DE1225662B

DE1225662B - Verfahren zur Herstellung von basischen 3,5-Dimethoxy-4-alkoxy-benzoesaeureestern und deren Saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1225662B
Application number: DEE24708A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Dr Laszlo Vargha; Dipl-Ing Dr Endre Kastreiner; Dr Med Joszef Borsi; Dr Med Boris Dumbovich; Dr Med Antal Solyom Budapest
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1962-05-11
Filing date: 1963-04-22
Publication date: 1966-09-29

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

C07d

Deutsche Kl.: 12 q-32/01

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1225 662
E24708IVb/12q 22. April 1963 29. September 1966

Es ist bekannt, daß gewisse basische Ester der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure blutdrucksenkende und sedative Wirkungen zeigen (vgl. F. M. Miller, M. S. Weinberg, Abstracts of Papers of 130th Meeting of Amer. Chem. Soc, Atlantic City, 1956, S. 11; A. Lasslo, W.D.Jordan, J. Org. Chem., 21, S. 805 [1956]; B, V. RamaSastry, A.Lasslo, J. Org. Chem., 23, S. 1577 [1958]; Z. J. Vejdelek, V. Trcka, Chem. Listy, 52, S. 1622 [1958]).

Es wurde gefunden, daß analoge, bisher unbekannte Verbindungen, in welchen die 4-Methoxygruppe durch eine Alkoxygruppe ersetzt ist, wie sie nachfolgend erläutert wird, überraschenderweise eine starke spasmolytische Wirkung gegen Spasmen der glatten Muskulatur aufweisen, wobei auch lokalanästhetische und blutdrucksenkende Wirkungen vorhanden sind.

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist : demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von basi- ^: sehen Estern der S^-Dimethoxy^-alkoxy-benzoesäure; diese neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I ,

CH,0

CH₃O

CH₄O

__CO—O—X

II

worin R eine gerade oder verzweigte, 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch eine Dimethylamine- oder Diäthylaminogruppe substituierte Alkylgruppe und R¹ gerade oder verzweigte, niedriger^ Alkylgruppen bedeutet, wobei die Gruppen R¹ mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls unter Einschluß eines Sauerstoffatoms die Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder Methylmorpholinogruppe bilden können und η die Zahlen 2 oder 3 darstellt, und deren Säureadditionssalze.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure (Syringasäure) oder deren Ester der allgemeinen Formel II Verfahren zur Herstellung von basischen SjS-Dimethoxy-^-alköxy-benzoesäureesternund deren Säureadditionssalzen

Anmelder:

Egyesült Gyogyszer- es Täpszergyär, Budapest Vertreter:

Dr.-Ing. J. Schmidt, Patentanwalt, München 9, Hermann-Sack-Str. 2

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Ing. Dr. Läszlo Vargha, Dipl.-Ing. Dr. Endre Kastreiner, Dr. med. Joszef Borsi,
Dr. med. Boris Dumbovich,
Dr. med. Antal Solyom Budapest

Beanspruchte Priorität:

Ungarn vom 11. Mai 1962 (GO-856)

worin X Wasserstoff, einen Alkylrest oder den Rest

R¹

bedeutet, mit einem Ester der allgemeinen Formel III R-Y III

worin R die bereits genannte Bedeutung besitzt, während Y einen Säurerest bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

co—o—x

CHoO

falls X Wasserstoff oder ein Alkylrest ist, gegebenen-

609 668/441

falls über das entsprechende Säurehalogenid, mit einem basischen Alkohol der allgemeinen Formel V

ho—(ch₂)„—n:

worin R¹ und η die angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem Ester desselben umsetzt und erhaltene freie Basen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.

Die Herstellung der als Ausgangsprodukte dienenden 3,5-Dimethoxy-4-alkoxy-benzoesäure-Derivate kann auf mehrere verschiedene Weisen durchgeführt werden. Man kann z.B. derart vorgehen, daß man die 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure (Syringasäure) in akalischem Medium mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat umsetzt, wobei die entsprechende Alkylgruppe gleichzeitig oder stufenweise sowohl in die freie Carboxylgruppe als auch in die 4-Hydroxylgruppe eingeführt wird und der entsprechende Alkylester der 3,5-Dimethoxy-4-alkoxy-benzoesäure entsteht. Es ist aber im allgemeinen vorteilhafter, derart vorzugehen, daß man anstatt der freien Syringasäure einen niedermolekularen Alkylester derselben als Ausgangsstoff verwendet, diesen mit dem gewünschten Alkylierungsmittel in den entsprechenden, 3,5-Dimethyl-4-alkoxy-benzoesäureester überführt und dann die Estergruppe gegebenenfalls durch Hydrolyse zersetzt.

