DE2821584A1

DE2821584A1 - Neue, pharmazeutisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2821584A1
Application number: DE19782821584
Authority: DE
Inventors: Takeshi Hashizume; Yoshifumi Ichikawa; Kiyoshi Irie; Sumiro Isoda; Munefumi Kanao; Yoshio Kasai
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-05-17
Filing date: 1978-05-17
Publication date: 1978-11-30
Also published as: DE2821584C2; FR2391189A1; GB1594687A; JPS6045180B2; IT7849382A0; FR2391189B1; IT1115077B; NL7805309A; JPS53141254A; US4239903A; CH642941A5; MX5315E

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER 7821584 DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

BAUERSTRASSE 22. D - 60O0 MÜNCHEN 4O ■ FERNRUF CO891 37 80 83 ■ TELEX S21S2O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O. D-8O00 MÜNCHEN 43

München, 17. Mai 1978 M/19 114

DAIICHI SEIYAKU CO.,LTD. 14-10 Nihonbashi, 3-Chome_s Chuo-Ku

Tokio 103 / Japan

Neue, pharmazeutisch wirksame Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

809848/0836

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Aminotetralin-Derivate der allgemeinen Formel I:

R⁴ N - A - 0 - C -( > (I)

R⁶

2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxygruppe, oder zusammengenommen eine Niedrigalkylendioxygruppe bedeuten,

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet,

R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, oder zwei der Reste zusammengenommen eine Niedrigalkylendioxygruppe bedeuten, und

A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylen-

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gruppe steht, welche durch ein Sauerstoffatom unter-¹

brochen ist, das eine Ätherbindung bildet, j

sowie deren Salze., Die Verbindungen gesitzen eine ausgezeichnete krampflösende Wirkung. ,

Repräsentative Beispiele für erfindungsgemäße 2-Aminotetralin- i Derivate sind die nachstehend aufgeführten Verbindungen
sowie deren Salze.

( 1) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid (nachstehend
Verbindung A genannt),

( 2) N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid (nachstehend
Verbindung B genannt)„

( 3) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-5-methoxy- | 1,2,3,4-rtetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid. j

( 4) N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

( 5) N-Äthyl-N-[2-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-äthyl]-6-methoxy-1,2,3,4-teträhydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

( 6) N-Methyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

( 7) N-Äthyl-N-[3-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-propyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

( 8) N-Äthyl-N-[3-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-2,2-dimethylpropyl 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

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( 9) N-Äthyl-N-[2-[2-(3,4-dimethoxybenzoyldxy)-äthoxy]-äthyl]-; 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.j

(10) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid (nachstehend Verbindung C genannt).

(11) N-Äthyl-N-[4-(benzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-i,2,3,4- ! tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid. ^!

(12) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dihydroxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-

1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid. J

(13) N-Äthyl-N-[4-(4-methoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid. j

(14) N-Äthyl-N-[4-(3-inethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-

1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(15) N-Äthyl-N-[4-(4- äthoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(16) N-Äthyl-N-[4-(4-propoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(17) N-Äthyl-N-[4-(4-methylbenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(18) N-Äthyl-N-[4-(3-methoxy-4-äthoxy-benzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(19) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dichlor-benzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(20) N-Äthyl-N-[4-(3,4-methylendioxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlord.

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•1/19 114 -11- /82I584

(21) N-Äthyl-N-[4-(2,6-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid„

(22) N-Äthyl-N-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-methansulfonsäureadditionssalz«,

(23) N-Äthyl-N-[4-(3,4,5-triäthoxy-benzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(24) N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid (nachstehend Verbindung D genannt).

(25) N-Äthyl-N-[8-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-octyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(26) N-Äthyl-N-[10-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-decyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(27) N-Propyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid (nachstehend Verbindung E genannt). ,

(28) N-Isopropyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6- l methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid j

(nachstehend Verbindung L genannt). j

(29) N-Cyclohexyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6- ;

methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(30) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzyloxy)-butyl]-6-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(31) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

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(32) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(33) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaπlin-hydrochlorid_/ (nachstehend Verbindung F genannt).

(34) N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, (nachstehend Verbindung G genannt).

(35) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

(36) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-7-methoxy- ! 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid (nach- j stehend Verbindung H genannt),

(37) N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid (nachstehend Verbindung K genannt).

(38) N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

Die oben beschriebenen erfindungsgemäßen 2-AminotetralinDerivate können mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden. Eines der üblichsten Verfahren wird nachstehend beschrieben.

809848/0838

M/19 114

Man erhitzt eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

12 3
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:

.4

COO - A - X

(III)

4 5 6
worin R , R und R mit Ausnahme der Hydroxygruppe die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X für ein Halogenatom steht,

in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, wasserfreiem Kaliumcarbonat, etc., in einem üblichen organischen Lösungsmittel, das sowohl gegenüber der Verbindung II als auch gegenüber der Verbindung III inert ist, wie beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Acetonitril, Benzol, etc., wobei man dann das Endprodukt der allgemeinen Formel I erhält. Steht X für ein von Jod verschiedenes Halogenatom, so beschleunigt die Zugabe von Natriumjodid. die Reaktion gleichmäßig.

Alternativ kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV;

Il

Cl-C-B- COOR⁷

(IV)

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worin R für eine Niedrigalkylgruppe steht und B eine Alkylen- I gruppe darstellt/ welche gegenüber A 2 Kohlenstoffatome
weniger aufweist, ι

in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Trimethylamin,
etc. in einem üblichen organischen, gegenüber den Verbindungen ; II und IV reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, j Toluol, Xylol, Chloroform etc. umsetzen, wobei man dann ι eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel V ' erhält: :

II

C-B-C-O-R

12 3 7
worin R , R , R , R und B die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen. Anschließend setzt man diese Verbindung der allgemeinen Formel V mit Lithiumaluminiumhydrid in einem
organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran,
Dioxan, etc. um, wobei man Verbindungen der nachstehenden
allgemeinen Formel VI erhält:

N-A-OH

(VI)

12 3
worin R , R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen.

809848/083

M/19 114 _β - 15 -

Diese Verbindung der allgemeinen Formel VI wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

COX

(VII)

4 5 6
worin R , R und R mit Ausnahme der Hydroxygruppe die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein Halogenatom steht,

gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, ; Trimethylamin, etc. in einem üblichen, gegenüber den Ver- j

bindungen VI und VII inerten organischen Lösungsmittel, \

wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, etc. umgesetzt, | wobei man dann das Endprodukt der Formel I erhält.

Man kann Verbindungen der Formel I, worin R , R und R jeweils eine Hydroxygruppe bedeuten, erhalten, indem man das oben beschriebene Verfahren durchführt, bei dem die Hydroxygruppen der Ausgangsverbindungen III oder VII durch eine Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe, geschützt sind, und die Schutzgruppe dann durch katalytische Reduktion, welche die Esterbindung nicht spaltet, entfernt.

Außer nach den obigen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mittels verschiedener anderer Verfahren, wie beispielsweise nachstehend aufgeführten Verfahren a, b, c oder d erhalten werden. In diesen Reaktionsschemata haben die Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen.

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M/19 126

N-A-O- 1-{Ύ *

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Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen.

Als Säuren kommen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, etc. und organische Säuren, wie Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon™ säure, Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, etc. in Betracht=

Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wird nachstehend detailliert beschrieben.

Die erfindungsgemäßen 2-Aminotetralinderivate haben eine starke krampflösende Wirkung auf Organe mit glatter Muskulatur, wie Magen und Darm. Sie sind von größtem Nutzen als Arzneimittel, welche besonders auf den unteren Verdauungstrakt wirken.

