DE2164619A1 - Neue 1,2,3,4-Tetrahydroisoichinolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue 1,2,3,4-Tetrahydroisoichinolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2164619A1
DE2164619A1 DE19712164619 DE2164619A DE2164619A1 DE 2164619 A1 DE2164619 A1 DE 2164619A1 DE 19712164619 DE19712164619 DE 19712164619 DE 2164619 A DE2164619 A DE 2164619A DE 2164619 A1 DE2164619 A1 DE 2164619A1
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Kunihiko Toyonaka; Zenno Hisanao Kyoto; Kishimoto Teiji Kawanishi; Tanaka (Japan)
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Description

47990
Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.
3, Doshomachi, 4-chome, Higashi-ku, Osaka 541, Japan
Neue 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Dtrivate und Verfahren ζυ
ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 1f2f3,4-Tetrahydroisochinolin-Dcri· vate r.it einer relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung; sie betrifft insbesoi dere neue 1,2,3,4-TetrahydroisoQhinolin-Derivate der allgemein· Formel:
CiI2XR3
209829/1187
in der bedeuten:
Rj und Kj jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl-Rest,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
R3 einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der
Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome,
deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese neuen Derivate oder Salze dieser Derivate enthalten.
Unter den hier verwendeten Ausdrücken "Niedrigalkyl-Gruppen" und "Niedrigalkoxy-Gruppen" sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Bin geeigneter Niedrigalkyl-Rest in der oben angegebenen Formel ist beispielsweise ein Niedrigalkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- und Hexylrest, vorzugsweise ein Niedrigalkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Niedrigalkyl-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
Ein geeigneter Niedrigalkoxy-Rest in der obigen Formel ist z. B. ein Niedrigalkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- oder Hexyloxyrest, vorzugsweise ein Niedrigallcoxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
209829/1187
insbesondere ein Niedrigalkoxy-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen«
Ein geeigneter Halogen(niedrig)alkyl-Rest in der obigen Formel ist z. B. ein Halogen(niedrig)alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Chlormethyl-, Fluoräthyl-, Chlorpropyl-, Brornpropyl-, Jodbutyl-, Chlorpentyl-, Bromchloräthyl-, Dichlormethyl-, Dichloräthyl-, Difluormethyl-, Dichlorpropyl-, Trichlormethyl-, Tribrommethyl-, Trifluormethyl-, Trichloräthyl- oder Tribroraäthylrest, vorzugsweise ein Halogen(niedrig)alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Kalogen(niedrig)alkyl-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Der in der obigen Formel verwendete Ausdruck "Halogenatom11 umfaßt ein Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatom.
Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur, insbesondere auf die glatten
und
VasculäryViszeralmuskeln auf. Dementsprechend haben sie eine vasodilatorische, intestinal-kontraktions—inhibierende und blasen-kontraktions—inhibierende Wirkung, weisen jedoch keine bronchien-dilatorische Wirkung auf und sind geeignet als vasodilatorische, intestinal-kontraktions-inhibierende und blasen-kontraktions—inhibierende Mittel.
Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate der Formel I können erfindungsgemäß nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, die nachfolgend näher erläutert werden:
Das Grundverfahren kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden: '
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(Π)
R,— X — CIi9ClIO (III)
(I)
worin R1 und R0 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl-Rest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Rg einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niodrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome bedeuten.
Die durch die obige Reaktionsgleichung dargestellte Umsetzung kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung II oder eines Salzes davon mit der Aldehydverbindung III oder mit einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon. Unter den Ausgangsverbindungen II kann beispielsweise das 4-(2-Aminoäthyl)brenzkatechin nach dem in "Chemical Abstracts11, Band 45, Spalte 1971 d (1951), beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und die anderen Ausgangsverbindungen können ebenfalls nach ähnlichen Verfahren oder anderen bekannten Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann vorzugsweise
in Gegenwart einer Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Pikrinsäure oder dgl., gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Benzol, Chloroform, Dioxan oder einem anderen, bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, durchgeführt werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestent keinerlei Beschränkung. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt.
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BAD ORIGINAL,
Eines der Alternativverfanren kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
CH2XR4
(Vl)
R4XH (V)
worin R-., R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R. einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und KaIogenatome und.Y einen Säurerest bedeuten.
Die Ausgangsverbindungen IV, die neue Verbindungen darstellen, können hergestellt werden durcli Umsetzung von 4-(2-Aminoäthyl)brenzkatechin oder dem entsprechenden Derivat davon mit einem Acetaldehydderivat der Formel:
YCH2CHO
in der Y wie oben definiert ist.
hin geeigneter Säurerest der Verbindung IV ist beispielsweise ein Säurorost einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Croniwasberstof fsäure, Jodwasserstoff säure, Alkylschwefelsäure, 'loluolsulfonsaure, Dialkylkarbaminsäure und dergleichen.