Eine besonders vorteilhafte Ausführungsweise des letztgenannten Verfahrens besteht darin, daß man die Syringasäure mit Butanol versetzt und den erhaltenen Butylester, ohne ihn aus dem butanolischen Reaktionsgemisch zu isolieren, mit dem gewünschten Alkylierungsmittel umsetzt. Eine derartige Anwendung des Butanols bietet zwei wesentliche Vorteile:

Einerseits kann das bei der Esterifizierung gebildete Wasser durch azeotrope Destillation laufend entfernt werden, andererseits ist das hochsiedende Butanol ein gut geeignetes Medium zur Durchführung der Alkylierung.

Die spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurde in vitro an Hasendarm nach der Methode von Magnus untersucht. Als musculotroper Stimulant wurde Bariumchlorid verwendet, und die 50°/oige spasmolytische Wirkung (ED₅₀) wurde gemessen. Die i. v. und perorale Toxizität der Verbindungen wurde an Mäusen bestimmt; aus dem Quotient dieser beiden Werte kann bekannterweise die perorale Resorbierbarkeit der Verbindungen gefolgert werden. Die Berechnung der 5O°/oigen letalen Dosen (LD₅₀-Werte) erfolgte nach der Probitmethode von Lichtfield — Wilcoxon.

Die Toxizität, die perorale Resorbierbarkeit und die spasmolytische Wirkung einiger erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die angeführten Werte sind auf die freien Basen berechnet.

Verbindung

ED₅₀	Relative Wirksamkeit,	LD₅₀ i. v.	LD₅₀	LD₆₀ per os
mcg/ml	Papaverin = 1	mg/kg-	per os mg/kg	LD₅₀ i.V.
10,0	1,0	29,0	440,0	15,2
' 2,2	4,55	13,5	800,0	59,0
2,5	4,0	21,0	280,0	13,4
2,2	4,55	16,0	370,0	23,1
2,6	3,85	25,2	324,0	12,9
1,8	5,55	18,1 .	900,0	50,0
2,0	5,0	19,8	1215,0	61,2

Papaverin HCl

SjS-Dimethoxy^-n-butoxy-benzoesäure-

diäthylamino-äthylester

SjS-Dimethoxy^-n-butoxy-benzoesäure-(N-pyrrolidino)-äthylester

3,5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy-benzoesäurediäthylamino-äthylester

SjS-Dimethoxy^-primär-isobutoxy-benzoesäure-(N-pyrrolidino)-äthylester

3,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure-diäthylamino-äthylester

SjS-Dimethoxy^-n-amyloxy-benzoesäure-(N-pyrrolidino)-athylester

Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, übertrifft die spasmolytische Aktivität der angeführten Verbindungen wesentlich diejenige des Papaverins (die relative Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen liegt zwischen 3,85 und 5,55); die perorale Resorbierbarkeit ist bei einigen Verbindungen ebenfalls günstig. In dieserHinsicht zeigen der 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-(N-pyrrolidino)-äthyl- ester und der 3,5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxybenzoesäure-(N-pyrrolidino)-äthylester die vorteilhaftesten Eigenschaften.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht.
60

Beispiel 1

a) 3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoesäure

6,95 g Natrium werden in 300 ml n-Butanol gelöst, und die Lösung wird mit 53 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure-methylester und 30 ml n-Prophylbromid versetzt, dann wird das Gemisch unter Rühren 15 Stunden gekocht. Nach Abkühlen

5 6

wird das Reaktionsgemisch abgenutscht, die Lösung kocht und innerhalb von 2,5 Stunden mit 28 ml im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 250 ml Allylbromid tropfenweise versetzt. Das Kochen wird Äther gelöst, mit 250 ml 1 n-Natriumhydroxyd- weitere 2 Stunden fortgesetzt, dann wird das Gemisch lösung ausgeschüttelt und die ätherische Lösung im im Vakuum verdampft und der Rückstand im GeVakuum zur Trockne verdampft. Der als Rückstand 5 misch von 300 ml Chloroform und 250 ml erhaltene rohe 3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoe- 1 n-Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Phasen wersäure-methylester wird in 460 ml Methanol gelöst, den getrennt und die organische Phase über wasserdie Lösung mit 29 ml 43,8%iger Kalilauge versetzt, freiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im durch l,5stündiges Kochen hydrolysiert, dann wird Vakuum verdampft. Es werden 60,95 g 3,5-Dimedas Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rück- io thoxy-4-allyloxy-benzoesäure-methylester erhalten, stand in 250 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es werden Methanol bei 77 bis 78° C.