Tabelle I zeigt die Wirkung repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen auf Kontraktionen des Kolons, welche durch Stimulation des Pelvisnervs bei anästhetisierten Hunden hervorgerufen werden. Das als krampflösendes Mittel für den unteren Verdauungstrakt bekannte N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-3-(4-methoxyphenyl)-2-propylaminhydrochlorid, nächstehend "Mebeverine" genannt, wurde als Vergleichsverbindung verwendet.

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M/19 114 - 18 -

Tabelle I

Wirkung der Verbindungen (100 μg/kg, i.v.) auf Kolonkontraktionen, welche durch Stimulation des Pelvisnervs bei anasthetisierten Hunden verursacht wurden«

Verbindung % Inhibierung der Kontraktionen des Kolons

Verbindung A 27,9

Verbindung B 56,0

Verbindung C 20,0

Verbindung D 54,7

Verbindung E 22,4

Verbindung F 63,8

Verbindung G 54,2

Verbindung H 30,9

Verbindung K 40,0

Mebeverine 22,0

Die in Tabelle I aufgeführten Versuche wurden nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt (European Journal of Pharmacology, JJ^, Seiten 1-14 (1972)).

Man verwendete gemischtrassige Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg. Nachdem man sie durch intravenöse Verabreichung von Pentobarbital in einer Dosis von 30 mg/kg anästhetisiert hatte, wurden die Tiere in Rückenlage gehalten und erhielten einen Bauchschnitt entlang der Mittelline des Unterbauchs. Nachdem ein mit Wasser gefüllter Gummiballon in Richtung des Anus in den absteigenden Kolon eingeführt worden- war, wurden intravenös 100 ug/kg jeder Verbindung injiziert und die Veränderungen des Innen-

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drucks im Ballon auf einem Polygraph mittels eines Niederdruckübertragungsgeräts aufgezeichnet. Alle 3 Minuten wurde der Pelvisnerv 5 Sekunden lang elektrisch stimuliert (rechteckiges Reizsignal, 50 cps Frequenz, 1 msec Dauer, 4 V) Die prozentuale Inhibierung der Kontraktionen des Kolons wurde entsprechend der Formel 1 berechnet:

durchschnittliche Kontraktion während 30 Minuten nach Arzneimittelinjektion

Prozent Inhibierung = 100 -

(Formel 1)

X

durchschnittliche Kontraktion vor Arzneimittelinjektion

Tabelle II zeigt die akute Toxizität, die Wirkung auf die Darmbewegungen stimuliert durch Neostigmin, und Sicherheitsgrenzen der repräsentiven erfindungsgemäßen Verbindungen und von Mebeverine bei Ratten.

Tabelle

II

Akute Toxizität (LD₅₀), Wirkung auf die Kolon-Motilität (ED₅₀) und Sicherheitsbereiche (LD₅₀/ED_5Q) bei Ratten

oral (mg/kg)

i.v. (mg/kg)

LD

ED

50

LD₅₀ZED₅₀

^ED50 ^LD50^/ED50

Mebeverine 1540 30.0

Verbindung C >2000 14,4

L 1540 17,3

E 707 17,3

D 2830 5,5

F 1540 5,5

B >2000 5,5

561

1,7

51	17,7	0,151	117 .
>139	19,3	0,169	114
89	etwas löslich	0,173	—
41	22,3	0,173	129
515	35,3	0,046	767
280	16,2	0,025	648
>364 330	17,7 17,5	0,086 0,020	206 885

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Die Kolon-Motilität wurde wie folgt untersucht.

Man verwendete männliche STD Wistar Ratten mit einem Gewicht von 300 bis 400 g. Nachdem man die Ratten mit 1g/kg (i.p.) Urethan anästhetisiert hatte, wurden sie in Rückenlage befestigt und ein mit Wasser gefüllter Gummiballon in den absteigenden Kolon in Richtung anus eingeführt. Veränderungen des Innendrucks im Ballon wurden auf einem Polygraph mittels eines Niederdruckübertragungsgerätes aufgezeichnet. Um eine beständige Kolon-Motilität aufrechtzuerhalten, wurde kontinuierlich Neostygmin in einer Menge von 90 iig/kg/h (s.c.) injiziert. Die Testverbindungen wurden in destilliertem Wasser gelöst und über einen oralen Katheder in einem Volumen von 0,2 ml/100g in den Magen eingeführt. Die Dosis, bei der bei 50 % der Ratten die Kolon-Motilität inhibiert wurde, wird als ED_₀ bezeichnet.

Die in Tabelle I und II aufgeführten Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Arzneimittel mit starker krampflösender Wirkung und geringer Toxizität sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter durch die folgenden Eigenschaften charakterisiert: Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben selektiv eine stärkere krampflösende Wirkung auf den unteren Teil des Verdauungstrakts als auf den oberen Teil im Gegensatz zu herkömmlichen anticholinergischen Antispasmodica, welche ohne Unterschied auf den gesamten Verdauungstrakt wirken. Diese Selektivität ergibt sich aus den Vergleichswerten für repräsentative Verbindungen in Tabelle III. Die in Tabelle III aufgeführten s. ID₅₀ Werte und ClD₅₀ Werte bezeichnen diejenigen Dosen welche eine 50 %-ige Inhibierung der Kontraktionsreaktion des Magens auf Vagusreizung, bzw. eine 50 %-ige Inhibierung der Kolonkontraktionen durch Reizung des Pelvisnervs bei Hunden bewirken. Diese Werte und deren Verhältniszahlen (s.ID-./c.IDg.) zeigen, daß diese Verbindungen eine größere Selektivität haben als Mebeverine, wie aus Tabelle III ersichtlich ist.

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Tabelle III

Selektivität der krampflösenden Wirkung

Die Untersuchung der gastrischen Motilität wurde nach dem Verfahren vorgenommen wie es in European Journal of Pharmacology, JJB, Seiten 1-14 (1972) beschrieben ist. Das heißt, es wurden die folgenden Versuche durchgeführt: Man verwendete gemischtrassige Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg.

Nachdem man sie durch i.v. Verabreichung von 30 mg/kg Pentobarbital anästhetisiert hatte, wurden die Tiere in Rückenlage befestigt und der Bauchschnitt wurde im oberen Teil des Bauchs entlang der Mittellinie vorgenommen. Ein mit Wasser gefüllter- Gummiballon wurde durch einen Einschnitt an der größeren Wölbung in den Magen eingeführt. Die Veränderungen des Innendrucks im Ballon wurden auf einem Polygraph mittels eines Niederdruckübertragungsgerätes aufgezeichnet. Alle 3 Minuten wurde der Vagusnerv 10 Sekunden lang elektrisch stimuliert (rechteckiges Reizsignal, 20 cps Frequenz, 1 msec Dauer, 8 V).

Die prozentuale Inhibierung der Kontraktionsreaktionen des Magens wurde nach der Formel 1 berechnet»

Die c. IDj-Q-Werte wurde wie in Tabelle I beschrieben erhalten.

Verbindung	D	s„ ID	50	Co ID	50	s.ID₅₀Zc.	^ID50
	F	(μg/kg i.	v.)	^g/kg	i.V.)
Verbindung		614		83		7	,40
Verbindung	266		57		4	,67
Mebeverine	823		>300		<2	,74

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Subakute Toxizität:

Es wurden weder ein unnormales Benehmen noch pathologische Veränderungen im Blut, Urin und an den Organen beobachtet, nachdem man 6 Wochen alten JCL-SD Ratten, täglich oral in Dosen bis zu 200 mg/kg während einer Zeitdauer von 5 Wochen die Verbindung D verabreicht hatte.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher veranschaulichen.