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ORIGINAL
Die durch die obige Reaktionsgleichung dargestellte Umsetzung wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung IV oder eines Salzes davon mit der Verbindung Vf vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetalls (beispielsweise Natrium, Kalium usw.), eines Erdalkalimetalls (beispielsweise Calcium, Magnesium usw.), eines Alkalimetallalkylats (beispielsweise Natriummetlxylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, Natriumpropylat usw.), eines tertiären Amins,(beispielsweise Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin, Dimethylanilin usw.) und dergleichen. Die erfindungsgemäße Umsetzung wird gegebenenfalls in ehern Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Äther, Benzol, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Mono- oder Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin und andere bei der Umsetzung inerte organische Lösungsmittel. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keinerlei Beschränkung.
Ein anderes Alternativverfahren kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
R6O
(VIII)
K7
CH2X-R3
(IX)
worin R^, R- und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R^ und Rß jeweils ein Wasserstoffatom oder einzeln oder gemeinsam (miteinander verbunden) Schutzgruppen von Ilydroxyresten und R7 einen Phenylrest mit I bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Nitro-, gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxy-, Halogen(niedrig)alkyl-, Aminoreste und Halogen· atome bedeuten.
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Die Ausgangsverbindüngen VIII, die neu sind, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung deT Formel
CH0CH-NH0
2, 2
in der R-j, R1. und Rfi jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit eineT Verbindung der Formel:
R7— X — CH2COOH
in der R7 und X wie oben definiert sind, oder einem reaktiven Derivat an dem Carboxyrest davon, und anschließende Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem Dehydratisierungsmittel.
Beispiele für geeignete einzelne Schutzgruppen für einen Hydroxyrest der oben angegebenen Verbindungen VIII sind Acetyl-, Benzyloxycarbonyl-, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Brombenzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 3,4-Dime thoxybenzyloxy carb onyl-, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl-, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Diphenyliaethoxycarbonyl-, 2-Pyridylraethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorathoxycarbonyl-, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl-, 3-Jodpropoxycarbonyl-, 2-Furfuryloxycarbonyl-, 1-Adamantyloxycarbonyl-, 3-Chinolyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Benzyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, 2-Nitrophenylthio-, 2,4-Dinitrophenylthioreste und dergl..
209829/1 187
Eine geeignete Schutzgruppe für einen Hydroxyrest, bei der Rr und R^ miteinander verbunden sind, ist z. B. ein Alkylenrest, wie ein Methylen-, Dimethylmethylen-, Äthylenrest und dergleichen.
Die durch die obige Reaktionsgleichung dargestellte erfindungsgemüiSc-Umsetzung kann durchgeführt werden durch Reduktion der Verbindung VIII oder eines Salzes davon. Die Reduktionsreaktion wird auf übliche Art und Weise durchgeführt, beispielsweise durch katalytische Reduktion, durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. einem alkalischen Metallaluminiumhydrid oder einem alkalischen Metallborhydrid, und durch Reduktion mit einer Säure und einem Metall. Natürlich variiert die angewendete Reduktionsmethode je nach Art der Ausgangsverbindungen VIII und für den Fall, daß die Hydroxyreste in den Ausgangsverbindungen VIII durch Schutzgruppen geschützt sind, muß die Reduktion unter stark sauren Bedingungen durchgeführt werden. Bei einer katalytischen Reduktion wird die Umsetzung auf übliche Art und Weise unter Verwendung eines üblichen Katalysators, wie z. B. Palladiumkohle, Raney-Nickel, Platin(IV)oxyd und dergl., durchgeführt, und sie kann auch unter steigendem Druck durchgeführt werden. Wenn ein alkalisches Metallaluminiumhydrid verwendet i\rird, wird die Umsetzung auf übliche Art und Weise in einem üblichen Lösungsmittel, z. B, Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl., durchgeführt. Beispiele für geeignete alkalische Metallaluminiumhydride sind Alkalimetallaluminiumhydride (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid usw.) und Erdalkalimetallaluminiumhydride (z. B. Calciumaluminiumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid usw.). Wenn eine Säure und ein Metall verwendet werden, wird die Umsetzung auf übliche Art und Weise unter Verwendung einer Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure usw., und eines Metalls, wie z. B. Eisen, Zink, Zinn usw., durchgeführt. Wenn ein alkalisches Metallborhydrid verwendet wird, wird die Umsetzung auf übliche Art und Weise in eiivem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., durchgeführt· Beispiele für geeignete alkalische Metallborhydride sind Alkalimetallborhydride (z, B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid
209829/1187
usw.) und Erdalkalimetallborhydride (z. B. Magnesiumborhydrid, Calciumborhydrid usw.).
Für den Fall, daß der Rest R7 in der obigen Formel VIII einen Phenylrest mit einem oder mehreren Nitroresten als Substituent(en) bedeutet, werden bei der erfindungsgemäßen Umsetzung die Nitroreste in Aminoreste überführt, außer bei Verwendung eines alkalischen Metallborhydrids als Reduktionsmittel, und es ist klar, daß die Reduktion von Nebenreaktionen begleitet ist, dieebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
Ein weiteres Alternativverfahren kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
CH2XR7
(XII)
CH2XR3
CD
worin R^, R2, Rj, R7 und X jei^eils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rg und Rg einzeln oder gemeinsam (miteinander verbunden) Schutzgruppen von Hydroxyresten bedeuten.