43,95 g 3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoesäure er- Das Gemisch von 51 g 3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-

halten; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren benzoesäure-methylester, 770 ml Methanol und

aus dem Gemisch von Benzin und Essigester bei 15 35,7 g 47%iger Kalilauge wird 1,5 Stunden gekocht,

124 bis 126° C. dann im Vakuum verdampft, der Rückstand in

,. „ „ _. . , .. 250 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Salz-

b) S^-Dimethoxy^-n-propoxy-benzoesaure- _{säure angesäuert}. _Die 3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-

diathylammo-athylester benzoesäure wird dadurch ausgefällt. Ausbeute:

Das Gemisch von 12 g 3,5-Dimethoxy-4-n-pro- 20 44,94 g. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren

poxy-benzoesäure, 12 ml wasserfreiem Benzol und aus wäßrigem Methanol bei 123 bis 125° C.

12 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der ,. . _n ■,

Gasentwicklung gekocht, dann werden das Lösungs- ^b) S^-Dimethoxy^-allyloxy-Denzoesaure-

mittel und der Überschuß des Thionylchlorids im dimethylamino-athylester

Vakuum abdestilliert. Als Rückstand werden 13,1 g 25 Das Gemisch von 20 g S^-Dimethoxy^-allyloxy-

rohes Säurechlorid erhalten, welches nach Umkristal- benzoesäure, 20 ml absolutem Benzol und 20 ml

lisieren aus Petroläther bei 32 bis 33° C schmilzt. Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasent-

13 g rohes Säurechlorid werden in 60 ml wasser- wicklung gekocht, dann im Vakuum verdampft und

freiem Chloroform gelöst, die Lösung unter Rühren der Rückstand aus 20 ml Petroläther kristallisiert,

und Eiskühlung tropfenweise mit dem Gemisch von 30 Es werden 18,15 g 3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-

5,85 g Diäthylaminoäthanol und 5 ml wasserfreiem benzoylchlorid erhalten (F. 60 bis 62° C).

Chloroform versetzt und 8 Stunden gekocht. Das 7,55 g dieses Säurechlorids werden in 110 ml ab-

Reaktionsgemisch wird im Vakuum verdampft und solutem Benzol gelöst, die Lösung unter Eiskühlung

der Rückstand aus 48 ml Aceton umkristallisiert. Es und öfterem Aufschütteln mit 6 ml Dimethylamino-

werden 14,9 g Esterbase-hydrochlorid erhalten 35 äthanol tropfenweise versetzt, das Gemisch wird

(F. 147 bis 149° C). 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt, dann wird die entstandene Esterbase zweimal mit je 50 ml 4%iger

Beispiel 2 Salzsäure ausgeschüttelt, die wäßrige saure Lösung

SjS-Dimethoxy^-n-propoxy-benzoesäure- ^mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die Ester-

(N-pyrrolidino)-äthylester 4° base zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die

vereinigte ätherische Lösung wird über wasserfreiem

Das aus 13 g 3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoyl- Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Die als

chlorid und 5,75 g N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin öliger Rückstand erhaltene Esterbase wird in 50 ml

nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung mit im

erhaltene rohe Produkt wird aus Aceton zweimal 45 Gemisch von 100 ml Äther und 4 ml Äthanol ge-

umkristallisiert. Es werden 9,45 g Esterbase-hydro- löster Maleinsäure versetzt. Das gefällte rohe Salz

chlorid erhalten (F. 136 bis 138° C). wird aus 15 ml Butanon kristallisiert. Es werden

8,34 g Esterbasemaleat erhalten (F. 105 bis 107° C). Beispiel 3

S^-Dimethoxy^-n-propoxy-benzoesäure- 5< > Beispiel 5

3'-dimethylamino-propylester a) 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure

