DE2024049C3 - a-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a- (2-piperidinyl)methanol - Google Patents

a-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a- (2-piperidinyl)methanol

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Description

Die Erfindung betrifft «-(3,4-Dihydroxyphenyl)-«-(2-piperidinyl)-methanol der Formel
CHOH
OH
OH
dessen phai'makologisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zu deren Herstellung sowir diese enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise einen 3,4-Niederalkoxybenzaldehyd mit Picolinsäure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mil einem Siedepunkt oberhalb I4O°C kondensiert, das so entstandene <*-(3,4-Di-niederalkoxyphenyl)-«-(2-pyridinyl)-methanol zum «-(3,4-Di-niederalkoxyphenyl)-t-(2-pyridinyl)-keton oxidiert, dieses desalkyliert und das so entstandene <v(J,4-Hydroxyphenyl)-«-(2-pyridinyl)-keton in Anwesenheit eines Katalysators hydriert und so als Endprodukt das i\-(3,4-Dihydroxyphenyl)-«-(2-pipcridinylj-methanol erhält, das man gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureaildilionssal/
überführt.
Unter einer niederen Alkylgruppe ist hier eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine pharmakologische Wirksamkeit als Bronchodilator. Wie festgestellt wurde, hat sie eine Bronchodilatorwirksamkeit, die bei Auswertung in vivo bei Meerschweinchen und in vitro in einem isolierten Gewebebad unter Verwendung von Meerschweinchentrachealgewebe bei Dosen bzw. Konzentrationen, die mit denen der Aminophyllinstandardwerte vergleichbar sind, die der Bronchodilatorwirksamkeit des bekannten Mittels Aminophyllin äquivalent oder besser ist. Beide der genannten Verfahren sind in der Pharmakologie zur Auswertung der Bronchodilatorwirksamkeit L-'kannt und anerkannt.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind Picolinsäure und ein 3.4-Di-nieder-alkoxybenzaldehyd. Picolinsäure wird zweckmäßig hergestellt durch Oxidation von i\-Picolin mit Kaliumpermanganat. 3,4-Di-nieder-alkoxybenzaldeh<de werden zweckmäßig hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Säurechloride nach dem Rosemund-Verfahren (vergleiche Ber. 51, Seiten 585 ff. [1918]) oder durch Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiurahydrid oder durch Oxidation der entsprechenden Benzylalkohol, z. B. mit Mangandioxid.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung werden die Picolinsäure und ein entsprechender 3,4-Di-nieder-alkoxysubstituierter Benzaldehyd zur Bildung eines «-(3,4-Di-nieder-alkoxyphenyl)-«-(2-pyridinyl)-methanols kondensiert. Die Kondensation erfolgt in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittelmediums, wie p-Cymol, Nitrobenzol oder Anisol, bei einer Temperatur oberhalb 1400C. vorzugsweise jedoch bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Dann wird das Reaktionsprodukt nach üblichen Isolierungs- und Kristallisationsverfahren gewonnen.
Das so gebildete a-(3,4-Di-nieder-alkoxyphenyl)-a-(2-pyridinyl)-methanol-Zwischenprodukt wird dann mit einem starken Oxidationsmittel, wie Kaliumpermanganat, Dimethylsulfoxyd/Essigsäureanhydrid oder !rockene Luft, zur Bildung des entsprechenden (3,4-Di-niederalkoxyphenyl)-(2-pyridinyl)-ketons behandelt. Der rohe Alkohol kann ohne Reinigung oxidiert werden. Ist das Oxidationsmittel Kaliumpermanganat, dann kann die Oxidation in einem wäßrigen Lösungsmittel und bei einer Temperatur bis zu 80° C durchgeführt werden. Das Produkt wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt und dann, vorzugsweise durch Behandlung mit Bromwasserstoffsaure, zur Bildung des (3,4-Dihydroxyphenyl)-(2-pyridinyl)ketons desalkyliert. Die Desalkylicrung erfolgt durch Erhitzen einer Lösung des Ketons in konstant siedender Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß.