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Beispiel

C	,70	H	71	N	,06
65	,77	7,	72	3	,06
65	7,	3

Man mischt 1,85 g N-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, 3,9 g 4-Jodbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,1 g Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthylketon und erhitzt 60 Stunden zum Rückfluß . Man konzentriert die Reaktionslösung bei verringertem Druck, gibt Wasser zum Rückstand und extrahiert dann mit Chloroform.

Man wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei verringertem Druck j ein. Das zurückbleibende ölige Material wird durch Silicagel-Chromatographie gereinigt. Dazu gibt man eine HCl-Äthanol-Lösung und engt bei verringertem Druck ein. Das Produkt wird aus einer gemischten Aceton-Äther-Lösung kristallisiert und die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Umkristallisation aus Alkohol-Äther ergibt 2,3 g farbloses, pulverförmiges N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-1 ^,S^-tetrahydro^-naphthylamin-hydrochlorid, Fp. 119 - 121 ^ut

Analyse C «r-H-, ,NO.

berechnet;
gefunden:

Beispiel 2

(a) Man mischt 28,0 g 6-Methoxy-2-tetralon, 200 ml 19 %-ige Äthylamin-Äthanol-Lösung, 2,2 g Platinoxyd und 10 ml absolutes Äthanol und bestrahlt die Mischung mit Infrarotstrahlen, um eine katalytische Hydrierung zu bewirken. Nach der Absorption des Wasserstoffs wird der Katalysator aus der Reaktionslösung abfiltriert und das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt, und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene

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C	58	H	34	N	79	Cl	,67 %
64,	62	8,	55	5,	04	14	,44 %
64,	8,	6,	14

Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in HCl-Äthanol gelöst und die Lösung bei verringertem Druck eingeengt. Dann gibt man Aceton zu dem erhaltenen Rückstand um Kristalle auszufällen. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Alkohol-Äther umkristallisiert, wobei man 29,7 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen erhält. Fp. 231 232 ⁰C.

Analyse C₁₃H₁₉NC

berechnet:
gefunden:

(b) Man mischt 2,0 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid und 20 ml 2n Natriumhydroxyd und extrahiert anschließend mit Chloroform. Nach Trocknen der Chloroformschicht und Einengen bei verringertem Druck wird die erhaltene freie Base mit 3,1 g 4-Jodbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 0,9 g Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthylketon gemischt und 60 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktibns lösung wird bei verringertem Druck eingeengt, man gibt Wasser zum Rückstand und extrahiert dann mit Chloroform Man wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei verringertem Druck

ein. Der ölige Rückstand wird durch Silicagelchromatographie j gereinigt, wobei man N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyloxy)- ' butyl]-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in Form eines öligen Produkts erhält. Man gibt eine Chlorwasserstoff-Äthanol-Lösung zu und engt·bei verringertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Aceton und gibt Äther zu der Lösung. Man läßt die Lösung bei niedriger Temperatur stehen um Kristalle auszufällen.

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Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, und aus i einer Aceton-Äther-Lösung umkristallisiert, wobei man _; 2,65 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-;

^,S^-tetrahydro^-naphthylamin-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Fp. 139 - 140 ⁰C erhält=

Analyse C₉

berechnet: gefunden:

'HCl

C	,33	H	59	N	93 %
65	,84	7,	46	2,	97 %
65	7,	2,

Beispiel 3

(a) Man mischt 4,7 g Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml wassergibt
freies Tetrahydrofuran und eine Lösung von 10g N-Acetyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zu. Nachdem man die Mischung 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt hat, gibt man eine Lösung von 4,7 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis zu und gibt dann weiterhin 4,7 ml 15 %-ige Natriumhydroxydlösung und 14 ml Wasser tropfenweise in der angegebenen Reihenfolge zu. Ausgefällte unlösliche Substanzen werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird bei verringertem Druck eingeengt» Den erhaltenen Rückstand extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei verringertem Druck ein. Zu dem öligen Rückstand gibt man dann Chlorwasserstoff-Äthanol-Lösung, und engt die Lösung bei verringertem Druck ein. Nachdem man Aceton zum Rückstand gegeben hat, werden die ausgefällten Kristalle gesammelt und aus einer Alkohol-Äther-Lösung umkristallisiert, wobei man 8,9 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetra-

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hydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als farblose Nadeln mit einem Fp. 231 - 232 °C erhält. Dieses Produkt steht in Einklang mit dem gemäß Beispiel 2 (a), was die physikalischen Daten, wie Schmelzpunkt, IR-Spekten, etc. anbelangt.

(b) Man gibt 3,1 g 6-Chlorhexyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,4 g Natriumjodid, 2,0 g Natriumcarbonat und 80 ml Methyläthylketon zu der Verbindung in Form der freien Base, welche auf übliche Weise aus 2,0 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid erhalten wurde und erhitzt die Mischung 90 Stunden zum Rückfluß. Man engt die Reaktionslösung bei verringertem Druck ein und' extrahiertmit Chloroform. Man wäscht die Chloroformschicht

mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei verringertem Druck ein, wobei man ein öliges Produkt erhält ο Dieses ölige Produkt wird durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei man N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in Form eines blaß gelben, öligen Produkts erhält. Nachdem man das ölige Produkt in einer Hydrochloride Äthanol-Lösung gelöst hat, engt man die Lösung bei ver- ' ringertem Druck ein. Der erhaltene Rückstand wird in j Aceton gelöst, man gibt Äther zu der Lösung und läßt j sie bei niedriger Temperatur stehen, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus einer Aceton-Äther-Lösung umkristallisiert, wobei man 1,3 g N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Fp. von 119-120 ⁰C erhält.
Analyse C₂₈H₃₉NO₅-HCl

berechnet: gefunden:

C	,45	H	97	N	,77 %
66	,63	7,	04	2	,73 %
66	8,	2

809848/0836

M/19 114 -2,- 2621584

Beispiel

(a) Man kühlt eine Mischung von 7,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid auf -50 ⁰C ,

und gibt eine Lösung von 5,9 g 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäurechlorid und 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid
tropfenweise zu. Danach führt man unter heftigem Rühren \ 15 Minuten lang Äthylen zu. Nachdem man 3,5 Stunden ', bei Raumtemperatur gerührt hat, kühlt man die Reaktions- j lösung in einem Eiswasserbad und tropft 40 ml Wasser ein. j Man wäscht die Methylenchloridschicht mit 2n HCl, Wasser, j gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser j in der angegebenen Reihenfolge, trocknet über wasserfreiem ' Natriumsulfat und engt bei verringertem Druck ein, wobei I man ein öliges Produkt erhält. Dann gibt man 25 ml j 19 %-ige Äthylamin-Äthanol-Lösung, 10 ml absolutes , Äthanol und 0,25 g Platinoxyd zu und hydriert die Lösung
katalytisch. Nach Aufnahme des Wasserstoffs wird der
Katalysator durch Abfiltrieren entfernt und das Filtrat ' bei verringertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen i Rückstand gibt man eine Chlorwasserstoff-Äthanol-Lösung
und engt die Lösung dann bei verringertem Druck ein, ! Nachdem man Aceton zum Rückstand gegeben hat, werden die
ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und
in 2n NaOH Lösung gelöst. Man extrahiert mit Chloroform,
wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet mit
wasserfreiem Kaliumhydroxyd und engt bei verringertem
Druck ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Aluminiumoxyd-Säulenchromatographie gereinigt. Zu der gereinigten
Reaktionslösung gibt man dann eine Chlorwasserstoff-Äthanol-Lösung und engt die Lösung bei verringertem Druck
ein, wobei man Kristalle erhält. Die Kristalle werden
aus einer Lösung aus absolutem Äthanol und Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1,12 g N-Äthyl-6_f7-dimethoxy-

809848/0836

C	,87	H	16	N	15
61	,46	8,	06	5,	14
61	8,	5,

M/19 114 - 28 -

1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form !

