AT258464B

AT258464B - Injizierbares Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: AT258464B
Application number: AT290165A
Authority: AT
Inventors: Werner Dr Obendorf; Irmgard Dr Lindner
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1965-03-31
Filing date: 1965-03-31
Publication date: 1967-11-27
Also published as: SE318063B; DK114430B

Description

Injizierbares Röntgenkontrastmittel
Gegenstand der Erfindung sind Röntgenkontrastmittel, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der Rl und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy- oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei beide Reste gleich oder verschieden sein können, Rg Wasserstoff, einen gesättigen oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer, aralphatischer oder aromatischer Natur mit maximal 8 C-Atomen, der Hydroxy- oder Alkoxygruppen enthalten kann, oder den a-Furano- methylrest, X einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen undX ein Wasserstoffatom,

einen Methyl- oder Äthylrest oder den Rest einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base bedeuten, enthalten. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen X einen Methylen-, Äthylen- oder Isopropylenrest und Rg einen niederen Alkylrest, einen Allylrest oder einen 3-Methoxypropylrest darstellt.

Es wurde gefunden, dass sich die neuen Verbindungen gemäss Formel I infolge ihrer sehr niedrigen Toxizität und guten Verträglichkeit ausgezeichnet für die Verwendung in der Röntgendiagnostik eignen, wobei sie in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, ebensogut aber auch als freie Säuren oder als Ester der Säuren mit einfachen aliphatischen Alkoholen verwendet werden können. Die neuen Verbindungen weisen eine breite Einsatzfähigkeit auf und können in Form von Lösungen, Emulsionen oder feinsten Suspensionen, beispielsweise in Wasser oder auch in Ölen, zur Anwendung gelangen. Als bevorzugte Anwendungsgebiete für wässerige Lösungen sind die intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie zu nennen.

Die Herstellung der Wirkstoffe der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel der Formel I gelingt durch Umsetzung der neuen N-substituierten Carbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoylchloride der allgemeinen Formel

EMI2.1
in der Rl und R2 wie oben definiert sind, mit Aminosäuren der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der Ra und X wie oben definiert sind, oder mit deren Estern bei erhöhter Temperatur., worauf an- schliessend vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls verseift und die entstandenen Säuren in Salze übergeführt oder die Säuren aus Salzen in Freiheit gesetzt werden.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem inerten organischen Flüssigkeitsmedium durchgeführt, wobei beispielsweise Chloroform, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyläthylketon, Chlorbenzol, Toluol usw. genannt werden können. An Stelle von organischen Lösungsmitteln kann auch in Wasser oder einer Mischung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, gearbeitet werden. Es ist aber auch die Durchführung ohne Lösungsmittel möglich. Die Isolierung der Verbindungen der Formel I gelingt durch Eindampfen der vorher durch verschiedene Waschprozesse gereinigten Lösung, worauf der als Eindampfrückstand anfallende Ester meist sofort verseift wird. Die Isolierung von Säuren und Salzen aus der Verseifungslösung kann auf übliche Weise erfolgen.

Die Herstellung der Säurechloride der Formel II gelingt durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren mit Thionylchlorid. Die Carbonsäuren werden durch Desaminierung der Trijod-aminoisophthalsäurehalbamide der Formel
EMI2.3
erhalten.

Die bevorzugte Anwendungsform der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen sind Salze, die in Wasser gelöst als Injektionslösungen oder Infusion zur intravenösen Cholecystographie oder Cholangiographie verabreicht werden können. Als solche Salze können beispielsweise die Natrium-, die Methylglucamin- und die Diäthanolaminsalze genannt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I existieren zum Teil in zwei geometrisch isomeren Formen, deren Auftrennung prinzipiell möglich ist.

Im folgenden wird die Herstellung der Wirkstoffe der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel im einzelnen beschrieben :
40, 25 g 3- (N-Methylearbaminoyl)-2, 4. 6-trijod-benzoylchlorid (0, 07 Mole) werden in 70 ml Chloroform suspendiert und 22,35 g ss-n-Propylaminopropionsäuremethylester (0,154 Mole) eingetra-
EMI2.4

filtrierte Chloroformlösung wird zur Trockene verdampft.

Der ölige Eindampfrest, 35 g, in 35 ml Methanol gelöst, scheidet nach Zugabe von Äther 16,25 g kristallisierten N- (3-N'-Methylcarbaminoyl- -2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl-ss-aminopropionsäuremethylester vom Fp. 142 - 149 C ab. 15, 74g dieses Esters ergeben bei der Verseifung durch Kochen mit 26 ml 1 n NaOH und anschliessendem Ansäuern mit Salzsäure 13,6 g farblose N- (3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4, 6-trijod-benzoyl)-N-n-pro- pyl-ss-aminopropionsäure vom Fp. 262-265C.

Der Eindampfrest der Estermutterlauge stellt 40,9 g eines öligen Esters dar, der bei der Verseifung mit 70 ml 1 n NaOH und 40 ml Methanol eine Rohsäure liefert, die aus Methanol kristallisiert.

Man erhält so noch weitere 11, 5 g einer Säure vom Fp. 262-2640C. Aus der Mutterlauge scheiden sich auf Zugabe von 90mlH2O 9, 6 g Säure aus, so dass insgesamt 34,7 g N- (3-N' -Methylcarbaminoyl- - 2, 4, 6-trijodbenzyoyl)-N-n-propyl-ss-aminoproiponsäure erhalten werden.

Auf analoge Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden :
EMI3.1
(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,N- (3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3'-methoxypropyl-ss-aminopropionsäure Fp. 109 - 1210C N- (3-N'-Methylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoly)-N-2-furanomethyl-ss-aminopropionsäure Fp.