In der letzten Stufe der Rejktionsfolge wird das 3,4-(Dihydroxyphenyl)-(2-pyridinyl)-keton in Anwesenheil eines Katalysators, wie eines Adams-Platinkatalysators oder Platin auf einem Tierkohleträgcr, hydriert. Die Hydrierung erfolgt ir Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol Äthanol oder Essigsäure, bei atmosphärischem Druck und einer Temperatur von 20 bis 60"C. Dann wird das v(3,4-Di;hydroxyphcnyl)-^-(2-piperiilinyl)-methanol in üblicher Weise iwiliert und gereinigt.
Die erfindiirigsgemaßi.' Verbindung kann gegebenen-
falls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden. So können z. B. Salze mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Phosphat. Diese Salze können auch Salze mit organischen Säuren einschließlich monobasischer Säuren, wie das Acetat oder Propionat, und insbesondere solche mit organischen Hydroxysäuren und dibasischen Säuren umfassen, wie das Girat, Tartrat, Maleat und MaIaL Pharmazeutisch ist das Salz praktisch nicht toxischer als die Verbindung selbst und kann in übliche flüssige oder feste pharmazeutische Medien eingebaut werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Trägern zur Bildung von Tabletten, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien kombiniert werden.
Das folgende Beispiei veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiei;
(a) λ-(3,4- Dimethoxyphenyl)-
*-(2-pyridinyl)-methanol
10 g Picolinsäure wurden innerhalb von 3 Stunden zu einer siedenden Lösung von 50 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 50 cm' p-Cymol zugegeben. Nach der Zugabe wurde weitere 3 Stunden erhitzt, dann ließ man das Gemisch abkühlen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zweimal mit insgesamt iOOcm5 2 n-Salzsäure extrahiert. Der vereinigte Säurejxtrakt wurde mit 100 cm' Äther gewaschen, mit Ammoniaklc üng basisch gemacht und viermal mit insgesamt 200 cm1 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextraktc wurden zur Trockne konzentriert und lieferten ein Öl, das aus einer Lösung von Aceton/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80° C), das «-(3.4-Dimethoxyphenyl)-a-(2-pyridinyl)-methanol mit einem F. von 93 bis 95°C lieferte. (Der hierin genannte »Äther« ist stets Diäthyläther.)
(b)(3,4-Dimethoxyphenyl)-(2-pyridinyl)-keion
10 g (%-(3,4-Dimethoxyphenyl)-«-(2-pyridinyl)-methanol wurden unter Rühren in 200 cm3 Wasser suspendiert und auf 10cC erwärmt. Absatzweise wurden 4,7 g Kaliumpermanganat zugegeben, bis die rosa Färbung bestehen blieb. Das überschüssige Permanganat wurde durch Zugabe von Äthanol zerstört und das Mangandioxid abfiltriert. Der Filterkuchen wurde dreimal mit insgesamt 300 cm3 siedendem methylierten Industriespirilus extrahiert und das Filtrat dann unter vermindertem Druck konzentriert, bis die Kristallisation begann. Die weißen Nadeln wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen nnd im Vakuum getrocknet; so erhielt man (3.4-Dimethoxyphenyl)-(2-pyridinyl)-keton mit einem F. von 93 bis 94° C.
(c)(3,4-Dihydroxyphenyl)-(2-pyridinyi)-keton-hydrobromid
10 g (3,4-Dimethoxyphenyl)-(2-pyridinyl)-keton wurden in 100 cm3 konstant siedender Bromwasserstoffsaurc gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die diinkelbcrnsteinfarbene Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und zur Entfernung letzter Wasserspuren wurde einige Male mcthylicrttv lii.liistricspiritiis vom Rückstand abgedampft. Durch l'mkristallisation aus 300cm1 Methanol und Allylacetat erhielt man das (3,4-Dihydroxyphenyl)-(2-pyridinyl)-keton-hydrobromid mit einem F, von 225 bis 22613C.