I ; von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 246 - 248°C j (Zers.) erhält. ·

Analyse C₁₄H₂₁NO₃

berechnet: gefunden:

(b) Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren er-

hält man 400 mg N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)- | butyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin- j

hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 107-109 ⁰C, ausgehend von 390 mg N-Äthyl-6,7- ; dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, ι 500 mg 4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 270 mg Natrium- ' jodid, 200 mg wasserfreiem Natriumcarbonat und 30 ml Methyl-) äthylketon. i

Analyse C₂₇H₃₇NO₆-HCl

berechnet: gefunden:

Beispiel 5

Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält
man 7,0 g N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form farbloser Nadeln mit einem Fp. von 102 105 ⁰C, ausgehend von 6,0 g N-Äthyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 9,2 g 6-Chlorhexyl-3,4-dimethoxybenzoat, 4,6 g Natriumjodid, 3,3g Natriumcarbonat und 150 ml Methyläthylketon.

C	,83	H	54	N	76	%	I !
63	,19	7,	63	2,	60	%
64	7,	2,		j j I

809848/0836

C	97	H	90	N	61
64,	94	7,	91	2,	70
64,	7,	2,

C	,28	H	,48	N	95
68	,73	7	,16	2,	39
67	8	3,

M/19 114 - 29 -

Analyse C₉

berechnet: gefunden:

Beispiel 6

Nach dem in Beispiel 3; (b) beschriebenen Verfahren erhält man 1,0 g N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als farbloses, öliges Produkt, ausgehend von 1,86 g N-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- { naphthylamin-hydrochlorid, 2,9 g 6-Chlorhexyl-3,4-dimethoxy- ι benzoat, 1,45 g Natriumjodid, 1.02 g Natriumcarbonat und J 30 ml Methyläthylketon. i

Analyse C₂₇H₃₇NO₄-HCl j

berechnet: gefunden:

Beispiel 7

Gemäß dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 1,6 g N-Äthyl-N-[2-[2-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-äthoxy]-äthyl]-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form eines farblosen, öligen Produkts, ausgehend von 1,19 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthtylamin-hydrochlorid, 2,96 g 2-(2-Chloräthoxy)-äthyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,54 g Natriumjodid, 1,07 g Natriumcarbonat und 30 ml Methyläthylketon.
Analyse C₂₆H₃₅NO₆-HCl-

berechnet: gefunden:

C	08	H	41	N	,78 %
62,	44	7,	49	2	,00 %
62,	7,	3

809848/0 8 36

M/19 114

Beispiel

Gemäß dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 0,3 g N-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als farblose Plättchen mit einem Fp₀ von 220-222 ⁰C (Zers.), ausgehend von 1,1 g 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 1,1 g 4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,0 g Natriumjodid, 1,0 g Natriumcarbonat und 30 ml Methyläthylketon.

Analyse C₂₄H₃₁NO₅ ⁰HCl

berechnet:
gefunden:

C	06	H	,17	N	,11
64,	65	7	,06	3	,27
63,	7	3

Beispiel 9

(a) Eine Mischung von 5,0 g p-Äthoxyphenylacetat, 7,0 g Phosphorpentachlorid und 10 ml wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden auf 80 C erhitzt. Man engt die Reaktionslösung bei verringertem Druck ein und löst den erhaltenen Rückstand in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan. Man gibt diese Lösung tropfenweise zu der auf -50 ⁰C gekühlten Mischung von 7,3 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan. Dann leitet man 20 Minuten lang! gasförmiges Äthylen in die Lösung. Danach wird die Lösung ] bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. In die mit Eis gekühlte Reaktionslösung gibt man dann tropfenweise 30 ml Wasser. Eine Dichlormethanschicht wird entfernt und mit 8 %-iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann wiederum mit Wasser gewaschen. Dann wird die Dichlormethanschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingeengt, wobei man 6-Äthoxy-2-tetralon als blaß-

809848/0836

M/19 114

gelbes, öliges Produkt erhält. Das wie oben beschrieben erhaltene, rohe 6-Äthoxy-2-tetralon wird in einer Lösung

von 0,4 g Platinoxyd und 40 ml 20 %-iger Äthylamin-Äthanol-Lösung katalytisch reduziert» Nach Aufnahme des Wasserstoffs wird der Katalysator aus der Reaktionslösung abfiltriert und das Siltratf wird bei verringertem Druck ; eingeengt. Dann extrahiert man den Rückstand mit Chloroform, wäscht die Chloroformschicht nacheinander mit 2n NaOH und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei verringertem Druck ein. Man gibt eine Lösung von ; Chlorwasserstoff in Äthanol zu dem Rückstand und engt die Lösung unter verringertem Druck ein, wobei Kristalle ausgefällt werden. Die Kristalle werden aus einer Äthanol-A"ther-Lösung umkristallisiert, wobei man 1,4 g N-Äthyl-6-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als farblose Nadeln mit einem Fp. von 207 bis 209 ⁰C erhält.

Analyse C₁

berechnet: gefunden:

65,74
65,61

8,67

8,70

5,48 % 5,47 %

(b) Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 0,6 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. von 129-131 ausgehend von 1,0 g N-Äthyl-6-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 1,2 g 4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,0 g Natriumjodid, 1,0 g Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthy!keton.

Analyse C₂₇H₃₇NO₅-HCl⁰

berechnet: gefunden:

C	/72	H	85	N	80
64	,11	7,	59	2,	77
65	7,	2,

809848/0836

M/19 114

282 I 5 8 4

Beispiel

C	77	H	97	N	19
66,	81	8,	08	5,	24
66,	9,	5,

(a) Nach dem in Beispiel 9 (a) beschriebenen Verfahren erhält ! man 1,1 g N-Äthyl-6-n-propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit j einem Fp. von 218,5 bis 219 ⁰C, ausgehend von 5,0 g j p-n-Propoxy-phenylacetat anstelle von p-Äthoxyphenylacetat.

Analyse C₁₁-H₀-NO-HCl j

13 Zj I

berechnet: gefunden:

(b) Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält j man 0,7 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]- j 6-n-propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid | in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von \ 112-114 ⁰C, ausgehend von 1,0 g N-Äthyl-6-n-propoxy-1,2,3,Ar

tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 1,2 g 4-Chlorbutyl-j 3,4-dimethoxybenzoat, 1,0 g Natriumjodid, 1,0 g Natrium- j carbonat und 40 ml Methyläthylketon.

Analyse C₂₈H₃₉NO₅-HCl

berechnet: gefunden:

C	29	H	02	N	,72 %
65,	35	8,	05	2	,66 %
65,	8,	2

Beispiel

(a) Nach dem in Beispiel 2 (a) beschriebenen Verfahren erhält man 13,9 g N-Isopropyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als farblose Nadeln mit einem Fp. von 184-186 ⁰C, ausgehend von 20 g 6-Methoxy-2-tetralon, 22 g Isopropylamin, 0,5 g Platinoxyd und 20 ml

809848/0836

M/19 114

absolutem Äthanol„

Analyse C. .H ..NCTHCl

berechnet: gefunden:.

C	,74	H	,67	N	,48
65	,91	8	,72	5	,36
65	8	5

(b) Nach dem in Beispiel 2 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 0,95 g N-Isopropyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl] 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. von 172— 174 ⁰C, ausgehend von 1,6 g N-Isopropyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 2,5 g 4-Jodbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 0,65 g Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthylketon..