Die Ausgangsverbindungen XII, die neu sind, können durch Reduktion der oben genannten Verbindungen VIII, in denen R^ und Rg einzeln oder gemeinsam eine Schutzgruppe für Hydroxyreste bedeuten, mit einem alkalischen Metallborhydrid hergestellt werden, und die anderen Ausgangsverbindungen können ebenfalls nach einem dem obigen Verfahren ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
209829/118
Die durch die obige Reaktionsgleichung erläuterte erfindungsgemäße Umsetzung wird durchgeführt durch Entfernung der Schutzgruppen der Verbindung XII oder eines Salzes davon. Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen wird auf übliche Art und Weise durchgeführt, beispielsweise durch Hydrolyse oder katalytische Reduktion der Verbindung XII oder eines Salzes davon. Es ist jedoch klar, daß die Reaktionsbedingungen zur Entfernung der Schutzgruppen je nach Art der zu verwendenden Schutzgruppen variieren können. Für den Fall, daß
™ es sich bei den Schutzgruppen beispielsweise um Reste, wie Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, substituierte Alkoxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, substituierte Phenylthioreste und dergl., handelt, können die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt werden, die in der V/eise durchgeführt wird, daß man die Verbindung XII oder ein Salz davon mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergl., behandelt. Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, durchgeführt tverden. Für den Fall, daß es sich bei den Schutzgruppen beispielsweise um Reste, wie Benzyloxycarbonyl-, substituierte Benzyloxycarbonyl-, 2-Pyridyl-
Wk methoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Benzyl-, Tritylreste und dergl., handelt, können die Schutzgruppen durch katalytische Reduktion entfernt werden, die auf übliche Art und Weise in Gegenwart eines üblichen Katalysators, \iie z. B. Palladiumkohle und dergl., durchgeführt werden. Für den Fall, daß es sich bei den Schutzgruppen um Trifluoracetylreste handelt, können sie leicht entfernt werden, indem man die Verbindung XII oder ein Salz davon einfach mit Wasser behandelt. Es ist klar, daß zur Entfernung der Schutzgruppen der Hydroxyreste auch andere übliche Verfahren angewendet werden können.
209829/1187
Es ist ferneT klar, daß der oder die Nitroreste an dem Phenylring des Restes R- in eine bzw. mehrere Aminoreste überführt werden, wenn zur Entfernung der Schutzgruppen der fiydroxyreste eine lcatalytische Reduktion angewendet wird,und daß die erfindungsgemäßen. ReaktionUkZur Entfernung der Schützgruppen der Hydroxyrestejvsfön Nebenreaktionen begleitet and., «tee auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
In den nachfolgend beschriebenen Tests werden die relaxierenden Wirkungen bzw. Aktivitäten von typischen eTfindungsgemäßen Verbindungen der. Formel I auf die glatte Muskulatur erläutert, wobei es sich bei den einzelnen aktiven Bestandteilen um die nachfolgend numerierten Verbindungen handelt:
Verbindung 1: 1-(p-Hydroxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 2: 1-(m-Hydroxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 3: 1-(o-Hydroxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 4: 1-(3,4,S-Trimethoxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 5: 1-(p-Methoxyphenoxy)nethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 6: 1-(p-Chlorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
209829/1187
Verbindung 7: 1 -(p-Fluorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung S; 1 -(3.,4-Dichlorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy- 1 ,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 9: 1 -(ra-Trifluorinethylphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 10: 1-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy);nethyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 11; 1 -Cp-Nitrophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 12: 1 -(p-Aniinophenoxy)inethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
te trahydroisocliinolinhydro chlorid
Verbindung 13: 1-(m-Chlorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 14: 1 -(p-Hydroxyphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4·
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 15: 1-(p-Methoxyphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4·
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 16: i-(p-Chlorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
te trahydroisocliinolinhydro chlorid
Verbindung 17: 1-(o-Chloi-pheny 1) thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlOTid
209829/1 187
Verbindung 18: 1-(p-Fluorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-i ,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Verbindung 19: 1 -(o-Fluorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydrbxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Test 1: Intestinalmotilität bei Hunden
Verfahren: Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 16 kg, denen 24 Stunden lang kein Futter und kein Wasser gegeben worden war, wurden mit einer Kombination von Urethan (1,5g/kg) und Morphin (15 mg/kg) anästhesiert. An dem Jejunum des Hundes wurde ein Ballon befestigt, auf einen Druck von 10 cm H^O komprimiert und mit einem Spannungsmessgerät verbunden. Die Änderungen der Motilität wurdsi hauptsächlich in Form der Amplitude aufgezeichnet, wobei jedoch der Anzahl der Bewegungen Rechnung getragen wurde. Das Änderungsmaximum aller Messungen diente zur Berechnung der Dosis der 50ligen Inhibierung (ED50 -Wert). Die für eine 80lige Erholung erforderliche Zeit wurde als Wirkungsdauer angesehen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Verbindung
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ED50 (γ) Wirkungsdauer
(Minuten)
18 8
4,5 5
68 15
30 6
60 20
14 80
8 18
10 25
26 20
209829/118?
