AT211825B

AT211825B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Benzilsäureesterderivate sowie deren Salze und quartären Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: AT211825B
Application number: AT683059A
Authority: AT
Original assignee: Krugmann & Co
Priority date: 1959-09-21
Filing date: 1959-09-21
Publication date: 1960-11-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer basischer Benzilsäureesterderivate sowie deren Salze und quartären Ammoniumverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Benzilsäureesterderivate der Formel 
 EMI1.1 
 in welcher R Halogen, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, sowie deren Salze und quartären Ammoniumverbindungen. 



   Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt in der Weise, dass man Benzilsäure oder ihre funktionellen Derivate mit   1- Dimethylamino-     propanol- (2) oder dessen reaktionsfähigen Estern umsetzt, in den erhaltenen Estern allenfalls eine   freie OH-Gruppe R veräthert, verestert oder durch Halogen ersetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt. 



   Das Verfahren besteht darin, dass man Benzilsäure oder ihre funktionellen Derivate mit   l-Dimethylamino-2-halogenpropan,   vorzugsweise 
 EMI1.2 
 oc-Diphenyl-oc-alkoxy-propanol- (2). 



   Die freie Hydroxylgruppe der Benzilsäureester kann durch Halogen mittels Thionylchlorid ersetzt oder durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid verestert werden. 



   Das Halogen der   oc, oc-Diphenyl-oc-halogenessig-   säureester kann man durch einen 0-Alkyl-Rest ersetzen, wobei diese Substitution durch Kochen mit einem Alkohol oder einem Alkalialkoholat durchgeführt wird. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können nach an sich bekannten Arbeitsmethoden erhalten werden. 



  So kann Benzilsäure-[1-dimethyl-aminopropanol- (2)]-ester oder ihre in der Hydroxylgruppe verätherten Derivate durch Umesterung von Benzilsäurealkylestern mit l-Dimethylamino-2hydroxypropan oder aus den entsprechenden Säurechloriden und der Base, weiterhin durch Umsatz von   ox, (x-Diphenyl-oc-halogenessigsäure-   halogeniden mit   l-Dimethyl-amiuo-2-hydroxy-   
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 ester erhalten werden. Die anschliessende Hydrolyse kann durch Alkohole oder in Gegenwart von Alkalien zu   oc,     &alpha;-Diphenyl-&alpha;-alkoxyessigsäure-   [l-dimethylaminopropanol- (2)]-estern erfolgen. 



  Man kann aber auch von   oc, oc-Diphenyl-oc-acyloxy-   essigsäuren ausgehen und diese nach bekannten Methoden mit l-Dimethylamino-2-hydroxypropan verestern. 



   Ein besonders vorteilhaftes Verfahren, welches hohe Ausbeuten ergibt, ist die Veresterung durch Kochen von Benzilsäure oder ihren funktionellen Derivaten, wie oc,   a-Diphenyl-oc-chloressigsäure,   
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 propan. Die so erhaltenen Benzilsäureester lassen sich an ihren funktionellen Gruppen, wie Hydroxyl-, Halogen, Acyloxy-, Alkoxy-Gruppen, ver- ändern und zu weiteren Derivaten aufbauen. 



   Die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen bilden   mit Mineralsäuren   oder organischen Säuren gut kristallisierte Salze und geben mit Alkylhalogeniden quartäre Salze. 



   Von den erfindungsgemäss hergestellten Ver- 
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 hohen analgetischen Effekt aus, ohne dass irgendwelche nachteiligen Nebenwirkungen hervorgerufen werden. 



   Ausser der therapeutischen Verwendbarkeit und der guten analgetischen Wirkung weisen die   erfindungsgemäss   hergestellten Benzilsäureester und ihre Derivate je nach der Art der Substituenten spasmolytische, antiasthmatische und lokalanästhetische Wirkungen auf. 



   Die spasmolytische Wirkung einiger Benzilsäurederivate ist bereits bekannt. Untersuchungen 

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 ergaben aber, dass beim Übergang von Alkoxy- benzilsäureestern eines primären basischen
Alkohols zu den entsprechenden Estern mit sekundären basischen Alkoholen ein starker
Abfall der spasmolytischen Wirkung eintritt (J. Büchi, Helvetica Chimica Acta 34, 373-81 [1951]). Dementsprechend mit 1-Diäthylamino- propanol- (2) und 1-Piperidinopropanol-(2) aufge- baute Benzilsäureester und ihre Derivate zeigen eine erheblich verminderte spasmolytische Wirk- samkeit, ohne anderseits irgendwelche Vorteile gegenüber den Estern mit ss-Diäthylaminoäthanol aufzuweisen. 



