Eis gegossen. Die rohe Isatinmischung wurde unter Erwärmen in 500 ecm Wasser und 125 ecm io°/₀igem Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wurde durch Filtrieren geklärt, dann in sechs Portionen teilweise angesäuert, wobei zunächst das gewünschte 4-Chlor-5-methylisatin ausfällt, das aus n° Essigsäure glänzend rote Kristalle bildet. F. = 242 bis 244⁰ (25 % Ausbeute).

Durch Oxydation von 6,3 g 4-Chlor~5-methylisatin mit Alkaliperoxyd, wie im Beispiel 10 für 3-Chloranthranilsäure beschrieben, wurden 4,3 g 5-Methyl-6-chloranthranilsäure erhalten, die aus Essigsäureäthylester—Heptan Kristalle bildeten. F. = 156 bis

Eine Mischung von 3,3 g s-Methyl-ö-chloranthranilsäure und 2,7 ecm Formamid wurde in der gleichen Weise, wie für e-Chlor^-chinazolon im Beispiel 10 beschrieben, geschmolzen. Das 5-Chlor-6-methyl-4-chinazolon (2,8 g) bildete aus Äthylenglykolmonomethyläther gelbe Kristalle; F. = 248 bis 249⁰.

Durch Kondensation von 2,38 g 5-Chlor-6-methyl-4-chinazolon in 12,8 ecm in-Lösung von Natrium-

methylatinMethanolmit4,2gi-Carbäthoxy-2-();-bromacetonyl)-3-methoxypiperidin in 42 ecm Methanol, wie im Beispiel 2 beschrieben, wurden 4,5 g 3-(/?-Ketoy-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]- S-chlor-ö-methyl^-chinazolon als ein in Methanol, Chloroform oder Benzol löslicher, in Petroläther oder Wasser aber unlöslicher gummiartiger Stoff erhalten.

Eine Lösung von 4,5 g dieses gummiartigen Stoffes

in 45 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das 3-[/S-Keto-y-(3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-chlor-6-methyl-4-chinäzolondihydrochlorid wurde gemäß Beispiel 7 isoliert; Ausbeute: 450 mg weiße Kristalle; F. = 226⁰ (unter Zersetzung). Diese Verbindung ist löslich in Wasser,

aber unlöslich in Aceton oder Äther.

Das durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäureerhaltene3-[/?-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidylj-propyQ-S-chlor-o-methyl^-chinazolon-dihydrochlorid-dihydrat hat einen F. = 235° und einen Chininkoeffizienten von 75.

Beispiel 21

56 S 3> 4-Dimethyl-a-isonitrosoacetanilid wurden durch Kondensation von 42 g 3,4-Dimethylanihn mit Chloralhydrat und Hydroxylaminhydrochlorid nach Sandmeyer (HeIv. chim. acta, 2, S. 234 [1919]) hergestellt. Diese Verbindung bildete aus Essigsäur eäthylester weiße Kristalle; F. = 179 bis i8o°. Durch Cyclisierung von 55 g 3, 4-Dimethyl-a-isonitrosoacetanilid mit 29 ecm Wasser und 290 ecm 96%iger Schwefelsäure gemäß Beispiel 20 wurden 12 g 4, 5-Dimethylisatin erhalten, das aus 5o°/₀igem Alkohol rote Kristalle bildete; F. = 225 bis 226⁰. Oxydation von 12 g 4, 5-Dimethylisatin mit Alkaliperoxyd, wie im Beispiel 10 beschrieben, ergab 7,3 g 5,6-Dimethylanthranilsäure, die aus Toluol weiße Kristalle bildete; F. = 140 bis 141⁰ (unter Zersetzung). EineMischung von 5 g 5, 6-Dimethylanthranilsäure und 5,2 ecm Formamid wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 10 beschrieben, geschmolzen. Das 5, 6-Dimethyl-4-chinazolon (2,2 g) bildete aus wäßrigem Äthylenglykolmonomethyläther weiße Kristalle vom F. = 247 bis 248° (unter Zersetzung). Durch Kondensation von 2,01 g 5,6-Dimethyl-4-chinazolon in 12 ecm in-Lösung von Natriummethylat in Methanol mit 3,95 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl)-3-methoxy-piperidin in 39 ecm Methanol, wie im Beispiel 2 beschrieben, wurden 4,2 g 3-[jS-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-5, ö-dimethyl^-chinazolon als ein in Methanol, Essigsäureäthylester oder Chloroform löslicher, in Wasser oder Petroläther aber unlöslicher gummiartiger Stoff erhalten.

Eine Lösung von 3,9 g dieses gummiartigen Stoffes in 39 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das 3-[jS-Keto-y-(3'-methoxy-2' -piperidyl)-propyl]-5, 6-dimethyl-4-chinazolon-dihydrochlorid-hemihydrat wurde gemäß Beispiel 7 isoliert. Ausbeute: 430 mg weiße Kristalle; F.—223° (unter Zersetzung). Diese Verbindung ist löslich in Wasser oder heißem Methanol, aber unlöslich in Äthanol oder Äther.