Tabelle (Fortsetzung)
15 8
85 15
25 10
7,5 . 18
29 12
· 28 10
4 15
· 3,2 15
1,5 18
8 10
Test 2: Durchflußinen ge des Blutes in den inneren Carotis- und Femoralarterien -
Verfahren: Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg wurden mit Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg) anästhesiert. Die linke innere Carotisarterie und die rechte Femoralarterie wurden mit Sonden eines elektromagnetischen Strömungsmessgefirätes versehen und die linke Femoralarterie wurde an ein Spannungsmessgerät angeschlossen, um den systemischen Blutdruck zu messen. Die Herzgeschwindigkeit (Herzfrequenz) wurde mit einem an einen Elektrokardiographen angeschlossenen Tachometer gemessen. Die Blutdurchflußmenge, der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden mit einem Polygraphen gleichzeitig aufgezeichnet. Die Testverbindung wurde intravenös verabreicht, wenn ein konstanter Wert bei jedem der untersuchten Parameter beobachtet wurde. Die Änderungen (in %) nach der Verabreichung der Testverbindung wurden errechnet. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
209829/1187
15 -
Test
Blutdurchflußmenge in der inneren Carotisarterie
Blutdurchflußmenge in der Femoralarterie
Herzfrequenz
Blutdruck
Konzentration 4 V e r b i η - dun - σ 18
(Mg) .16 6 1 +46 4 + 16 + 17
64 + 93 +44 + 16
1000
4 - -
16 +39 - +61 + 31 +65
64 + 129 -48 +62
1000
4 _ -
16 +68 +11 -1- +2 + .6
64 + 18 + 13 + 21
1000
4 - -
16 +14 -11 -3-/+1 -2V-12
64 -12 -6V+4 +4V-12
1000 - -
- -
+ 5
Test 3: Akute Toxizität
Verfahren: Die Testverbindung wurde intravenös oder oral an Gruppen von männlichen Mäusen vom ICR-JCL-Stamm, die ein Gewicht ( von 25 bis 35 g hatten, und wobei jede Gruppe aus 10 Tieren bestand, verabreicht. 7 Tage nach der Verabreichung wurden die toten Tiere gezählt und nach der Probit-Methode wurde die LD..~ errechnet.
Verbindung
1 4 6
16 r209829/1187
18 Isoprenalin
LD50 p.o. (g/kg)
I.V. (mg/kg) -. > 2,8
84 > 2,8
216 o,99
175 > 2,8
7 139 1,47
148
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,42 g 4-(2-Aminoäthyl)brenzkatechinhydrobromid und 0,3 g 2- (p-Methoxyphenoxy)-i,1-äthandiol in 20 ml trockenem Benzol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde aus einer Äthanol/Äther-Lösungsmittelinischung umkristallisiert unter Bildung von 0,5 g farblosen Kristallen von 1-(p-Methoxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinor linhydrobromid, F. 240-2430C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,42 g 4-(2-Aminoäthyl)brcnzkatechinhydrochlorid und 0,35 g 2-(p-Chlorphenoxy)acetaldehyd in 20 ml trockenem Äthanol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand xvurde mit Äther behandelt^ und man erhielt 0,65 g Kristalle von 1-(p-Chlorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroiscchinolinhydrochlorid, F. 2270C.
Beispiel 5
Auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 1 oder 2 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
CH2XR3
209829/ 1 187
Verbin
dung
R1 R2 R3 X. Physikalische
Eigenschaften
2OO-2O3°C 239-2410C CSaIz)
1 H II p-Chlorphenyl S F. 231-232 und
255-257°C
252-2540C (HCl)
2 H H 3,4,5-Trimethoxy-
phenyl
0 F. 199-201,50C 2620C (HCl)
3 II H 2,6-Dimethoxyphenyl 0 F. 244-245°C 1560C (HCl)
4 H H m-Chlorphenyl 0 F. 215-2190C 238-24O0C (HCl)
5 II II 2-Chlor-4-methoxy-
phenyl
0 F. 99°C 287-288°C (HCl)
6 H II 3,4-Dichlorphenyl 0 F. 93-950C 231-2320C (HCl)
7 H H p-Fluorphenyl 0 F. 233-2350C amorphe Form (HCl)
8 H Ii m-Tr i fluorine thy l-
phenyl
0 F. 249-251°C (HCl)
9 H II o-Chlorphenyl S F. 161-1620C (HCl)
10 H II p-Methoxyphenyl S F. 1O4-1O7°C (HCl)
11 H II p-Fluorphenyl S F. 193-1950C (HCl)
12 II Ii o-Fluorphenyl S F. amorphe Form (HCl)
13 Ii H p-IIydroxyphenyl S F. (HCl)
14 II H o-IIydroxyphenyl 0 F. (HCl)
15 II II m-IIydroxyphenyl 0 F. (HCl)
16 H II p-Hydroxyphenyl 0 F. (HCl)
17 CH3 II p-IIydroxyphenyl 0 F. (HCl)
18 II H p-Nitrophenyl 0 F. (HCl)
19 II H p-Aminophenyl 0 F. (HCl)
20 H CH3 p-IIydroxyphenyl 0 (HCl)
21 H CH3 2 - Ch 1 ο r- 4 -nie tho xy -
phenyl
0 (HCl
Beispie 1 4
0,13 g Natrium wurden in 30 ial trockenem Äthanol gelöst, und zu der äthanolischen Lösung wurden nacheinander 0,45 g p-Chlorthiophenol und 0,7 g 1-ChlorMcLny]-6,7-dihydroxy-i,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid unter Iiis-Kühlung zugegeben. Die Mischung wurde bei der
209829/ 1 187
gleichen Temperatur und bei Raumtemperatur jeweils 1 Stunde lang gerührt. Unter vermindertem Druck wurde das Lösungsmittel aus der Lösung abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und die alkalische Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wassr gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht abdestilliertj und der Rückstand wurde mit einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und aus einer Ät-hanol/Äther-Lösungsmittelmischung umkristallisiert unter Bildung von 100 mg Kristallen von 1-(p-Chlorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 200-2030C.