Das aus 7 g 3,5-Dimethoxy-4-n-propoxy-benzoyl- Methode A

chlorid und 2,77 g 3-Dimethylamino-propanol nach Es wird wie im Beispiel 1 vorgegangen, mit dem

der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhal- 55 Unterschied, daß anstatt von n-Propylbromid 34 ml

tene rohe Produkt wird aus dem Gemisch von 25 ml n-Butylbromid verwendet werden. Nach Hydrolyse

Aceton und 2 ml Isopropanol kristallisiert. Es wer- des rohren Methylesters werden 45,85 g 3,5-Di-

den 7,12 g Esterbase-hydrochlorid erhalten (F. 140 methoxy-4-n-butoxy-Benzoesäure erhalten, welche

bis 141° C). aus 70%igem wäßrigem Methanol umkristallisiert

60 werden kann (F. 107 bis 109° C).
Beispiel 4

ν „ - ^. , , -, ■. , Methode B
a) 3,5-Dimethoxy-4-n-allyloxy-benzoesaure

Das Gemisch von 53 g 3,5-Dimethoxy-n-hydroxy-

6,9 g Natriummetall werden in 115 ml Methanol benzoesäure-methylester, 300 ml n-Butanol, 20 g

gelöst, die Lösung mit einer Lösung von 53 g 65 5O°/oiger Natronlauge und 34 ml n-Butylbromid wird

3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure-methylesterin unter Rühren 16 Stunden gekocht. Im weiteren wird

200 ml Methanol versetzt. Das Gemisch, in welchem das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 verarbeitet,

sich ein Niederschlag bildet, wird unter Rückfluß ge- Durch Hydrolyse des erhaltenen rohen Methylesters

werden 49,9 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzöesäure erhalten.

Methode C

Das Gemisch von 53 g S^-Diyyy benzoesäure-methylester, 180 ml Acetophenon, 44 g trockenem, feingepulvertem Kaliumcarbonat und 34 ml n-Butylbromid wird 17 Stunden in einem 140 bis 145° C heißen Bad gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch abgenutscht und die Lösung im Vakuum von 4 bis 5 mm Hg auf siedendem Wasserbad verdampft. Der Rückstand wird in 250 ml Äther gelöst, mit 250 ml 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt und die ätherische Losung zur Trockne verdampft. Der als Rückstand erhaltene rohe Methylester der 3,5-Dimethöxy-4-hydroxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hydrolysiert. Es werden 58,75 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy~benzoesäure erhalten.

Methode D

Das Gemisch von 39,6 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoesäure, 200 ml trockenem n-Butanol und 2 g p-Toluolsulfonsäure wird langsam 6 Stunden lang destilliert. Das abdestillierende Butanol wird inzwischen durch frisches Butanöl ersetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 17 g 50%iger Natronlauge und 27,2 ml n-Butylbromid versetzt und unter Rühren 14 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch abgenutscht, die Mutterlauge im Vakuum verdampft, der Rückstand im Gemisch von 300 ml Wasser und 300 ml Äther gelöst, die ätherische Phase abgetrennt, mit 200 ml 2%iger Natriumhydroxydlösting ausgeschüttelt und zur Trockne verdampft. Als Rückstand wird der rohe Butylester der 3,5-Dimethoxy-4-n-bütoxy-benzoesäure erhalten. Dieses Produkt wird dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hydrolysiert. Es werden 55,53 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure erhalten.

b) 3,5-Dime1±K)xy-4-n-butoxy-benzoesäure·"
; ■ dimethylamino-äthylester

Das Gemisch von 10,64 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butöxy-benzoesäure, 10 ml absolutem Benzol und 10 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gekocht, dann werden der Überschuß des Thionylchlorids und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene rohe Säurechlorid wird in 90 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung unter wiederholtem Aufschütteln mit dem Gemisch von 7,1 g Dimethylamino-äthanol und 10 ml Benzol tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann wird die gebildete rohe Esterbäse in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise isoliert, in 100 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 6 g Maleinsäure in 15 ml Aceton versetzt. Das abgeschiedene rohe Produkt wird aus 15 ml Butanon umkristallisiert. Es werden 7,1g Esterbasemaleat erhalten (F. 87 bis 88° C).