Analyse C₂₇H₃₇NO₅-HCl

berechnet: gefunden:

C	,90	H	78	N	,85 %
65	,52	7,	72	2	,92 %
65	7,	2

Beispiel

(a) Nach dem in Beispiel 2 (a) beschriebenen Verfahren erhält man 25,0 g N-n-Propyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. 247 - 247,5 ⁰C (Zers.), ausgehend von 21,0 g 6-Methoxy-2-tetralon, 22 g n-Propylamin, 0,5 g Platinoxyd und 25 ml absolutem Äthanol.

Analyse C₁

berechnet: gefunden:

C	,74	H	,67	N	48
65	,25	8	,63	5,	56
66	8	5,

809848/0836

M/19 114

(b) Nach dem in Beispiel 2 (b) beschriebenen Verfahren erhält |

man 2,35 g N-n-Propyl-N-[4-(3 , 4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl] j-

6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid i in Form eines farblosen, öligen Produkts, ausgehend von

2,0 g N-n-Propyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl- _:

amin-hydrochlorid, 3,15 g 4-Jodbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, ! 1,9g Natriumcarbonat und 50 ml Methyläthy!keton.

Analyse C₃₇H₃₇NO₅"HC1

berechnet: gefunden:

C	,72	H	85	N	79
64	,60	7,	09	2,	78
64	8,	2,

Beispiel

1 3

Nach dem in Beispiel 2(b) beschriebenen Verfahren erhält
man 1,9 g N-Methyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6~
methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als
farbloses öl, ausgehend von 2,0 g N-Methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin -hydrochlorid, 3,3 g 4-Jodbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 2,1 g Natriumcarbonat und 50 ml Methyläthy lketon.

Analyse C₂₅H₃₃NO₅-HCl-H₂O

berechnet: gefunden:

C	29	H	53	N	,91
62,	72	7,	08	2	/76
61,	7,	2

809848/083 6.

M/19 114

Beispiel

14

Unter Verwendung von 2,0 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetra- ■ hydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 3,3 g 4-Jodbutyl-3,4,5-trimethoxybenzoat, 0,9 g Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthylketon nach der in Beispiel 2 (b) beschriebenen Verfahrensweise, erhält man N-Äthyl-N-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl-! oxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in Form der freien Base. Man behandelt dann das Produkt mit Methansulfonsäure und erhält 1,5 g des entsprechenden Methansulf onsäureadditionssalzes in Form eines blaßgelben Öls.

Analyse C,_H-_N0 'CH-SO-H*2H_o0

berechnet: gefunden:

Beispiel

15

C	70	H	51	N	32	%
55,	47	7,	25	2,	29	%
55,	7,	2,

Nach dem in Beispiel 2 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 2,9 g N-Äthyl-N-[2-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-äthyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. von 100-101 ⁰C, ausgehend von 2,5 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrochlorid, 3,6 g 2-Jodäthyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,2 g Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthy!keton.

Analyse C₂₄H₃₁NO₅-HCl-I

berechnet: gefunden:

C	,80	H	,25	N	,05
62	,41	7	,84	3	,14
62	6	3

809848/0836

M(11 114

Beispiel

16

Nach dem in Beispiel 2 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 2,4 g N-Äthyl-N-[3-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-propyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. von 146-148 ⁰C, ausgehend von 2,0 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 3,4 g 3-Jodpropyl-3,4-dimethoxybenzoat, 1,2 g Natriumcarbonat und 60 ml Methyläthylketon.

Analyse C₂₅H₃₃NO₅-HCl

berechnets gefunden:

Beispiel

17

C	71	H	39	N	,02 %
64,	55	7,	44	3	,84 %
64,	7,	2

Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 1,34 g N-Äthyl-N-[4-(4-methoxy-benzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. von 120-121 ⁰C, ausgehend von 2,1 g N-A'thyl-6-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 3,2 g 4-Chlorbutyl-p-methoxybenzoat, 3,0 g Natriumjodid, 3,0 g Natriumcarbonat und 60 ml Methyläthylketon.

• Analyse C₂₅H₃₃NO₄-HCl

berechnet: gefunden:

C	,96	H	65	N	13
66	,32	7,	74	3,	20
67	7,	3,

809848/0836

M/19 114

Beispiel

18

Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 0,8g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als öliges Produkt, ausgehend von 1,3 g N-Äthyl-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 1,8 g 4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 0,9 g Natriumjodid, Oj,8 g Natriumcarbonat und 80 ml Methyläthylketon.

Analyse

Z /

H₀O

berechnet: gefunden:

C	64	H	66	N	66 %
61,	58	7,	24	2,	59 %
61,	7,	2,

Vergleichsbeispiel 1

Das rohe Produkt aus Beispiel 18, N-Äthyl-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, wurde wie folgt erhalten:

Eine Mischung von 0,7 g 5,8-Dimethoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, 0,3 g 15 %-iges Palladium auf Aktivkohle, 0,5 ml 70 %-ige Perchlorsäure und 30 ml Essigsäure wird durch Bestrahlen mit einer Glühlampe katalytisch reduziert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 0,5 g Kaliumacetat versetzt. Man rührt die Lösung und entfernt unlösliche Feststoffe durch Abfiltrieren. Man engt das Filtrat bei verringertem Druck ein, wobei man 0,7 g rotbraunen, harzförmigen Rückstand erhält. Nachdem man 10 ml Essigsäure und 2 ml Essigsäureanhydrid zu dem Rückstand gegeben hat, erhitzt man die Lösung 2 Stunden in einem Wasserbad auf 60 ⁰C, engt dann bei verringertem Druck

809848/0836

M/19 114 - 38 -

ein und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die Dichlormethanschicht mit Wasser, trocknet und engt bei verringertem Druck ein, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird aus Aceton-Äther umkristallisiert, wobei man 0,3 g N-Acetyl-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin mit einem Fp. 156 - 158 ⁰C erhält.

Analyse C₁₄H₁₉NO₃

CHN

berechnet: 67,44 7,68 5,62 %

gefunden: 67,69 7,71 5,40 %

Nachdem man 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert hat, tropft man 2,0 g N-Acetyl-5,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, gelöst in 7 ml Tetrahydrofuran in die Suspension. Danach erhitzt man die Lösung 2,5 Std. zum Rückfluß. Nach Abkühlen der Lösung in einem Eisbad tropft man eine Mischung von 1 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran in die Reaktionslösung ein. Dann gibt man nacheinander tropfenweise 1 ml 15 %-ige NaOH-Lösung und 3 ml Wasser zu. Dann werden Niederschläge aus der Reaktionslösung abfiltriert und das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die Chloroformschicht mit Wasser und engt bei verringertem Druck ein. Man gibt dann eine HCl-Äthanol-Lösung zum Rückstand und engt bei verringertem Druck ein. Durch allmähliches Zugeben von Aceton zu der j eingeengten Lösung erhält man Kristalle. Durch Umkristallisation aus Äthanol-Äther erhält man 1,3 g N-Äthyl-5,8-dimethoxy-1,2,3,4

ο '

tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, Fp. 240-242 C.

809848/0836

M/19 114

Beispiel

19

Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 2,2 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. von 162-164 ⁰C, ausgehend von 2,1 g N-A'thyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 3,2 g 4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 3,0 g Natriumjodid, 3,0 g Natriumcarbonat und 90 ml Methyläthylketon.

Analyse C₂₆H₃₅NO₅-HCl

berechnet: gefunden:

C	33	H	59	N	,93
65,	32	7,	87	2	,78
65,	7,	2

Beispiel

Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 1,5g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. 133-135 ⁰C, ausgehend von 2,4 g N-Ä'thyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrochlorid, 3,7 g 4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 3,7 g Natriumjodid, 3,7 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 100 ml Methy1äthylketon.