Das durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure erhaltene'3-[|S-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl) - propyl] -5,6- dimethyl - 4 - chinazolon - dihydrochlorid-sesquihydrat hatte einen F. = 229⁰ (unter Zersetzung) und einen Chininkoeffizienten von 70.

Beispiel 22

31 g 3-Trifluormethyl-a-isonitrosoacetanilid wurden durch Kondensation von 25 g 3-Trmuormethylanilin mit Chloralhydrat und Hydroxylamin nach Sandmeyer (HeIv. chim. acta, 2, S. 234 [1919]) erhalten. Diese Verbindung bildete aus Toluol weiße Kristalle, F. = 141 bis 142⁰.

Durch Cyclisierung von 13,8 g 3-Trifmormethyla-isonitrosoacetanilid mit 63 ecm 96°/₀iger Schwefelsäure gemäß Beispiel 20 wurden 6 g 4-Trifluormethylisatin erhalten, die aus Xylol orangefarbene Kristalle bilden. F. — 223 bis 225 °.

Oxydation von 11,4 g 4-Trifluormethylisatin mit Alkaliperoxyd, wie im Beispiel 10 beschrieben, ergab 5,5 g 6-Trinuormethylanthranilsäure, die aus Toluol— Heptan weiße Kristalle bildete; F. = 131 bis 132°. Eine Mischung von 4,7 g 6-Trifluormethylanthranilsäure und 4 ecm Formamid wurde 2 Stunden bei 130° und 2 Stunden bei 175⁰ geschmolzen. Das 5-Trifluonnethyl-4-chinazolon (3,9 g) wurde isoliert, wie im Beispiel 10 für S-Chlor^-chinazolon beschrieben. Diese Verbindung bildete aus Wasser weiße Kristalle; F. = 236 bis 237°.

Durch Kondensation von 2,32 g 5-Trifmormethyl-4-chinazolon in 11,3 ecm einer in-Lösung von Natriummethylat in Methanol mit 3,7 g i-Carbäthoxy - 2 - (γ - bromacetonyl) - 3 - methoxy - piperidin in 37 ecm Methanol, wie im Beispiel 2 beschrieben, wurden 4,1 g 3-[j3-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-trifluormethyl-4-chinazolon als ein in Methanol, Chloroform oder Benzol löslicher, in Wasser oder Petroläther aber unlöslicher gummiartiger Stoff erhalten.

Eine Lösung von 3,7 g dieses gummiartigen Stoffes in 37 ccm.ön-Salzsäure wurde 4Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das 3-[/5-Keto-y-(3'-methoxy-2' - piperidyl) - propyl] - 5 - trifluormethyl - 4 - chinazolondihydrochlorid wurde gemäß Beispiel 7 isoliert. Ausbeute: 455 mg weiße Kristalle; F. = 215° (unter Zersetzung). Diese Verbindung ist löslich in Wasser, aber unlöslich in Äthanol oder Äther.

Das durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure erhaltene 3-Q3-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl) -propyl] ^-trifluorniethyl^-chinazolon-dihydrochlorid hatte einen F. = 211° (unter Zersetzung) und einen Chininkoeffizienten von 30.

Beispiel 23

Eine Lösung von 3 g 6-Methoxyanthranilamid (Liebig's Ann. Chem., 388, S. 23 [1912]) in-30 ecm 89°/_oiger Ameisensäure wurde 2^x/₂ Stunden auf 100° erhitzt, dann im Vakuum z;ur Trockne eingedampft. Kristallisation aus Wasser ergab 2,5 g 2-Formylamino-6-methoxybenzamid als weiße Kristalle; F. = 175 bis 176°.

Eine Mischung von 2,5 g 2-Formylamino-6-methoxybenzamid und 39 ecm 3°/₀igem Natriumhydroxyd wurde einige Minuten bis zur vollständigen Auflösung erwärmt; Ansäuern ergab 2 g 5-Methoxy-4~chinazolon, das aus Wasser weiße Kristalle bildete; F. = 2o8bis 209⁰.

Durch Kondensation von 1,95 g S-Methoxy-4-chinazolon in 11,7 ecm in-Lösung von Natriummethylat in Methanol und 11 ccmÄthylenglykolmonomethyläther mit 3,8 g i-Carbäthoxy-a-fy-bromacetonyl^-methoxy-piperidin in 38 ecm Methanol, wie im Beispiel 2 beschrieben, wurden 3,8 g 3-[ß-Keto-y-(i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-methoxy-4-chinazolon als ein in Methanol, Chloroform oder Benzol löslicher, in Wasser oder Petroläther aber unlöslicher gummiartiger Stoff erhalten.