Beispiel 6

3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäüiediäthylamino-äthylester

Methode A

0,53 g Natrium werden in 50 ml Isopropanol gelöst, die Lösung mit 5,95 g 3,5-Dimethoxy-4-n-bütoxy-benzoesäure und 4 g Diäthylamino-athylchloridhydrochlorid versetzt und unter Rückfluß 12 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch abgenutscht und das Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 28 ml Aceton und 3 ml Isopropanol umkristallisiert. Es werden 4,3 g Esterbase-hydrochlorid erhalten (F. 137 bis 139° C).

Methode B

Das Gemisch von 13,97 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzöesäure, 5,8 g Diäthylamino-äthanol und 80 ml Xylol wird 7 Stunden gekocht, wobei das während der Esterifizierung gebildete Wasser (z. B. mit Hilfe eines Esterifizierungsaufsatzes) mit den Xyloldämpfen laufend entfernt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Die erhaltenen 7,3 g der rohen Esterbase werden in 100 ml trockenem Äther gelöst und mit einem Überschuß von äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgeschiedene rohe Salz wird aus dem Gemisch von 25 ml Aceton und 3 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,95 g Esterbasehydrochlorid erhalten (F. 138 bis 140^ö C).

Beispiel 7

SjS-Dimethöxy^-n-bütoxy-benzöesäure-(N-pyrrolidino)-ätnylester

Methode A

Aus 20 g 3,5-Dimethoxy-4-n-bütoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise das Säurechlorid hergestellt. Das Chlorid wird in 140 ml absolutem Benzol gelöst, unter Eiskühlung und Rühren mit 11,6 ml trockenem Triäthylamin und dann mit 8,7 g N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das erhaltene, einen Niederschlag enthaltende Reaktionsgemisch wird abgenutscht und die benzolische Lösung im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ml absolutem Äther gelöst, filtriert und mit einer Lösung von 9,85 g Maleinsäure in 30 ml Aceton versetzt. Das abgeschiedene rohe Salz wird aus 45 ml Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 27,43 g Esterbasemaleat erhalten (F. 106 bis 107° C).

Wird die absolute ätherische Lösung der rohen Esterbase mit äthanolischer Salzsäure versetzt, so wird als Niederschlag das Esterbase-hydrochlorid erhalten. Das aus Aceton umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 121 bis 123° C.

Methode B

Aus 9,52 g 3,5-Dimethöxy-4-n-bütoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt, und dieses wird mit 4,31 g N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt. Das als Destillationsrückstand erhaltene rohe Produkt wird zweimal aus je 30 ml .Aceton umkristallisiert. Es werden 7,68 g Esterbase-hydrochlorid erhalten (F. 120 bis 122°C).

Beispiel 8 '

g₅ 3,5-DimeAoxy-4-n-butoxy-benzoesäüre-

diisopröpyläfflino->äthylestef

Aus 10_r67 g ^,S-Dimethoxy^-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise

das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 11,6 g Diisopropylaminoäthanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden 14,52 g rohe, ölige Esterbase erhalten. Diese Esterbase wird in 100 ml trockenem Äther gelöst und mit der Lösung von 4,4 g Fumarsäure in 100 ml Äthanol versetzt. Das abgeschiedene rohe Salz wird aus 180 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 14,6 g Esterbasefumarat erhalten (F. 163 bis 165° C).

Beispiel 9

SjS-Dimethoxy^-n-butoxy-benzoesäure-(N-piperidino)-äthylester

Aus 10,67 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise das Säurechlorid hergestellt und dieses mit 10,3 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden 14,5 g rohe, ölige Esterbase erhalten. Diese Esterbase wird in 170 ml trockenem Äther gelöst und mit der Lösung von 6,9 g Maleinsäure in 20 ml Aceton versetzt. Der abgeschiedene kristalline Niederschlag wird aus 25 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 15,78 g Esterbasemaleat erhalten (F. 116 bis 118° C).

Beispiel 10

3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure-3'-dimethylamino-propylester

Aus 10 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise das Säurechlorid hergestellt und dieses mit 7,7 g 3-Dimethylamino-propanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden 11,18 g rohe, ölige Esterbase erhalten. Diese Esterbase wird in 200 ml trockenem Äther gelöst und die Lösung mit einem Überschuß von äthanolischer Salzsäure versetzt. Das abgeschiedene rohe Produkt wird aus 14 ml Butanon umkristallisiert. Es werden 5,55 g Esterbase-hydrochlorid erhalten (F. 139 bis 141° C).