Beispiel 5
Eine Mischung von 0,5 g 1-Chlormethyl-o^-dihydroxy-i,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 280 mg p-Fluorthiophenolf 200 mg 50%igem Natriumhydrid und 7 ml trockenem Dimethylformamid wurde zuerst 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde lang bei 500C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und die v.-ässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde an einer Silicagelkolonne chromatographiert, wobei als Entwickler Äthylacetat verwendet wurde. Das Lösungsmittel des Eluats wurde abdestilliertjund der Rückstand wurde mit einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammeltj und man erhielt 50 mg Kristalle von 1-(p-Fluorphenyl)thiomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 104-107 C.
209829/1 187
Beispiel 6
Auf ähnliche Art und Weise wie in dem obigen Beispiel 4 oder 5 wurden folgende Verbindungen erhalten:
CH2XR4
Verbin
dung
R1 R2 R4 X Physikalische
Eigenschaften
(Salz)
1 H II o-Chlorphenyl S F. 249-2510C Cnci)
2 H H p-Methoxyphenyl S F. 161-1620C CHCl)
3 H H o-Fluorphenyl S F. 193-195°C CHCl)
4 H H ρ-Hydroxyphenyl S amorphe Form CHCl)
Beispiel 7
Eine Lösung von 120 mg 1-Cp-Hydroxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisochinolinhydrobromid und 40 mg Natriumborhydrid in 8 cm 99%igem Äthanol wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde aus der Lösung abdestilliert; und zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die wässrige Lösung wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit V/asser gewaschen und getrocknet, wobei Kristalle erhalten wurden. Die"Kristalle wurden auf übliche Art und TCeise in das entsprechende Hydrochlorid überführt, wobei 64 mg Kristalle von i-Cp-Hydroxyphcnoxy^ethyl-ö^-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 262 C, erhalten wurden. 209829/1187
Beispiel 8
5 »0 g 1-(p-Benzyloxyphenoxy)methyl-6,7-dibcnzyloxy-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid wurden durch katalytisch^ Reduktion reduziert, wobei die Umsetzung in einem äthanolischeri Lösungsmittel bei 60 C unter Verwendung von 1,0 g lOliger Palladiumkohle und 2 cm Chlorwasserstoffsäure unter Atmosphärendruck durchgeführt wurde. Die Reak ti ons mi s chung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter ver-findertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit einem Methanol/ Äther-Lösungsmittelgemisch behandeln und die so erhaltenen Kristalle wurden aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert unter Bildung von 1 -(p-Ilydroxyphenoxy)methyl-6, 7-dihydroxy-1 , 2 , 3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 262 C.
Beispiel 9
°»7 g 1 -Cp-Nitrophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisochinolin wurden durch katalytische Reduktion reduziert, wobei die Umsetzung in 100 ml Äthanol bei 60°C unter Verwendung von 200 mg lOliger Palladiumkohle und 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert,und das Filtrat .. wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus w einem Athanol/Äther-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, und man erhielt 0,4 g Kristalle von 1-(p-Aminophenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,ZjS^-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 287-2S8°C.