Analyse C₂₆H₃₅NO₅-HCl

berechnet: gefunden:

C	,33	H	59	N	,93
65	,10	7,	06	2	,99
65	8,	2

809 8 4 8/0836

M/19 114

Beispiel

21

Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 4,8 g N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form eines hellgelben, öligen Produkts, ausgehend von 3,5 g N-Äthyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, 6,2 g 6-Chlorhexyl-3,4-dimethoxybenzoat, 3,1 g Natriumjodid, 2,2 g Natriumcarbonat und 100 ml Methyläthy!keton.

Analyse C₂₈H₃₉NO₅-HCl-H₂O

berechnet: gefunden:

C	,17	H	08	N	,67 %
64	,65	8,	93	2	,59 %
64	7,	2

Beispiel

(a) Nach dem in Beispiel 2 (a) beschriebenen Verfahren erhält man 10,7 g N-Äthyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl-j amin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. 217-219 ⁰C, ausgehend von 12,4 g 7-Methoxy-2-tetralon, 60 ml 19 %-iger Äthylamin-iithanol-Lösung und 0,4 g Platinoxyd.

Analyse

berechnet: gefunden:

C	58	H	34	N	,79
64,	23	8,	11	5	,70
64,	8,	5

809 8.4 8/0836

M/19 114

(b) Nach dem in Beispiel 2 (b) beschriebenen Verfahren erhält : man 2,1 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid · in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. 160 161 ⁰C, ausgehend von 2,0 g N-Äthy1-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 3,2 g 4 Jodbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 3,0 g Natriumcarbonat und 50 ml Methyl- ^! äthy!keton. \

Analyse C₂₆H₃₅NO₅ ⁰HCl

berechnet: gefunden:

C	,33	H	59	N	93 %
65	,96	7,	66	2,	09 %
64	7,	3,

Beispiel 23 '

(a) Nach dem in Beispiel 2 (a) beschriebenen Verfahren erhält ;

man 7,2 g N-Äthyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2- j

naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit i einem Fp. 269,5 - 271 ⁰C, ausgehend von 17,0 g 6,7-Methylendioxy-2-tetralon, 120 ml 19 %-iger Äthylamin-Äthanol-Lösung, 0,4 g Platinoxyd und 100 ml absolutem Äthanol.

C	,05	H	09	N	46
61	,66	7,	14	5,	51
61	7,	5,

Analyse C₁

berechnet: gefunden:

(b) Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren erhält
man 1,2 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem
Fp. von 151,5 - 153 °C, ausgehend von 2,0 g N-Äthyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydro-

809848/0836

M/19 114

Chlorid, 3,3 g 4-Chlorbutyl-3,4-dimethoxybenzoat, 3,0 g j Natriumjodid, 3,0 g Natriumcarbonat und 40 ml Methyläthyl- ; keton» ι

Analyse C_o,H-_N0 *HC1

berechnet; gefunden:

C	,47	H	97	N	84
63	,77	6,	91	2,	78
63	6,	2,

Beispiel

(a) Zu einer Mischung von 8,8 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, 6,1 g Triethylamin und 80 ml wasserfreiem Benzol gibt man tropfenweise 7,1 g 3-(Methoxycarbonyl) -propionylchlorid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Benzol. Nachdem man die Lösung 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt hat,, läßt man sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man wäscht die Reaktionslösung nacheinander mit 2n HCl, Wasser, 2n NaOH und Wasser und trocknet über wasser freiem Natriumsulfat. Dann engt man die Lösung bei verringertem Druck ein, wobei man 12,5 g N-Äthyl-N-[3- i (methoxycarbonyl)-propionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- ! 2-naphthylamin als blaß gelbes, öliges Produkt erhält. j

(b) In eine Suspension von 8,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 14,5 g N-Äthyl-N-[3-methoxycarbonyl)-propionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nachdem man 4,5 Std zum Rückfluß erhitzt hat, gibt man unter Eiskühlen tropfenweise eine Mischung von 8,3 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran zu. Dann gibt man tropfenweise 8,3 ml 15 %-ige Natriumhydroxydlösung zu und schließlich gibt man dann tropfenweise 25 ml Wasser zu, um unlösliche

809848/0836

Stoffe auszufällen. Nachdem man die unlöslichen Materialien durch Filtrieren entfernt hat, engt man das Filtrat bei verringertem Druck ein wobei man einen Rückstand erhält. Nach Extrahieren des Rückstands mit Benzol wäscht man die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei verringertem Druck ein, wobei man 10,8 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy~1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in Form eines farblosen Öls erhält. Behandelt man das Produkt mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol, so erhält man das Hydrochloridsalz in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. von 124-126 ⁰C.

Analyse C₁₇H₂₇NO₂

C HNi

berechnet: 65,05 8,99 4,46 % j

gefunden: 65,10 8,91 4,77 %

(c) Man erhitzt 2,9 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure und 2,9 g Thionyl· chlorid 4 Stunden zum Rückfluß und engt bei verringertem Druck ein, wobei man 3,4-Dinethoxybenzoylchlorid erhält. I Dieses Produkt löst man in 10 ml wasserfreiem Benzol und I gibt die Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 4,0 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, 2,2 g Triäthylamin und 50 ml wasserfreiem Benzol. Nach beendeter Zugabe rührt man die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur und 3,5 Stunden bei Rückflußtemperatur. Man wäscht die Reaktionslösung nacheinander mit Wasser, 2n NaOH und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei verringertem Druck ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei man dann N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als farbloses öl erhält. Zu diesem öl gibt man eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol, und

809848/0836

M/19 114

engt bei verringertem Druck zu einem Rückstand ein. Man löst den Rückstand in einem Aceton-Äther-Gemisch und läßt die Lösung bei niedriger Temperatur stehen um Kristalle auszufällen. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Aceton-Äther umkristallisiert, wobei man 3,0 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. 139 - 140 °C erhält.
Die Schmelzpunkte, IR-Spektren und die übrigen physikalischen Daten dieses Produkts stehen in Einklang mit den Werten t des gemäß Beispiel 2 (b) erhaltenen Produkts.

Beispiel

(a) Nach dem in Beispiel 24 (a) beschriebenen Verfahren erhält man 10,8 g N-Äthyl-N-[5-(äthoxycarbonyl)-pentanoyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als farbloses öl, ausgehend von N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in Form der freien Base, welche wie üblich aus 7,5 g Hydrochlorid-Additionssalz der Verbindung und 6,7 g 5-(Äthoxycarbonyl)-pentanoylchlorid hergestellt wurde.

(b) Nach dem in Beispiel 24 (b) beschriebenen Verfahren er- j hält man 8,2 g N-Äthyl-N-(6-hydroxyhexyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als blaßgelbes öl, ausgehend von 10,8 g N-Äthyl-N-[5-(äthoxycarbonyl)-pentanoyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid.

(c) Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 7,3 g N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem

809848/0836

M/19 114

282Ί584

Fp. von 119-120 C, ausgehend von 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, erhalten aus 5,2 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure und 8,2 g N-Äthyl-N-(6-hydroxy-hexyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin »

Der Schmelzpunkt und die IR-Spektren des Produkts stehen in Einklang mit dem gemäß Beispiel 3 (b).

Beispiel

(a) Nach dem in Beispiel 24 (a) beschriebenen Verfahren erhält man 4,6 g N-Äthyl-N-[7-(äthoxycarbonyl)-heptanoyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als rotbraunes öl, ausgehend von 3 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid und 2,9 g 7-(Äthoxycarbonyl)-heptanoy!chlorid.

