AT255403B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminden der 2,4,6-Trijodisophthalsäure - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden der   2, 4, 6-Trijodisophthalsäure   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden der Trijodisophthalsäure der allgemeinen Formel 
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 in der   R.   und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy-oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei beide Reste gleich oder verschieden sein können,   Rg   Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Natur mit maximal 8 C-Atomen, der Hydroxy- oder Alkoxygruppen enthalten kann, oder den   QG- Furanomethylrest,   X einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen und Y ein Wasserstoffatom,

   einen Methyl- oder Äthylrest oder den Rest einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base bedeuten. 



   Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass die neuen, N-substituierten   Carbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoylchloride   der allgemeinen Formel 
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 in der Rl und R2 wie oben definiert sind, mit Aminosäuren del allgemeinen Formel 
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 in der   Rg   und X wie oben definiert sind, oder mit deren Estern bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden, worauf anschliessend vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls verseift und die entstandenen Säuren in Salze übergeführt oder aus solchen in Freiheit gesetzt werden. 



   Die Reaktion wird bevorzugt in einem indifferenten, organischen Flüssigkeitsmedium durchgeführt, wobei beispielsweise Chloroform, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyläthylketon, Chlorbenzol oder Toluol genannt werden können. An Stelle von organischen Lösungsmitteln kann auch in Wasser oder einer Mischung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, 

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 gearbeitet werden. Es ist aber auch die Durchführung ohne Lösungsmittel möglich. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) gelingt durch Eindampfen der vorher durch verschiedene Waschprozesse gereinigten Lösung, worauf der als Eindampfrückstand anfallende Ester meist sofort verseift wird. Die Isolierung von Säuren und Salzen aus der Verseifungslösung kann auf übliche Weise erfolgen.

   Ist das für die Umsetzung der Säurechloride der Formel   (II)   verwendete organische Lösungsmittel mit Wasser mischbar, so muss nach beendeter Reaktion das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt und der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen werden. Es kann sowohl mit als auch ohne säurebindendes Mittel gearbeitet werden, wobei im letzteren Falle die   Aminosäure   der Formel (III) im Überschuss vorhanden sein muss, um die abgespaltene Säure zu binden. 



   Die Herstellung der neuen Säurechloride der Formel (II) gelingt durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren mit Thionylchlorid unter Erwärmen, gegebenenfalls in Gegenwart kleiner Mengen Pyridin oder Dimethylformamid als Katalysator, wobei Chlorbenzol als Lösungsmittel dienen kann. Die Carbonsäuren werden ihrerseits durch Desaminierung der   Trijodaminoisophthalsäurehalbamide   der Formel 
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   erhalten, was gelingt, wenn man die Halbamide der Formel (IV) durch Lösen in Methanol, Versetzen unter Kühlen zuerst mit konzentrierter Schwefelsäure und anschliessend mit einer Lösung von Natriumnitrit in Wasser und Methanol diazotiert und nach Zugabe von Kupfer-Pulver unter Erwärmen und Durchblasen von Stickstoff den Stickstoff der Diazoniumverbindung abspaltet.

   Die so anfallenden Halbamide der Trijod-isophthalsäure werden durch Fällen aus der sauren methanolischen Lösung mit Wasser isoliert. 



  Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) existieren zum Teil in zwei geometrisch isomeren Formen, deren Auftrennung prinzipiell möglich ist. 



  Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine choleretische Wirksamkeit und sind zur Anwendung in der Medizin geeignet. 



  An Hand folgender Beispiele wird das erfindungsgemässe Verfahren im einzelnen beschrieben :    
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 Nach Erkalten wird mit Chloroform verdünnt und mit verdünnter Salzsäure, Wasser, NatriumbicarbonatLösung und Wasser gründlich ausgeschüttelt. Die mit Calciumchlorid getrocknete und über Kaliumcarbonat filtrierte Chloroformlösung wird zur Trockene verdampft.

   Der ölige Eindampfrest, 55 g, in 35 ml Methanol gelöst, scheidet nach Zugabe von Äther 16, 25 g kristallisierten   N- (3-N'-Methylcarbaminoyl-     2, 4, 6-trijod-benzoyl) -N-n-propyl-ss-aminopropionsäuremethylester vom Fp. 142-1490 C ab. 15, 74 g dieses    Esters ergeben bei der Verseifung durch Kochen mit 26 ml n-NaOH und anschliessendem Ansäuern mit Salzsäure   13, 6 g farblose N- (3-N'-Methylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-N-n-propyl-ss-aminopropion-   säure vom Fp.   262-2650 C.   



   Der Eindampfrest der Estermutterlauge stellt 40, 9 g eines öligen Esters dar, der bei der Verseifung mit 70 ml n-NaOH und 40 ml Methanol eine Rohsäure liefert, die aus Methanol kristallisiert. 
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 Chloroform suspendiert, mit 8, 3 g   Aminoessigsäureäthylester   gemischt und unter Rückfluss gekocht. Es entsteht ein steifer Kristallbrei, der nach Abnutschen, Waschen mit Chloroform und Auskochen mit Was- 
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Beispiel 3   : 57, 53g N-Methylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid (0, 1   Mol) werden in 140ml Chloroform suspendiert und mit 24, 6 g (0, 21 Mol)   ss-Aminopropionsäureäthylester   versetzt. Unter Erwärmung findet der Umsatz zum N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-ss-aminopropionsäure- äthylester statt.