Beispiel 11

SjS-Dimethoxy^-n-butoxy-benzoesäurel'-diäthylamino-propyl-(2')-ester

Aus 5,32 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 2,62 g l-Diäthylamino-2-propanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gleichfalls in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet und der Destillationsrückstand der Chloroformlösung aus 40 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 5,28 g Esterbasehydroxhlorid erhalten (F. 148 bis 150° C).

Beispiel 12 a) 3,5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy-benzoesäure nol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 123 bis 125⁰C.

b) 3,5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxy-benzoesäure-. diäthylamino-äthylester

Aus 8 g S^-Dimetnoxy^-primär-isobutoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 3,99 g Diäthylaminoäthanol umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 31 ml Aceton umkristallisiert. Es werden 7,37 g Esterbasehydrochlorid erhalten (F. 152 bis 154° C).

Beispiel 13

*5 SjS-Dimethoxy^-primär-isobutoxy-benzoesäure-(N-pyrrolidino)-äthylester

Aus 12 g 3,5-Dimethoxy-4-primär-isobutoxybenzoesäure wird in der im Beispiel 1 angegebenen

ao Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 5,43 g N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 40 ml Butanon umkristallisiert. Es werden 8,65 g Esterbase-hydrochlorid erhalten (F. 153 bis

₂§ 154⁰C).

Beispiel 14
a) SjS-Dimethoxy^-sekundär-butoxy-benzoesäure

Es wird nach der Methode G des Beispiels 5 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von n-Butylbromid 41 ml sekundär-Butylbromid verwendet werden und das Reaktionsgemisch noch mit 7,5 g Natriumiodid versetzt wird. Durch Hydrolyse des rohen Methylesters werden 27,5 g rohe Säure erhalten. Diese kann aus einem Gemisch von 9 Volumen Benzin und 1 Volumen Aceton umkristallisiert werden (F. 127 bis 128° C).

b) 3,5-Dimethoxy-4-sekundär-butoxy-benzoesäure-

diäthylamino-äthylester

Aus 8,7 g 3,5-Dimethöxy-4-sekundär-butoxybenzoesäure wird in der im Beispiel 1 angegebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 3,68 g Diäthylaminoäthanol umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 35 ml Aceton kristallisiert. Es werden 7,45 g Esterbase-hydrochlorid erhalten (F. 152 bis 153° C).

Beispiel 15

SjS-Dimethoxy^-sekundär-butoxy-benzoesäure-(N-pyrrolidino)-äthylester

Aus 8 g S^-Dimethoxy^-sekundär-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 3,62 g N-(Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus je 30 ml Butanon zweimal umkristallisiert. Es werden 4,7 g Esterbase-hydrochlorid erhalten (F. 127 bis 129° C).

Es wird in der im Beispiel 1 angegebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von n-Propylbromid 37,5 ml primär-Isobutyljodid angewendet werden und das Reaktionsgemisch 45 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Es werden 31,38 g Säure erhalten. Das aus 70%igem wäßrigem Metha-Beispiel 16
a) 3,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure

Es wird in der im Beispiel 1 angegebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt n-Propylbromid 39 ml n-Amylbromid verwendet werden.

609 668/441

11°

Durch Hydrolyse' des rohren Methylesters werden 41,5 g Säure erhalten. Diese kann aus einem 10:1-Gemiseh von Benzin und Aceton umkriställisiert werden (F. 104 bis 107° C).

b) 3,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy~benzoesäurediäthylamino-äthylester

Aus 13,4 g S^-Dimethoxy^-n-amyloxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 5,85 g Diäthylaminoäthanol umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 20 ml Aceton kristallisiert. Es. werden 15,4 g Esterbase erhalten (F. 126 bis 128° C).