(b) Nach dem in Beispiel 24 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 3,4 g N-Äthyl-N-(8-hydroxyoctyl)-6-methoxy- ' 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als farbloses öl, ausgehend von 4,6 g N-Äthyl-N-[7-(äthoxycarbonyl)-heptanoyl] 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 2,0 g !

Lithiumaluminiumhydrid. j

(c) Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren er- i hält man 3,5 g N-Äthyl-N-[8-(3 ,4-dimethoxybenzoyloxy)-octyljl 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als blaßgelbes öl, ausgehend von 3,4 g N-Äthyl-N-(8-hydroxyoctyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-napthylamin und 2,05 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure.

Analyse C₃₀H₄₃NO₅^HCl''

berechnet: gefunden:

C	,34	H	35	N	58 %
66	,52	8,	18	2,	44 %
66	8,	2,

809848/0836

M/19 114 - 46 -

Beispiel 27

(a) Nach dem in Beispiel 24 (a) beschriebenen Verfahren erhält man 11,4 g N-Äthyl-N-[9-(äthoxycarbonyl)-nonanoyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als blaßgelbes öl, ausgehend von 6,11 g N-Äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrochlorid und 7,1 g 9-(Äthoxycarbonyl) -nonanoylchlorid.

(b) Nach dem in Beispiel 24 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 9,3 g N-Äthyl-N-(10-hydroxydecyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als ein öl, ausgehend von 11,4 g N-Äthyl-N-[9-(äthoxycarbonyl)-nonanoyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 5,2 g Lithiumaluminiumhydrid.

(c) Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 8,8 g N-Äthyl-N-[10-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-decyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrochlorid in Form eines Öls, ausgehend von 9,3 g , N-Äthyl-N-(10-hydroxydecyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 5,17 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure. i

Analyse C₃₀H,

berechnet gefunden:

Beispiel 28

(a) Nach dem in Beispiel 24 (a) beschriebenen Verfahren erhält man 0,68 g N-Äthyl-N-[2-(äthoxycarbonyl)-2-methylpropionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in Form eines Öls, ausgehend von 0,6 g N-Äthyl-6-methoxy-

C	,42	H	60	N	,46 %
67	,24	8,	86	2	,41 %
67	8,	2

809848/0836

M/19 114

1,2 ff 3,4-tetrahydro"2-naphthylamin-hydrochlorid und 0,5g
2-(Äthoxycarbonyl)-2-methylpropionylchlorid.

(b) Nach dem in Beispiel 24 (b) beschriebenen Verfahren
erhält man 0,5 g N-Äthyl-N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als farbloses
öl, ausgehend von 0,66 g N-Äthyl-N-[2-(äthoxycarbonyl)-2- ^! methylpropionyl]-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl- : amin und 0,55 g Lithiumaluminiumhydrid. ι

(c) Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren {

erhält man 0,2 g N-Äthyl-N-[3-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)- j 2,2-dimethylpropyl]-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-2- | naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen ! mit einem Fp. 165-168 °C, ausgehend von 0,45 g N-Äthyl- ;

ι N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetra- j hydro-2-naphthylamin und 0,3 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure. ί

Analyse C_o_H,_N0_c-HCl !

27 37 5 - I

berechnet: gefunden:

C	,90	H	,78	N	,85 %
65	,36	7	,77	2	,98 %
65	7	2

Beispiel

(a) Nach dem in Beispiel 24 (a) beschriebenen Verfahren erhält man 17,5 g N-Isopropyl-N-[3-(methoxycarbonyl)-propionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
in Form eines Öls, ausgehend von 13,8 g N-Isopropyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid
und 9,1 g 3-(Methoxycarbonyl)-propionylchlorid=

809848/0836

M/19 114 - 48 -

(b) Nach dem in Beispiel 24 (b) beschriebenen Verfahren

erhält man 12,85 g N-Isopropyl-N-(4-hydroxybutyl)-6- j

ι methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in Form eines

öl ^si ausgehend von 17,5 g N-Isopropyl-N-[3-(methoxycarbonyl)r propionyl]-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin

und 7,2 g Lithiumaluminiumhydrid. i

(c) Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren er- I

hält man 16,2 g N-Isopropyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl- '

i oxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-

hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem
Fp, 172-174 ⁰C, ausgehend von 12,85 g N-Isopropyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-napthylamin und 8,12 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure.

Der Schmelzpunkt und die IR-Spektren dieses Produkts
stehen in Einklang mit dem Produkt gemäß Beispiel 11 (b).

Beispiel 30

(a) Nach dem in Beispiel 24 (a) beschriebenen Verfahren er- ί hält man 19,8 g N-n-Propyl-N-[3-(methoxycarbonyl)-propionylö 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin aisein öl,
ausgehend von 15 g N-n-Propyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid und 9,7 g 3-(Methoxycarbonyl)-propionylchlorid.

(b) Nach dem in Beispiel 24 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 13,5 g N-n-Propyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in Form eines Öls,
ausgehend von 19,8 g N-n-Propyl-N-[3-(methoxycarbonyl)-propionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
und 10g Lithiumaluminiumhydrid.

809848/0836

M/19 114

(c) Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 19,0 g N-n-Propyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form eines farblosen harzigen Produkts, ausgehend von 13,45 g N-n-Propyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 8,5 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure.

Die IR-Spektren des Produkts stehen in Einklang mit denen des Produkts gemäß Beispiel 12 (b).

Beispiel

(a) Eine Mischung von 5,3 g 6-Methoxy-2-tetralon, 3g Cyclo- J hexylamin und 70 ml absolutem Äthanol wird 7 Stunden zum ' Rückfluß erhitzt. Man gibt 0,3 g Platinoxyd zu und reduziert die Mischung katalytisch. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator in der Reaktionsmischung j durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird bei ver- !

ringertem Druck eingeengt, wobei sich ein Rückstand ergibt. Dann gibt man eine gesättigte Lösung von Chlor- ; wasserstoff in Äthanol zum Rückstand und engt bei ver- ' ringertem Druck ein. Man löst den Rückstand in Aceton j und rührt die Lösung, um die Kristalle auszufällen. Die I Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus einer j Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man 5,0 g N-Cyclohexyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylaminhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Fp. 252-254 ⁰C erhält=

Analyse C -H₂₅NO-HCl

berechnet: gefunden:

C	,01	H	86	N	,73
69	,33	8,	90	4	,64
69	8,	4

809848/0836

M/19 114

(b) Nach dem in Beispiel 24 (a) beschriebenen Verfahren erhält man 5,5 g N-Cyclohexyl-N-[3-(methoxycarbonyl)-propionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als rotbraunes öl, ausgehend von 5,0 g N-Cyclohexyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid und 2,8 g 3-(Methoxycarbonyl)-propionylchlorid *

(c) Nach dem in Beispiel 24 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 1,45 g N-Cyclohexyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin als gelbes öl, ausgehend von 1,87 g N-Cyclohexyl-N-[3-(methoxycarbonyl)-propionyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 0,95 g Lithiumaluminiumhydrid.

(d) Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 2,6 g N-Cyclohexyl-N- [4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als blaß-gelbes öl, ausgehend von 2,8 g N-Cyclohexyl-N- (4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 2,0 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure.

Analyse C₃₀H₄₁NO₅-HCl'

berechnet: gefunden:

C	,59	H	01	N	,59
66	,58	8,	78	2	,54
66	7,	2

Beispiel

Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 0,07 g N-Äthyl-N-(4-benzoyloxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. 114-116 ⁰C, ausgehend von 0,2 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-

809848/0836

M/19 114

naphthylamin und 0,16 g Benzoylchlorid. Analyse C₂₄H₃₁NO₃

berechnet? gefunden s

C	97	H	72	N	,35 %
68,	74	7,	70	3	,46 %
68,	7,	3

Beispiel

Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 0,82 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-methylendioxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. von 118 -120 °( ausgehend von 1,4 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 1,0 g Piperonylsäure.