Beispiel 10
Auf ähnliche Art und Weise wurden, wie in Beispiel 7 oder 8 beschrieben, die folgenden Verbindungen erhalten:
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ORIGINAL INSPECTED
Verbin
dung
R1 R3 X Physikalische
Eigenschaften
2OO-2O3°C 239-241°C (Salz)
1 H p-Chlorphenyl S F. 231-232 und
255-257°C
252-254°C (HCl)
2 H 3,4,5-Trimethoxypheny1 0 F. 199-201,5°C 240-2430C (HCl)
3 η 2,6-Dimethoxyphenyl 0 F. 244-245°C 1560C (HCl)
4 II m-Chlorphenyl 0 F. 215-219°C 238-24O°C (HCl)
5 H 2-Chlor-4-methoxyphenyl 0 F. 990C (HCl)
6 H 3,4-Dichlorphenyl 0 F. 93-95°C (HCl)
7 H p-Fluorphenyl 0 F. 233-235°C (HCl)
δ II m-Tri fluorine thy lphenyl O F. 249-2510C (HCl)
9 H ο-Chiorphenyl Crt F. 161-162°C (HCl)
10 II j) - Me t ho xy ph eny 1 S F. 1O4-1O7°C (HCl)
11 H p-Fluorphenyl Crt F. 193-195°C (HCl)
12 II o-Fluorphenyl Crt F. amorphe Form (HCl)
13 H ρ-Hydroxyphenyl S F. (HCl)
14 II o-IIydroxy phenyl 0 F. (HCl)
15 Il m-Hydroxyphenyl 0 F. (HCl)
16 Il p-Methoxyphenyl 0 F. (HBr)
17 CII3 p-Hydroxyphenyl 0 F. (HCl)
18 II p-Nitrophenyl 0 (HCl)
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ORIGINAL INSPECTED
Tabelle (Fortsetzung)
19 H p-Arainophenyl . OF. 287-2880C (HCl)
20 H p-Chlorphenyl 0 F. 227°C (HCl)
Beispiel Π
8,5 g 1-(p-Benzyloxyphenoxy)methyl-6,7-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro· β* isochinolin wurden durch katalytische Reduktion reduziert, wobei die Umsetzung in 150 ml eines 99%igen äthanolischen Lösungsmittels bei 6O0C unter Verwendung von 2,0 g lOliger Palladiumkohle und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Atmosphärendruck durchgeführt wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert^und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde aus einer Äthanol/Äther-Lösungsmittelmischung umkristallisiert;und man erhielt 4,05 g Kristalle von 1-(p-lIydroxyphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 262°C.
Beispiel 12
Eine Lösung von 1,5 g 1-(p-Chlorphenoxy)methyl-6,7-dibenzyloxy-1, 2,3,4-tetrahydro/chinolin in 22,5 ml Äthanol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt,und das Konzentrat wurde mit einer Isopropanol/Äther-Lösungsmittelmischung behandelt. Aus der gleichen Lösungsmittelmischung wurden die Niederschläge umkristallisiert, und man erhielt 0,9 g farblose Kristalle von 1-(p-Chlorphenoxy)methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 2270C.
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Beispiel 13
Auf entsprechende Art und Weise wurden, wie in Beispiel 10 oder 11 beschrieben, die folgenden Verbindungen erhalten:
HO
R1 R2 CH2XR3 X Physikalische
Eigenschaften
2OO-2O3°C (Salz)
Verbin
dung
H II R3 S F. 231-232nund
255-257°C
(HCl)
1 H H p-Chlorphenyl 0 F.. 199-201,50C (HCl)
2 II H .3,4,5-Trimethoxy-
phenyl
0 F. 244-2450C (HCl)
3 H H 2,6-Dimethoxyphenyl 0 F. 215-2190C (HCl)
4 H II m-Chlorphenyl 0 F. 990C (HCl)
5 H H 2-Chlor-4-methoxy-
phenyl
0 F. 93-95°C (HCl)
6 H H 3,4-Dichlorphenyl 0 F. 233-2350C (HCl)
7 II H p-Fluor0phenyl 0 F. 249-2510C (HCl)
8 II H m-Tri fluo rme thyI-
phenyl
S F. 161-1620C (HCl)
9 H H o-Chlorphenyl S F. 104-1070C (HCl)
10 H .H p-Methoxyphenyl S F. 193-1950C (HCl)
11 H II p-Fluorphenyl S F. (HCl
12 o-Fluor0phenyl
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Tabelle (Fortsetzung)
13 H H p-Hydroxyphenyl S amorphe Form 239-241°C (HCl)
14 H H ο-Hydroxyphenyl 0 . F. 252-254°C (HCl)
15 H H m-Hydroxyphenyl 0 F. 24O-243°C (HCl)
16 H H p-Methoxyphenyl 0 F. 156°C (HBr)
17 , CH3 Ii p-Hydroxyphenyl 0 F. 238-24O°C (HCl)
18 H H p-Nitrophenyl O F. 237-288°C (HCl)
19 H H p-Aminophenyl 0 F. 231-232°C (HCl)
20 H CII3 p-Hydroxyphenyl 0 F. amorphe Form (HCl)
21 H CH3 2-Chlor-4-methoxy-
phenyl
0 (HCl)
Wegen ihrer bereits oben genannten Eigenschaften (Aktivitäten) sind die erfindungsgemäßen neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivat.e
der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze brauchbare Relaxiermittel für die glatte Muskulatur und insbesondere für glatte Vascular- und Viszeralmuskein.
Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate der Formel I und
ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach de" üblichen
Methoden, den üblichen Typen von Dosierungseinheiten oder mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden zur Erzielung
der relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur (glatte Muskeln) von Säugetieren.
Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, in denen sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten sind. Die orale Verabreichung unter
Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie z. B.