(d)erylhro-«-(3,4-Dihydroxyphenyl)-
(2-piperidinyl)-methanol-
hydrobromid
20 g (3,4-Dihydroxyphenyl)-(2-pyridinyl)-ketoii-hydrobromid in 600cm3 Metihanol wurden bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Anwesenheit von 5 g Adams-Platinkatalysator hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wurden Katalysator und Lösungsmittel entfernt und hinterließen einen Sirup, der sich nach Verreiben mit 250 cm1 Äthylaretat und 30 cm3 Methanol verfestigte.
Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat/Methanol (50 cm1 in einem Verhältnis von 8 :1) gewaschen und irn Vakuum getrocknet. So erhielt man erythro-Λ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-«-(2-piperidinyl)-methiinol-hydrobromid mit einem F. von 220°C(Zers.).
AnalysefürCi>l(isNOjBr
Berechnet: C 47,4, H 6,0. N 4,6, Br 26,3%; gefunden: C47,5, H 6,1, N 4,6, Br 26,1%.
Versuchsbericht
«-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a-(2-piperidinyl)-rr ethanol wurde auf seine Bronchociilatorwirksamkeit getestet; die Ergebnisse wurden mit denen aus einem Test mit Aminophyllin und Isoprenalin 3,4-Dihydroxy-/x-[(isopropylamino)-methyl]-ben?:ylalkohol, einem auch als Isoproterenol bekannten, eingeführten Bronchodilatorinittcl verglichen.
(a) Isolierte Organe
Die Testverbindung hatte etwa dieselbe relaxante Wirksamkeit wie Isoprenalin beim Test auf isolierter Meerschweinschentrachealkette und etwa die 34 OOOfache Wirksamkeit von Aminophyllin.
(b) Anaesthetisierte Tiere
Die Testverbindung inhibierte Histainin-induzierte Bronchospasmen bei anaesthetisierten, künstlich beatmeten Meerschweinchen. Bei intravenöser Verabreichung hatte die Testverbindung etwa '/is der Wirksamkeit von Isoprenalin und etwa die 2000fache Wirksamkeit von Aminophyllin. Bei oraler Verabreichung war die Testverbindung bei einer Dosis von 10 mg/kg aktiv, während Isoprenalin bei 2,5 mg/kg aktiv ist.
(c)Tiere bei Bewußtsein
Die Testverbtndung reduzierte die Schwere der anaphylaktischen Reaktion in sensibilisierten Meerschweinchen, die durch Inhalation von Antigen gereizt worden waren.
Die Testverbindung hatte eine orale Wirksamkeit bei einer Dosis von 25 mg/kg, die derjenigen von Aminophyllin vergleichbar ist. Bei intraperitoncaler Injektion war die Wirksamkeit derjenigen von Isoprenalin vergleichbar.
Die Testverbindung wurde «Is Hydrobromid und ditf Isoprenalin als Isoprenalinsulfat verabreicht.
Die Toxizität von ix-(3,4-Dihydroxyphcnyl)-f\-(piperidinyI)-methanol-hydrobromid betrug
i. v. bei Ratten LD-,, 122.3mg/kg
i. v. bei Mausen LD-,, 188.5mg/kg
die von Aminophyllin
i.v. bei Ratten IH,, 190 mg/kg
i.v. bei Kaninchen LD-,,, IiO mg/kg

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    I. a-(3,4-Dibydroxyphenyl)-a-(2-pjperidinyI)-methanol der Formel
    und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen 3,4-Niederalkoxybenzaldehyd mit Picolinsäure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt oberhalb 140° C kondensiert, das so entstandene a-(3,4-Di-nieder-alkoxyphenyl)-a-(2-pyridinyl)-methanol zum «-(3,4-Di-nieder-alkoxyphenyl)-a-(2-pyridinyl)-keton oxidiert, dieses desalkyliert, das so entstandene «-(3,4-Hydroxyphenyl)-a-(2-pyridinyl)-keton in Anwesenheit eines Katalysators hydriert und das Hydrierungsprodukt gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Ansfvruch 1, zusammen mit üblichen flüssigen oder festen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
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