   Analoge Verbindungen zu den erfindungsge- mässen Verbindungen sind die entsprechenden
Ester der Benzilsäure mit   ss-Dimethylamino-   äthanol und ihre Derivate. Diese synthetisch auf- gebauten Verbindungen zeigten einen guten schmerzstillenden Effekt, der nicht vorauszu- sehen war. 



   Auf Grund der Erfahrungen, die bisher bei den analogen Benzilsäureestern mit   ss-Diäthyl-   aminoäthanol gesammelt worden waren, bei denen ein Übergang zu den entsprechenden sekundären Alkoholen, z. B. Diäthylaminopropanol- (2), zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung   führt,   war zu erwarten, dass bei der Veresterung der Benzilsäure mit
1-Dimethylaminopropanol-(2) ein starker Abfall der spasmolytischen Wirkung gegenüber den Estern mit   ss-Dimethylaminoäthanol   eintreten würde oder dass die   erfindungsgemässen   Verbindungen weitere Nachteile mit sich bringen   würden.

   Überraschenderweise   wurde aber gefunden, dass die   erfindungsgemäss   hergestellten Benzilsäureester und ihre Derivate eine geringere Giftigkeit und eine verstärkte analgetische Wirksamkeit gegenüber den Estern der Benzilsäure mit ss-Dimethylaminoäthanol aufweisen. 



   Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit einiger gemäss der Erfindung hergestellter Verbindungen gegenüber analogen bekannten Benzilsäureestern und einigen Schmerzstillungsmitteln. 



  Die Prüfung der Substanzen erfolgte in Tierversuchen nach bekannten Methoden   (vgl. O.   



  Schaumann, Arcb. exp. Path. u. Pharmakol. 196, 109 [1940], Chen., Journ. Pharm. and Therapie, 117,451 [1956]). 



   Als Vergleichssubstanz dient das Morphin, dessen analgetische Wirksamkeit gleich 1 gesetzt wurde. 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analgesie
<tb> Nr. <SEP> i <SEP> Substanzen <SEP> Morphiumsulfat <SEP> = <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> &alpha;,&alpha;-Diphenyl-&alpha;-hydroxyessigsäure- <SEP> (ss-dimethylaminoäthyl)ester
<tb> 2 <SEP> &alpha;,&alpha;-Diphenyl-&alpha;-methoxyessigsäure- <SEP> (ss-dimethylaminoäthyl)ester <SEP> 1/4-1/3
<tb> 
 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Analgesic
<tb> Nr. <SEP> Substanzen <SEP> Morphiumsulfat <SEP> = <SEP> 1
<tb> 3 <SEP> &alpha;,&alpha;-Diphenyl-&alpha;-äthoxyessigsäuresäure- <SEP> (ss-dimethylaminoäthyl)ester <SEP> .................. <SEP> #-¸
<tb> 4 <SEP> oc, <SEP> c-Diphenyl- < x-hydroxyessig- <SEP> 
<tb> säure[l-dimethylaminopropanol
<tb> - <SEP> (2)]-ester <SEP> .............. <SEP> ¸-1
<tb> 5 <SEP> &alpha;,&alpha;-Diphenyl-&alpha;-methoxyessigsäure-[1-dimethylaminopropanol- <SEP> (2)]-ester............. <SEP> 1
<tb> 6 <SEP> &alpha;,&alpha;-Diphenyl-&alpha;

  -äthoxyessigsäure-
<tb> [l-dimethylaminopropanol- <SEP> (2)]ester <SEP> ................... <SEP> 1¸-2
<tb> 7 <SEP> Codein <SEP> .................. <SEP> #-#
<tb> 
 
Der analgetische Effekt der   erfindungsgemässen   Verbindungen entspricht etwa dem der Opiumalkaloide, ohne aber die Nachteile derselben zu besitzen. Die Wirkungsstärke gleicht dem Morphium, doch ist die Wirkungsweise nicht mit der des Morphiums gleichzusetzen, da das Morphium atemlähmend wirkt, während die Verbindungen gemäss der Erfindung auf die Atmung keinen hemmenden   Einfluss   ausüben, sondern durch ihren bronchospasmolytischen Effekt die Atmung fördern. Deshalb eignen sich diese Verbindungen besonders zur Bekämpfung asthmatischer Zustände oder Anfälle. 