   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 h am Wasserbad unter Rückfluss gekocht und der auskristallisierte Ester nach Abkühlen abfiltriert. Nach Abdampfen des Chloroforms von der Mutterlauge kann aus dem Eindampfrest noch weiterer   kristallisierter   Ester erhalten werden. Man erhält insgesamt   57,     2 g   Ester vom Fp.   244-248  C.   

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   32, 8 g dieses Esters werden zur Verseifung mit 60 ml Methanol gemischt und nach Zusatz von 60 ml n-NaOH 30 min erhitzt, wobei das Methanol weitgehend verdampft. Nach Verdünnen des Gemisches mit Wasser auf ein Volumen von 300 ml und Ansäuern mit Salzsäure kristallisiert die N- (3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodebenzoyl)-ss-aminopropionsäure aus. Man erhält so 30, 55 g dieser Säure vom Fp.   265-268  C.   



   Beispiel   4 : 40, 5g N-Methylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid   werden in 70ml Chloroform suspendiert und mit 18, 3 g   ss-Methylaminopropionsäure-methylester   versetzt. Durch Anwärmen am Wasserbad wird die Reaktion in Gang gebracht. Nach Abflauen der Reaktion wird noch 2   h unter Rückfluss   gekocht und anschliessend die Lösung mit etwa 200 ml Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Kaliumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser ausgeschüttelt und dann getrocknet. Nach Abdampfen des Chloroforms hinterbleiben   48,   6   g N- (3-N'-     Methylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-methyl-ss-aminopropionsäuremethylester   als klares Öl.

   Der ölige Ester wird in 50 ml Methanol gelöst und in der Wärme mit 80 ml n-Natronlauge versetzt. Nach Abdampfen des Methanols wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei die rohe Säure ausfällt, die nach Isolieren aus 50% iger Essigsäure umkristallisiert wird. Man erhält so 31, 8 g farblose N-(3-N'-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methyl-ss-aminopropionsäure vom Fp.   260-268'C.   



   Beispiel   5 : 15 g Aminoessigsäure   werden in 200 ml n-Natronlauge gelöst. Nach Zugabe von   50 ml   4n-Natronlauge und 300 ml Aceton wird die Mischung unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von   118 g 3-N, N-Dimethyl-carbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid   versetzt. Der Umsatz erfolgt bei Zimmertemperatur. Anschliessend wird das Aceton abdestilliert, die Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 2500 ml verdünnt und nach Zusatz von Kohle über Filtermasse klarfiltriert. Aus der erhaltenen Lösung wird die Säure durch Ansäuern mit Salzsäure gefällt. Man erhält so 63 g   N- (3-N', N'-Dimethyl-   carbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-aminoessigsäure vom Fp.   158-1690 C.   



   Beispiel 6 : 57,53 g 3-N-Methylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden mit 40g ss-Anilinopropionsäuremethylester vermischt und langsam auf   1400 C   erhitzt. Die beim Einsetzen der Reaktion freiwerdende Wärme wird durch Kühlung abgeführt, so dass ein Ansteigen der Temperatur über   1800 C   vermieden wird. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 1 h auf 140   C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Kaliumbicarbonat und Wasser gewaschen und die getrocknete Chloroformlösung eingedampft. Der Rück- 
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 Natriumsalzes wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei die Säure ausgefällt wird.

   Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man   33,   2 g N-(3-N'-Methyl-carbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-   ss-aminopropionsäure   vom Fp.   222-227   C.   



   Auf analoge Weise zu den vorhergehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden : 
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 (3-N'-Methylcarbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-äthyl-ss-aminopropionsäure,(amorph) ;
N-(3-N',N'-Dimethylcarbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-3'-methoxypropyl-ss-aminopropionsäure, Fp. 



    87-99 C   (amorph). 

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4, 6-trijodbenzoesäureN-[3-N'-(3'-Methoxypropyl)-carbaminoyl-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-aminoessigsäure, Fp. 199 bis   2020 C ;   
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   [3-N'- (3'-Methoxypropyl)-carbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-isopropyI-ss-aminopropionsäure,PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden der   2, 4, 6-Trijodisophthabäure   der allgemeinen Formel 
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 in der   R. i und Rg wasserston   oder eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy- oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei die Reste   R1   und R2 gleich oder verschieden sein können,   Rg Wasserston,   einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Natur mit maximal 8 C-Atomen, der Hydroxy- oder Alkoxygruppen enthalten kann, oder den a-Furanomethylrest, X einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen und Y ein Wasserstoffatom,

   einen Methyl- oder Äthylrest oder den Rest einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die neuen N-substituierten   Carbaminoyl-2, 4, 6-trijodbenzoylchloride   der allgemeinen Formel 
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 in der R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Aminosäuren der allgemeinen Formel 
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 in der R3 und X wie oben definiert sind, oder mit deren Estern bei erhöhter Temperatur umgesetzt, vorhandene Estergruppen   gewünschtenfalls   verseift und die entstandenen Säuren in Salze übergeführt oder aus solchen in Freiheit gesetzt werden.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem indifferenten, organischen Flüssigkeitsmedium durchgeführt wird.