Beispiel 17

3,5-Dimethoxy-4-n-amyloxy-benzoesäure-(N-pyrrolidino)-äthylester

. Aus 13,4 g SjS-Dimethoxy^-n-amyloxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 1 angegebenen Weise das rohe Säurechlorid hergestellt und dieses mit 5,75 g N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin umgesetzt. Der Destillationsrückstand der Chloroformlösung wird aus 40 ml 1 % Wasser enthaltendem Butanon kristallisiert. Es werden 6,36 g Esterbase-hydrochlörid erhalten (F. 121 bis 123° C). ·

Beispiel 18

3,5-pimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure-hydrochlorid

4 g Natriummetall werden in 180 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 37 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoesäure-methylester versetzt, und dem einen Niederschlag enthaltenden Gemisch werden in einer halben Stunde 26,8 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 260 ml absolutem Benzol gelöst tropfenweise zugesetzt, dann wird das Gemisch 1- Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 200 ml Benzol und 200 ml Wasser versetzt, die Phasen werden getrennt, die benzolische Lösung mit 200ml- ln-Natronlauge ausgeschüttelt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die benzolische Lösung wird abfiltriert und mit einem Überschuß von äthanolischer Salzsäure versetzt; der abgeschiedene Niederschlag wird aus einem -Gemisch von 40 ml Aceton in 34 ml Äthanol-umkristallisiert. Es werden 19,05 g 3,5-Dimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure-methylester-hydroclorid erhalten (F. 191 bis 193^P C).·

4,9 g dieses Methylester-hydrochlorids werden mit einem Gemisch von 15 ml konzentrischer Salzsäure und 30 ml Wasser 1,5 Stunden gekocht. Das Gemisch wird dann in Vakuum zur Trockne verdampft, der kristalline Rückstand mit Aceton umgerührt, abgenutscht und getrocknet. Es werden 4,42 g 3,5-Dimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure- hydrochlorid erhalten. Das Produkt sintert bei 244° C und zersetzt sich bei 249 bis 251° C.

Beispiel 19

3,5-Dimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure-dimethylamino-äthylester

10,8 g 3,5-Dimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure-hydrochlorid werden mit 30 ml Thionylchlorid 1 Stunde gekocht, dann wird der Überschuß des Thionylchlorids im Vakuum abdestilliert, der trockene Rückstand unter wasserfreiem Äther gepulvert, unter Ausschluß von Feuchtigkeit abgehutscht und getrocknet. Es werden 16,65-g 3,5rDimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy-benzoylchlorid >: hydrochlorid erhalten, welches aus einem 2:1-Gemisch von Chloroform und Aceton umkristallisiert werden kann; Zersetzungspunkt-200 bis 201° C.

11,15 g dieses rohen Säurechlorid-hydrochlorids werden in 160 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, unter Eiskühlung und: Rühren mit 8,4 ml Dimethylaminoäthanol tropfenweise versetzt und 1 Stunde

ίο unter Rückfluß gekocht. Nach "Abkühlen wird die Esterbase nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise gewonnen und isoliert. Zur. absoluten, ätherischen Lösung der rohen, öligen Esterbase, wird nach Entfernen des Trockenmittels eine überschüssige Menge von äthanolischer Salzsäure zugesetzt. Der abgeschiedene Niederschlag wird aus 1 % Wasser enthaltendem Äthanol kristallisiert. Es werden 4,12 g 3,5-Dimethoxy-4-(2'-dimethylamino-äthoxy)-benzoesäure-dimethylamino-äthylester-dihydrochlorid erhalten. Das etwas hygroskopische Produkt schmilzt bei bis 209° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von basischen 3,5-Dimethoxy-4-alkoxy-benzoesäureestern der allgemeinen Formel I

O-(CH₂V-N;

CHoO

worin R eine gerade oder verzweigte, 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch eine Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe substituierte Alkylgruppe und R¹ gerade oder verzweigte, niedere Alkylgruppen bedeutet, wobei die Gruppen R¹ mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls unter Einschluß eines Sauerstoffatoms die Piperidino-, Pyrrolidino·', Morpholino- oder Methylmorpholinogruppe bilden können, und η die Zahlen 2 oder 3 darstellt, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesäure (Syringasäure) oder deren Ester der allgemeinen Formel II

\-CO —O —X

worin X Wasserstoff, einen Alkylrest oder den Rest

.R¹

R¹

bedeutet, mit einem Ester der allgemeinen Formel ΠΙ

R-Y III

worin R die obige Bedeutung besitzt, während Y einen Säurerest bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

CO- O—X (IV)

CH₉O

genid, mit einem basischen Alkohol der allgemeinen Formel V

ho—(CH₂)_n—n;

(V)

R¹

ίο

falls X Wasserstoff oder ein Alkylrest ist, gegebenenfalls über das entsprechende Säurehaloworin R¹ und η die angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem Ester desselben umsetzt und erhaltene freie Basen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.