   Der schmerzstillende Effekt kann mit dem der Acetylsalicylsäure oder des DimethylaminopyrazoIons annähernd verglichen werden, doch ist er diesen beiden Stoffen weit überlegen. 



   Bei der Prüfung der schmerzstillenden Wirkung in Tierversuchen nach bekannten Methoden von Substanzen, die an Stelle der Methylgruppen der erfindungsgemässen Verbindungen an der Aminogruppe Äthyl-, Butyl- oder Propyl-, Piperidinoder Morpholinreste enthielten, konnte selbst bei untertödlichen Dosen kein schmerzstillender Effekt festgestellt werden. 



   Die lokalanästhetische Wirkung wurde an Meerschweinchen nach der Methode von Stevenson und Allmark (Rev. Can. Biol. 11,93 [1953]) 
 EMI2.3 
    ex-Diphenyl-ex-panol- (2)]-ester   eine Wirksamkeit, die etwa gleich stark war wie beim   p-Amino-benzoyl-diäthylami-   no-äthanol-hydrochlorid. Auch zeigten diese Verbindungen in Tierversuchen im Vergleich zu Morphium bei gleichen und doppelt erhöhten Dosen keine atemlähmenden Eigenschaften. 



   Bei der Prüfung an Versuchspersonen vermoch- 
 EMI2.4 
 von 0, 2 bis   l   mg Kopfschmerzen u. ähnl. Schmerzen, wie Brandschmerzen od. dgl., inner- 

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 halb von 10 bis 15 Minuten zu beseitigen. Eine ähnliche Wirkung bei so geringer Dosis wird von keinem bisher bekannten Schmerzstillungsmittel erreicht. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren. 



   Beispiel 1 : 140 g Benzilsäure lässt man in 350 ml Isopropanol mit 83 g 1-Dimethylamino-2chlorpropan 6-8 Stunden unter Rückfluss auf dem Wasserbade kochen. Aus der anfangs klaren Lösung beginnt sich bereits in der Hitze das Hydrochlorid des Esters abzuscheiden. Nach 6-8stündiger Kochzeit wird abgekühlt. Rohausbeute etwa 120 g ; Fp.   213-215'C.   Nach dem Eindampfen der Mutterlauge lassen sich weitere Mengen des Hydrochlorids gewinnen. 



  Die erhaltenen Kristalle werden in der 3-4fachen Menge Methanol heiss gelöst, filtriert und das Filtrat bis zum Beginn einer Trübung unter Rühren mit Äther versetzt. Als schneeweisse Kristalle fällt das Hydrochlorid des    , -Diphenyl-   
 EMI3.1 
 : - hydroxyessigsäure- [1- dimethylaminopropanol-propanol- (2)]-esters fällt als farblose Kristalle aus ; Fp. 200-202  C. 



   Durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser und Zusatz von 2n-Natronlauge wird die freie Base als Öl gefällt, welches in Äther aufgenommen 
 EMI3.2 
 rechneten Menge Methyljodid versetzt. Das Methojodid scheidet sich als Öl ab, das als Nadeln kristallisiert ; Fp. 153-155  C. 



   5 g der in Aceton gelösten freien Base des Esters wird die berechnete Menge Methylbromid zugesetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 24 Stunden stehen. Das Methobromid scheidet sich in farblosen Kristallen ab ; Fp.   103-105   C.   
 EMI3.3 
 den in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. Unter Rühren lässt man bei Zimmertemperatur 50 ml Thionylchlorid eintropfen und erhitzt anschliessend auf dem Wasserbade unter Rückfluss bis zur Beendigung der   Chlorwasserstoffent-   wicklung. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid des   &alpha;,&alpha;-Diphenyl-&alpha;-chloressigsäure-   [l-dimethylaminopropanol- (2)]-esters aus ; Fp. 