Analyse C₂₅H₃₁NO₅-HCl

berechnet: gefunden:

C	99	H	98	N	03
64,	98	6,	02	3,	54
64,	7,	3,

Beispiel

Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 0,55 g N-Äthyl-N-[4-(2,6-dxmethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als ein öl, ausgehend von 1,5 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 1,0 g 2,6-Dimethoxybenzoesäure.

Analyse C₂₆H₃₅NO₅-HCl*1/2 H₃O

berechnet: gefunden:

C	,12	H	66	N	88
64	,01	7,	75	2,	08
64	7,	3,

809848/0836

M/19 114 - 52 -

Beispiel 35

Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 0,18 g N-Äthyl-N-[4-(4-äthoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid *in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. 119-120 ⁰C, ausgehend von 0,2 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 0,132 g p-Äthoxybenzoesäure.

Analyse C₂₍

berechnet: gefunden:

C	,59	H	85	N	,03
67	,38	7,	86	3	,16
67	7,	3

Beispiel

Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 0,23 g N-Äthyl-N-[4-(4-n-propoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. 123-124 C, ausgehend von 0,2g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 0,15 g p-n-Propoxybenzoesäure.

Analyse C₂₇H₃₇NO₄-HCl

berechnet: gefunden:

C	12	H	,05	N	94
68,	19	8	,06	2,	13
68,	8	3,

Beispiel

ι Nach dem in,Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält j man 0,2 g N-Äthyl-N-[4-(3,4,5-triäthoxybenzoyloxy)-butyl]-6-j methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlrid in

809848/0836

M/19 114

Form eines Öls, ausgehend von 0,2 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-j 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-napthylamin und 0,2 g

3,4,5-Triäthoxybenzoesäure. |

Analyse C_

berechnet: gefunden:

65,50 65,37

8,06

8,00

2,55 % 2,25 %

Beispiel

38

Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 0,2 g N-Äthyl-N-[4-(3-methoxy-4-äthoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosem öl, ausgehend von 0,28 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 0,22 g 3-Methoxy-4-äthoxybenzoesäureo

Analyse C₂₇H₃₇NO₅-HCl'1

berechnet: gefunden?

64,72 64,50

7,85

7,91

2,79 % 2,56 %

Beispiel

39

Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält [

1 man 0,85 g N-Äthyl-N-[4-(3-methoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-; 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid als farbloses Pulver mit einem Fp. 139-140 °C, ausgehend von. 0,9g m-Methoxybenzoesäure und 1,5 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-napthylamin.

809848/0836

M/19 114

Analyse C₂₅H₃₃NO₄ ⁰HCl

berechnet: gefunden:

C	,02	H	65	N	1	3
67	,09	7,	57	3,	1	1
67	7,	3,

Beispiel 40

Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 1,15 g N-Äthyl-N-[4-(4-methylbenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers mit einem Fp. 138-140 C, ausgehend von 0,8 g p-Toluylsäure und 1,5 g N-Äthyl-N-(4-hydroxy-buty1)-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin.

Analyse C₂₅H₃₃NO₃-HCl

berechnet: gefunden:

C	51	H	,93	N	24
69,	85	7	,91	3,	09
69,	7	3,

Beispiel

Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält man 1,5 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dichlorbenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln mit einem Fp. 117 - 118 ⁰C, ausgehend von N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 1,7 g 3,4-Dichlorbenzoylchlorid.

Analyse C,

berechnet: gefunden:

C	,20	H	21	N	88
59	,17	6,	26	2,	87
59	6,	2,

809848/0836

M/19 114 - 55 -

Beispiel 42

C	,42	H	04	2	N
72	,66	7,	13	2	,22
72	7,		,37

Nach dem in Beispiel 24 (c) beschriebenen Verfahren erhält ! man 3,0 g N-Äthyl-N-[4-[3,4-bis(benzyloxy)-benzoyloxy]-butyl]-6-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers mit einem Fp. von 139-140 ⁰C, ausgehend von 2,0 g N-Äthyl-N-(4-hydroxybutyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 2,5 g 3,4-bis(Benzoyloxy)-benzoe- j säure. i

Analyse C₃₈H₄₃NO₅-HCl

berechnet: gefunden:

2,5 g N-Äthyl-N-[4-[3,4-bis(benzyloxy)-benzoyloxy]-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid, 70 ml Wasser, 70 ml Äthanol und 0,5 g 5 %-iges Palladium auf Aktivkohle mischt man in einem Reaktionsgefäß und reduziert katalytisch bei normaler Temperatur und normalem Druck. Nachdem eine theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird der Katalysator abfiltriert. Man engt das Filtrat bei verringertem Druck ein, wobei man 1,5 g N-Äthyl-N-[4-(3,4-dihydroxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in Form eines farblosen Harzes erhält.

Analyse C

berechnet gefunden:

C	59	H	32	N	99 %
61,	06	7,	06	2,	98 %
61,	7,	2,

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Claims

Patentansprüche

2
R und R , die gleich oder verschieden sein können,

jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrig-

1 2
alkoxygruppe, oder R und R zusammen eine

Niedrigalkylendioxygruppe bedeuten,

4
R ,

ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet,

6
R und R , die gleich oder verschieden sein können,

jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, oder zwei dieser Reste zusammen eine Niedrigalkylendioxygruppe bedeuten,
und

für eine geradkettige oder verzweigte Alkylen gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylengruppe steht, welche durch ein

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M/19 114

- r~

Sauerstoffatom unterbrochen ist, das eine Ätherbindung bildet,

sowie deren therapeutisch brauchbare _; Säureadditionssalze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:

OCH.

N - (CH₂)

- ο - c

OCH.

1 2
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe

bedeuten,

R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,

und
η entweder für 4 oder 6 steht,

sowie deren therapeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

3. N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

4. N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

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M/19 114 - it -

5. N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy- . 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

6. N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6-methoxy- _; 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid. |

7. N-Propyl-N- [4- (3, 4-diitiethoxybenzoyloxy) -butyl] -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

8. N-Isopropyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6-methoxy 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

9. N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-6,7-di- : methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid. |

10. N-Äthyl-N-[6-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-hexyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

. N-Äthyl-N-[4-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

2. N-Äthyl-N-[4-(3,5-dimethoxybenzoyloxy)-butyl]-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid.

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Verfahren zur Herstellung der 2-Aminotetralin-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

12 3
worin R , R und R die Bedeutungen das Anspruchs 1 besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt,

COO - A - X

(III)

worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, X ein Halogenatom bedeutet,

und

4 5 6
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, ein Halogenatom, eine geschützte Hydroxylgruppe bedeuten, oder wenn zwei dieser Reste zusammengenommen sind, diese für eine Niedrigalkylendioxygruppe stehen,
und

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Alkylen-

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gruppe bedeutet, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, das eine Ätherbindung bildet,

4 5 6 und in dem Fall, in dem R , R und R jeweils für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, anschließend die Schutzgruppe entfernt.

14. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminotetralin-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

12 3
worin R , R , R und A die Bedeutungen des Anspruchs 1

besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII j

umsetzt,

^cox (VII) j

worin X ein Halogenatom bedeutet, und

4 5 6
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, ein Halogenatom, eine geschützte Hydroxylgruppe, oder zwei der Reste zusammengenommen,

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M/19 114 - t -

eine Niedrigalkylendioxygruppe bedeuten,

und wenn R⁴, R⁵ und R jeweils für geschützte Hydroxylgruppen stehen, anschließend die Schutzgruppen entfernt.

15. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen t bis 12 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Zusätzen.

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