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in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen ist besonders vorteilhaft. Wenn sie zu Tabletten verarbeitet werden, können die üblichen Bindemittel und Desintegriermittel, wie sie bei therapeutischen Dosierungseinheiten verwendet werden, eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Bindemittel sind Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat und Talk. Beispiele für geeignete Desintegriermittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke. Wenn sie in Form von Flüssigkeiten verabreicht werden, können die üblichen flüssigen Träger verendet werden.
Die Einheitsdosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze kann in der Humanmedizin innerhalb breiter Grenzen, beispielsweise von 0,01 bis etwa 100 mg, variieren. Die obere Grenze ist nur durch den Grad des gewünschten Effektes und durch wirtschaftliche Erwägungen beschränkt. Für die orale Verabreichung werden vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg des therapeutischen Mittels pro Dosierungseinheit verwendet. Tierexperimente haben gezeigt, daß Dosen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg, die bei Bedarf täglich drei Mal oral verabreicht werden, eine bevorzugte Tagesdosis darstellen. Natürlich kann die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Mittels stark variieren, z. B. je nach Alter des Patienten und je nach Grad des gewünschten therapeutischen Effektes. Jede Einheitsdosierungsform der neuen therapeutischen Verbindungen kann etwa 0,5 bis etwa 99,5 Gew.-% der neuen therapeutischen Verbindungen, bezogen auf die Gesamtzusariii.iensetzung, enthalten, wobei der Rest aus üblichen pharmazeutischen Trägern besteht. Unter den hier verwendeten Ausdruck "pharmazeutische Träger" fallen auch nicht-therapeutische Materialien, die üblicherweise in Einheitsdosen verwendet werden, dazu gehören z. B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegriermittel und Lösungsmittel. Natürlich ist es auch möglich, die neuen therapeutischen Verbindungen in Form der reinen Verbindungen ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen. Ls ist auch möglich, die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-
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Derivate der Formel I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze in Form eines Gemisches mit anderen Mitteln, die als Relaxiermittel für glatte Muskeln und insbesondere für glatte Vascular- und Viszeralmuskeln verwendet werden, zu verabreichen.
Die Zusammensetzungen von Tabletten sind nachfolgend angegeben:
Bestandteil fmg") (mg")
1 -(p-Chlorphenoxy)methyl-6,7-
dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- 1,0 5,0
isochinolinhydrochlorid
Dextrin ad __- 2,0
Kartoffelstärke 35,5
Lactose 34,4
sprühgetrocknete Lactose 44,2 . —
Avicel 25,0
Methylcellulose
Magnesiumstearat 0,9 0,4
KaliumcarboxymethyIcellulose 8,0 2,5
kolloidale Kieselsäure 0,9 0,2
insgesamt 80,0 80,0
überzogen 150,0 ad 150,0
Nachfolgend ist die Zusammensetzung einer injizierbaren Lösung angegeben:
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Bestandteil (mg)
1-(p-Chlorphenoxy)methyl-6,7- . dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- 1 isochinolinhydrochlorid
Natriumchlorid 9,0
destilliertes Wasser für die Injektion - _ ad 5 ml
pH-Wert 5,0-7,5
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    in der bedeuten:
    R-i und R- jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrig-
    alkylrest,
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
    R, einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus
    der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome ,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel Rh, R, und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R, einen Phenylrest mit einem Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenator.ie bedeutet.
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    3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R«, R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R., einen Phenylrest mit zwei Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Ilalogen (niedrig) alkyl-Res te und Halogenatome bedeutet.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R., , Ra und X die in Anspruch 1 angege-r benen Bedeutungen besitzen und Rj einen Phenylrest mit einem Halogenatom als Substituenten bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Rj und R2 beide Wasserstoffatome bedeuten, X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R, einen p-Chlorphenylrest bedeutet.
    6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R-j und R- beide Wasserstoffatome, X ein Schwefelatom und R, einen p-Fluorphenylrest bedeuten.
    7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rj und R2 beide Wasserstoffatome, X ein Sauerstoffatom und Rj einen p-IIydroxyphenylrest bedeuten.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel Rj und R2 beide Wasserstoffatome bedeuten, X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R, einen Phenylrest mit 3 Nicdrigalkoxy-Resten als Substituenten bedeutet.
    2D9829/1187
    9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R- beide Wasserstoffatome, X ein Sauerstoffatom und R, einen 3,4,5-Trimethoxypheny1rest bedeuten.
    10. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel:
    CH2XR3
    in der bedeuten:
    R.J und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrig-
    alkylrest,
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
    R3 einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus
    der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome, .
    sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    HO
    CH2-CH-NH
    1
    R1 R2
    209829/1187
    INSPECTED
    in der R1 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon mit einer Aldehydverbindung der Formel:
    R3-X-CH2CHO
    in der R, und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    oder mit einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon umsetzt j und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Salz oder ein Salz in die freie Base überführt.
    11. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel
    N-R.
    CH2XR4
    worin bedeuten:
    und
    jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrig· alkyl-Rest,
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
    R. einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der
    Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Halogen (niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome,
    sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    209829/1
    .N-R,
    in der R-. und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besetzen und Y einen Säurerest bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel umsetzt:
    XII
    in der R. und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
    gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Salz oder ei: Salz in die freie Base überführt.