    183-1850 C.   Ausbeute etwa 41 g. 
 EMI3.4 
 30 ml wasserfreiem Benzol mit der berechneten Menge l-Dimethylaminopropanol- (2) in 10 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren reagieren. Es wird noch eine Stunde unter Rückfluss auf dem Wasserbade erwärmt. Nach 24 Stunden 
 EMI3.5 
 auskristallisiert. Umkristallisiert wird durch Lösen in wenig Methanol und Zusatz von   Äther.   



  Fp.   191-193  C.   



   Beispiel 4 : 10 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Hydrochlorids des   a, a-Diphenyl-a-chlor-   essigsäure- [1-dimethylaminopropanol-(2)]-esters werden mit 60-70 ml absolutem Äthanol 5 bis 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird der Alkohol auf die Hälfte eingedampft. 
 EMI3.6 
 Blättchen aus ; Fp. 210-211 C des mittels Alkohols unter Zusatz von Äther umkristallisierten Esters. Ausbeute etwa 9 g. 
 EMI3.7 
 < x-Diphenyl- < x-äthoxy-essigsäure-   [l-dimethylaminopropanol- (2)]-esters   kristallisiert in farblosen   Blättchen ;   Fp. 197 bis 199   C.   



   Durch Lösen der Base in Aceton unter Zusatz von Methylbromid erhält man das in farblosen Prismen auskristallisierende Methobromid ; Fp. 



    177-1800   C. 
 EMI3.8 
 : 20g < x, < x-Diphenyl- < x-methoxy-essigsäureäthylester werden mit 15 ml 1-Dimcthyl-   aminopropanol- (2)   in Gegenwart von 0, 8 g Natrium unter Abdestillation des abgespaltenen Äthanols erhitzt. Danach dampft man bei einer Temperatur von 130 bis 150  C alle flüchtigen Bestandteile ab. Der Rückstand wird mit 2 n-Salzsäure aufgenommen, ausgeäthert, der Äther verworfen und die salzsaure Lösung alkalisch gemacht. Es fällt ein Öl aus, welches mit Äther aufgenommen und analog Beispiel 1 auf die freie Base aufgearbeitet wird. Die freie 
 EMI3.9 
 ein kristallines Methojodid vom Fp. 136-138 C ergibt. 



   Beispiel 6 :   5 g   des nach Beispiel   l   herge- 
 EMI3.10 
 suspendiert. In diese Suspension werden unter Kühlung und Rühren 0, 8 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Nach 12 Stunden wird das Reaktionsgut mit Äther verrührt, wobei eine milchige Trübung eintritt, und mit 2   n-Salz-   säure ausgeschüttelt. Der salzsaure Extrakt wird alkalisch gemacht. Die freie ölartige Base wird mit Äther aufgenommen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird der Äther verdampft. Das zurückbleibende farblose Öl wird durch Lösen in Äther unter Zugabe alkoholischer Salzsäure ins Hydrochlorid 
 EMI3.11 
 x-Diphenyl-]nol- (2)]-esters kristallisiert in sternchenförmigen, farblosen Kristallen ; Fp.   187-189  C.   Ausbeute etwa 5 g. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1 Benzilsäureesterderivate der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in welcher R Halogen, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, sowie deren Salze und quartären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzilsäure oder ihre funktionellen Derivate mit 1-Dimethyl- aminopropanol- (2) oder dessen reaktionsfähigen Estern umsetzt, in den erhaltenen Estern allenfalls eine freie OH-Gruppe R veräthert, verestert oder durch Halogen ersetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzilsäure mit einem I-Dimethylamino-2-halogenpropan in Isopropanol umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a, a-Diphenyl-a-alkoxy- essigsäureester mit l-Dimethylaminopropanol- (y umestert und den abgespaltenen Alkohol fortlaufend abdestilliert.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein os. K-Diphenyl-oc- acyloxyessigsäurehalogenid mit 1- Dimethylamino- propanol- (2) umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Hydroxylgruppe R der Benzilsäureester mittels Thionylchlorid durch Chlor ersetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung der freien Hydroxylgruppe R der Benzilsäureester ein Säureanhydrid bzw. Säurehalogenid verwendet. EMI4.2 dass man ot. K-Diphenyl-K-halogenessigsäure-di- methylaminoisopropanolester mit einem Alkohol oder einem Alkalialkoholat kocht.