Eine Lösung von 3,3 g dieses gummiartigen Stoffes in 33 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das 3-[/?-Keto-y-(3'-methoxy-2' - piperidyl) - propyl] - 5 - methoxy - 4 - chinazolon - dihydrochlorid-monohydrat wurde gemäß Beispiel 7 isoliert. Ausbeute: 305 mg weiße Kristalle; F. = 173 bis 174⁰ (unter Zersetzung). Diese Verbindung ist löslich in Wasser, aber unlöslich in Äthanol, Äther oder Essigsäureäthylester.

Das durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure erhaltene 3-[ß-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-methoxy-4-chinazolon-dihydrochlorid-dihydrat hatte einen F. = 224⁰ (unter Zersetzung) und einen Chininkoeffizienten von 30.

Beispiel 24

Zu einer auf o° gekühlten Lösung von 6 g 5-Amino-4-chinazolon (J. Amer. Chem. Soc, 28, S. 208 [1906]) in 71 ecm 42°/₀iger Fluorborsäure wurde unter Umrühren eine Lösung von 2,85 g Natriumnitrit in 4,5 cm Wasser portionsweise hinzugegeben. Die Mischung wurde bei o° ^x/₂ Stunde gerührt, dann mit 71 ecm absolutem Alkohol und 50 ecm Äther verdünnt.

CO s\/«\ Das feste Diazoniumfluorborat (11,4 g) wurde abgetrennt. Eine Mischung von 10 g dieses festen Stoffes und 200 ecm Xylol wurde unter Rühren 10 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, der feste Stoff filtriert und in 100 ecm Wasser gelöst. Die Lösung wurde durch Filtrieren geklärt, dann mit Natriumbicarbonat auf p_H 5 eingestellt und mit sechs 15-ccm-Portionen Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten, getrockneten Extrakte wurden eingedampft, wobei sie 3 g 5-Fluor-4-chinazolon zurückließen, die aus Essigsäureäthylester weiße Kristalle bildeten; F. =225 bis 227°.

Durch Kondensation von 2,29 g 5-Fluor-4-chinazolon in 14,4 ecm 1 η-Lösung von Natriummethylat in Methanol mit 4,8 g i-Carbäthoxy-2-(y-bromacetonyl)-3-methoxy-piperidin in 48 ecm Methanol, wie im Beispiel 2 beschrieben, wurden 4,6 g 3-Q3-Keto- y- (i'-carbäthoxy-3'-methoxy-2'-piperidyl) -propyl]-5-fluor-4-chinazolon als ein in Methanol, Chloroform oder Benzol löslicher, in Wasser oder Petroläther aber unlöslicher gummiartiger Stoff erhalten. Eine Lösung von 4,6 g dieses gummiartigen Stoffes in 46 ecm 6n-Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das 3-[/3-Keto-y-(3'-methoxy-2'-piperidyl)-propyl] - 5 - fluor - 4 - chinazolon - dihydrochlorid wurde gemäß Beispiel 7 isoliert. Ausbeute: 690 mg weiße Kristalle; F. = 206⁰ (unter Zersetzung). Diese Ver- go bindung ist löslich in Wasser, aber unlöslich in Äthanol, Aceton oder Essigsäureäthylester.

Das durch Hydrolyse dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure erhaltene 3-[/S-Keto-y-(3'-oxy-2'-piperidyl) - propyl] - 5 - fluor - 4 - chinazolon - dihydrochloridhemihydrat hatte einen F. = 216⁰ (unter Zersetzung) und einen Chininkoeffizienten von 70.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Chinazolonen der allgemeinen Formel

   CH₂
   CHi' CH₂

   R'

   ³N-CH₂-CO-CH₂-CH²' CH₂

   ,CH

   worin R einen oder mehrere Substituenten, wie Halogene, Alkoxy-, Aryloxy- und Hydroxylgruppen, Alkyl-, Aryl-, Acyl- und Acyloxyreste, Carboxylreste oder Ester, Amide und Salze derselben und Sulfamylreste, und R' z. B. Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Acyloxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Chinazolon der allgemeinen Formel

   R-

   CO

   NH

   CH

   mit einem substituierten Piperidin der allgemeinen Formel

   X-CH₂-CO-CH

   COR"

   worin die Substituenten R und R' die oben angegebene Bedeutung haben und R" einen — OC₂H₅, —OCH₂C₆H₅, —OC₆H₅, —C₆H₅ oder substituierten Phenylrest bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels kondensiert und das so erhaltene substituierte Chinazolon der allgemeinen Formel

   R-

   co

   CH₂ / \ C Η» C Η,

   R'

   N-CH₂-CO-CH₂-CH CH,

   CH

   in der R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, der Hydrolyse, vorzugsweise durch Erhitzen in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, deren Stärke vorzugsweise zwischen 2 η und 12η liegt, unterwirft, wobei die —COR"- \_N/

   COR".

   Gruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird.

   Angezogene Druckschriften: Österreichische Patentschrift Nr. 166 694; USA.-Patentschrift Nr. 2 488 379.

   5Ö9 504 5.55