217 - 2210e
EMI3.2
(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,Fp. 185 - 191 C
N- (3-N'-Methylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-amino-&alpha;-methylpropionsäure Fp.

130 - 1360C N-(3-N'=Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3-methoxypropyl-ss-amino-&alpha;-methylpropion- säure amorph, Methylester Fp. 138 - 1450C
N- (3-N'-Methylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-aminobuttersäure Fp. 130-141 C
N- (3-N'-Methylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl-N-3'-methexypropyl-ss-aminobuttersäure, amorph.

In analoger Weise, nur unter Verwendung von 3-N-Dimethylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoylchlorid als Säurechlorid werden erhalten :
EMI3.3
amorph
N-(3-N'-Dimethylcarbaminoy-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-3'-methoxypropyl-ss-aminopropionsäure Fp. 87 -99 C, amorph.

Derivate der 3-N-Äthylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoesäure werden erhalten, wenn in analoger Versuchsanordnung 3-N-Äthylcarbaminoyl-2, 4,6-trijodbenzoyl-chlorid umgesetzt wird :
EMI3.4
säure Fp. 107-114 C, amorph
Ferner können analog den vorliegenden Beispielen erhalten werden : N- (3-N'-3'-Methoxypropyl-carbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-methyl-aminoessigsäure Fp.

199 - 2020e N- (3-N'-3'-Methoxypropyl-carbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-isopropyl-ss-aminopropionsäure Fp. 118 - 129 C. amorph

N- (3-N'-3'-Methoxypropyl-carbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure Fp.

218 - 2210C
EMI4.1

- 2 - furanomethyl- aminoessigsäure134-143 C, amorph
N- (3-N'-ss-Hydroxyäthylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-aminobuttersäure Fp.119 bis 130 C, amorph.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Säurechloride können beispielsweise wie folgt erhalten werden :
1487 g 3-N-Methylcarbaminoyl- 5 -amino-2, 4,6-trijodbenzoesäure werden nach Lösen in 32, 7 l Methanol und Zugabe von 3,53 l konzentrierter Schwefelsäure bei 00C mit einer Lösung von 193 g NaN02 in 1, 3 l Wasser und 3,9 1 Methanol versetzt und nach beendeter Umsetzung durch Zugabe von 52 g Cu-Pulver desaminiert. Nach beendeter Stickstoffentwicklung wird etwa 2 h auf 45 - 500C erwärmt, nach Stehen über Nacht wird über Kohle filtriert und die Mutterlauge mit etwa 43 1 Wasser versetzt, wobei nach Animpfen die gewünschte Säure auskristallisiert. Sie zeigt einen Fp. 283-297 C.

278, 4 g der so erhaltenen 3-N-Methylcarbaminoyl-2,4,-6-trijodbenzoesäure werden portionsweise in eine heisse Lösung von 600 ml Chlorbenzol und 125 ml Thionylchlorid eingetragen (Innentemperatur 90 C). Nach beendeter Eintragung wird zur Komplettierung der Reaktion noch bis zum Ende der Gasentwicklung erwärmt und anschliessend kristallisieren gelassen. Hiebei fällt reines, gelblichgefärbtes 3-N-Methylcarbaminoyl-2, 4,6-trijodbenzoylchlorid vom Fp. 234 - 238 C in sehr guter Ausbeute an.

Im nachfolgenden werden Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel gegeben :
B e i s p i e l 1: 684,07 g N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-n-propyl-ss-amino- < x-methylpropionsäure werden in 1000 ml 1 n NaOH gelöst, 17, 1 g Polyvinylpyrrolidon darin in Lösung gebracht und auf 1710 ml aufgefüllt. Man erhält eine Lösung mit einem Gehalt von 40,0 g Säure auf 100 ml Lösung, die für Injektionszwecke geeignet ist.

Beispiel 2 : 654, 0 g N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-aminoessigsäure werden in 2000 ml 0,5 n NaOH gelöst und auf ein Gesamtvolumen 2616 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung hat einen Gehalt von 25,0 g Säure/100 ml Lösung.

Beispiel 3 : 714, 10 g N-(3-N'-Methylcarbaminoyl¯2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3'-methoxypro- pyl-ss-amino-ct-methylpropionsäure werden mit 193,20 g N-Methyl-D-glucosamin zunächst in wenig Wasser gelöst, dann auf 1785 ml Gesamtvolumen aufgefüllt. Die Lösung enthält dann 40,0 g Säure auf 100 ml Lösung und ist für Injektionszwecke geeignet.

Beispiel4 :730,04gN-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-2-furanomethyl- - ss-aminopropionsaures Natrium werden unter gelindem Erwärmen in Wasser klar gelöst und auf ein Endvolumen von 2832 ml aufgefüllt. Die Lösung hat eine Konzentration von 25,0 g Säure auf 100 ml Lösung und ist für Injektionszwecke geeignet.

Auch die übrigen, als Wirkstoffe der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel genannten Verbindungen können auf analoge Weise in Lösungen übergeführt werden.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Injizierbares Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> in der Rl und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy- oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei beide Reste gleich oder verschieden sein können, Ra Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Natur mit maximal 8 C-Atomen, der Hydroxy- oder Alkoxygruppen enthalten kann, oder den a-Furano- methylrest, X einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen und Y ein Wasserstoffatom,

einen Methyl- oder Äthylrest oder den Rest einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base bedeuten, in wässeriger oder öliger Lösung, Emulsion oder Suspension enthält.

2. Mittel nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass es Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.1 in der R, R , Rg und Y wie oben definiert sind, enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.2 in der R R ;, Rg und Y wie oben definiert sind, enthält.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Verbindungen der allge- meinen Formel EMI5.3 in der R1, R2, R3 und Y wie oben definiert sind, enthält.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in der R1, R2, R3 und Y wie oben definiert sind, enthält.