    12. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel:
    CH9XR,
    in der bedeuten:
    ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl-Rest,
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
    einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome,
    209829/1187
    sowie der pharmazeutisch vertraglichen Salze davon, dadurcii gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    CH2XR7
    in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, R5 und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder einzeln oder gemeinsam Schutzgruppen von ilydroxyresten und Ry einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, mit einer Schutzgruppe geschützten Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen-(niedrig)alkyl-Reste und Ilalogenatome bedeuten,
    oder ein Salz davon reduziert, und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Salz oder ein Salz in die freie Base überführt.
    13. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel:
    CH2XR3
    in der bedeuten:
    und
    jeweils ein l.'asserstoffatom oder einen Niedrigalkyl-Rest,
    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
    209829/1 187
    216461
    R,. einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus
    der Gruppe der Kiedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome ,
    sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppen einer Verbindung der Formel:
    CH2XR7
    in der R^ und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Rg und Rg einzeln oder gemeinsam Schutzgruppen von riydroxyrestcn und Ry einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, mit einer Schutzgruppe geschützten Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Halogen(niedrig)alkyl-Reste und Halogenatome bedeuten,
    oder eines Salzes davon entfernt, und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Salz oder ein Salz in die freie Base überführt.
    Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivat der allgemeinen Formel:
    N-R.
    CH2XR3
    209829/1187
    in der bedeuten:
    R1 und R- jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest,
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
    R3 einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten
    aus der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Ilalogen (niedrig) alkyl-Reste und Ilalogenatome,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe enthält.
    15. !^erfahren zur Herstellung eines Medikamentes mit relaxierender Wirkung auf die glatte Muskulatur, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoliii-Derivate der allgemeinen Formel:
    l2 3
    in der bedeuten:
    R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest,
    X · ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
    R, einen Phenylrest mit 1 bis 3 Substituenten aus
    der Gruppe der Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Ilalogen (niedrig) alkyl-Reste und llalogen-
    2 0 9 8 2 9/1187
    216^619
    atome,
    oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in eine für die Verabreichung für medizinische Zwecke geeignete Form überführt werden.
    16. Verfahren zur Herstellung von medizinischen Verbindungen, die für die Verwendung in dem Verfahren gemäß Anspruch 15 geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der in Anspruch 15 angegebenen allgemeinen Formel sowie deren pharmazeutisch vertragliche Salze auf eine für analoge Verbindungen bekannte Art und Weise Herstellt.
    209829/1187
    BAD ORIGINAL
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4956988A (de) * 1972-10-05 1974-06-03
JPS5030886A (de) * 1973-07-20 1975-03-27
JPS5030885A (de) * 1973-07-20 1975-03-27
FR2460934A1 (fr) * 1979-07-02 1981-01-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992260A (en) * 1970-12-23 1976-11-16 Agency Of Industrial Science & Technology Method for increasing yield of sucrose
AR204327A1 (es) * 1973-07-20 1975-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
JPS5734275B2 (de) * 1973-07-30 1982-07-22
US3963725A (en) * 1973-07-20 1976-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivatives and the preparation thereof
DK496275A (da) * 1974-11-06 1976-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Fremgangsmade til fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoliner
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US3966724A (en) * 1974-12-20 1976-06-29 Armour Pharmaceutical Company 1-(α-Aminomethylbenzyl)isoquinoline compounds
JPS609493A (ja) * 1983-06-30 1985-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規生理活性物質MY336−aおよびその製造法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2683146A (en) * 1950-02-07 1954-07-06 Searle & Co Tetrahydroisoquinolinium derivatives and methods for their production
US2663709A (en) * 1950-08-15 1953-12-22 Smith Kline French Lab 1-alkyl-6, 7-dihydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline compounds
US3042671A (en) * 1959-10-07 1962-07-03 Pfizer & Co C Benzopyridocolines
GB1145254A (en) * 1965-03-18 1969-03-12 Bristol Myers Co Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof
US3497516A (en) * 1965-12-08 1970-02-24 Tanabe Seiyaku Co Tetrahydroisoquinoline compounds and preparation thereof
GB1127525A (en) * 1966-04-01 1968-09-18 Pfizer Ltd Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives
US3389141A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines
FR2028672A6 (de) * 1968-03-06 1970-10-16 Rhone Poulenc Sa
IL33480A (en) * 1968-12-10 1973-03-30 Tanabe Seiyaku Co 6,7-diacyloxy-tetrahydro-isoquinolines and their preparation

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4956988A (de) * 1972-10-05 1974-06-03
JPS5653547B2 (de) * 1972-10-05 1981-12-19
JPS5030886A (de) * 1973-07-20 1975-03-27
JPS5030885A (de) * 1973-07-20 1975-03-27
JPS5637983B2 (de) * 1973-07-20 1981-09-03
JPS572707B2 (de) * 1973-07-20 1982-01-18
FR2460934A1 (fr) * 1979-07-02 1981-01-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
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AU466429B2 (en) 1975-10-30
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