AT229496B - Verfahren zur Darstellung des neuen Nicotinsäureesters des Dihydrohydroxycodeinons - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung des neuen Nicotinsäureesters des Dihydrohydroxycodeinons 
Den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung des Dihydrohydroxycodeinon-nicotinsäureesters. 



   Es wurde gefunden, dass man durch Veresterung des Dihydrohydroxycodeinons (14-Hydroxy-3-me-   thoxy-N-methyl-6-oxo-4, 5-epoxymorphinan)   mit Nicotinsäure zu einem neuen Produkt gelangt, das infolge seiner besonderen Eigenschaften eine wertvolle Bereicherung der Pharmakotherapie darstellt. 



   Zur Herstellung des neuen Esters wird das Dihydrohydroxycodeinon, zweckmässig in Form seiner Base, mit Nicotinsäureanhydrid in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Pyridin oder andere geeignete tertiäre Basen, ferner aromatische, aliphatische bzw. hydroaromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, oder Mischungen dieser Lösungsmittel umgesetzt. Als Kohlenwasserstoffe der genannten Art kommen vorzugsweise Benzol oder Hexan, Heptan bzw. Cyclohexan, ferner auch Benzinfraktionen des gleichen Siedebereiches, z. B.   50 - 900,   vorzugsweise   60-70 C,   gegebenenfalls in Mischung untereinander in Betracht.

   Als halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe werden Chloroform, Trichloräthylen od. dgl., gegebenenfalls in Mischung mit Hexan, Heptan, Cyclohexan, oder Benzinfraktionen vom Siedebereich dieser Kohlenwasserstoffe verwendet. Die Umsetzung der Reaktionskomponenten wird zweckmässig unter Erwärmen, insbesondere auf eine dem Siedepunkt des zur Anwendung gelangenden Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches entsprechende Temperatur durchgeführt. 



   Der Dihydrohydroxycodeinon-nicotinsäureester wird in vorzüglicher Ausbeute und Reinheit erhalten. 



  Die Esterbase kann mittels Säuren, insbesondere Salzsäure in an sich bekannter Weise, leicht in die entsprechenden Salze übergeführt werden. 



   Der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche Nicotinsäureester des Dihydrohydroxycodeinons weist eine gegenüber dem Ausgangsprodukt (Dihydrohydroxycodeinon) wesentlich geringere Toxizität auf. Bezüglich der analgetischen Wirkung erweist sich die neue Verbindung beträchtlich länger wirksam als das nicht veresterte Ausgangsprodukt. Bei der Prüfung an der weissen Maus konnte eine nahezu 80% längere Wirkungsdauer als beim Dihydrohydroxycodeinon beobachtet werden. Auf den Blutdruck ist die neue Verbindung praktisch ohne Einfluss. Zusammenfassend kann daher gesagt werden, dass das neue Produkt ein neues Analgetikum geringer Toxizität bei langer Analgesiedauer darstellt, das überdies den Kreislauf nicht belastet. 
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 mittelgemisch abdestilliert und der Rückstand mit 50   Vol.-Teilen   Wasser aufgenommen, worin er sich nahezu löst.

   Anschliessend wird Natriumbicarbonat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung und sodann Sodalösung bis zu einem PH von etwa 9 zugefügt, worauf die Esterbase auskristallisiert. Man lässt einige Zeit an kühlem Ort stehen, sammelt die ausgeschiedenen Kristalle auf dem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.   Ausbeute : 6, 3 Gew.-Teile   des Esters vom Fp.   = 235, 0-236, 5 C,   d. s.   9910   der Theorie.

   Der Ester gibt mit Salzsäure ein in Wasser leicht lösliches Hydrochlorid. 
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2 : 7, 7 Gew.-Teileren des Benzols, Aufnehmen mit 80 VoL-Teilen Wasser, Zufügen von Natriumbicarbonat bis zum Aufhö- ren der Kohlendioxydentwicklung und von Sodalösung bis zu einem PH von etwa 9, fällt der rohe Ester aus.   Ausbeute : 8, 5 Gew.-Teile.   Man löst in verdünnter Salzsäure und fällt aus der sauren Lösung mit
Natriumbicarbonatlösung aus, wobei der Ester in rein weisser Form anfällt. Schliesslich wird aus einem etwa   50'eigen   Pyridin-Wassergemisch umkristallisiert, worauf man die Verbindung in glänzenden Plätt- chen gewinnt. Fp. =   235,   0-236, 50C. Die Verbindung stimmt mit der nach Beispiel 1 erhaltenen über- ein. 



     Beispiel 3 :   2 Gew.-Teile Dihydrohydroxycodeinonbase werden mit 5 Gew.-Teilen Nicotinsäure- anhydrid in einer Mischung von 30   Vol. -Teilen alkoholfreiem   Chloroform und 30   30 Vol. -Teilen   einer Ben- zinfraktion vom   Siedebereich 60-700C   5 1/2h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lö- sungsmittelgemisches wird der Rückstand mit 20 Vol. -Teilen Wasser aufgenommen, mit Natriumbicarbo- nat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung versetzt, schliesslich mit Sodalösung auf PH = 9 ein- gestellt, worauf der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.   Ausbeute : 2, 4 Gew. -Teile   Ester, d. s. 96% der theoretischen Ausbeute. Die Verbindung ist identisch mit der nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen. 



     Beispiel 4 : 8, 5 Gew. -Teile   Dihydrohydroxycodeinonbase und 15   Gew. -Teile Nicotinsäureanhy-   drid werden in einer Mischung von 15 Vol. -Teilen Trichloräthylen und 50 Vol. -Teilen Cyclohexan 7h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittelgemisches wird der Rückstand fein ge- pulvert, mit 200 Vol. -Teilen Wasser übergossen und mit Natriumbicarbonat bis zum Aufhören der Koh- lendioxydentwicklung versetzt, worauf man einige Zeit stehen lässt. Anschliessend wird die ausgeschie- dene Substanz auf dem Filter gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 11 Gew.-Teile Nicotinsäureester, welcher nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Pyridin bei
235,   0-236, 5 C   schmilzt.

   Die Verbindung ist identisch mit der nach den vorhergehenden Beispielen erhaltenen Verbindung. 



   Beispiel   5 : 1, 5 Gew.-Teile   Dihydrohydroxycodeinonbase und 3   Gew.-Teile   Nicotinsäureanhydrid werden gut vermischt ; die Mischung wird in 10 Vol.-Teile Pyridin bei Raumtemperatur eingetragen. Man belässt unter öfterem Umschütteln bei gewöhnlicher Temperatur 17h und fügt hierauf 40 Vol. -Teile Wasser zu. Sodann wird Natriumbicarbonatlösung bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung und anschliessend Sodalösung bis zu einem PH von etwa 9 hinzugefügt, einige Stunden Stehen gelassen und hierauf der Niederschlag auf einem Filter gesammelt. Nach gründlichem Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man den Ester in einer Ausbeute von   1, 5 Gew. -Teilen   vom Fp. = 235,   0-236, 5 C.   



   Der so   erhaltene Nicotinsäureester   des Dihydrohydroxycodeinons ist identisch mit dem nach den Beispielen   1-4 erhältlichen.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Darstellung des neuen Nicotinsäureesters des Dihydrohydroxycodeinons sowie dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Dihydrohydroxycodeinon, zweckmässig in Form seiner Base, mit Nicotinsäureanhydrid zur Umsetzung bringt und den erhaltenen Ester erforderlichenfalls in Salze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Pyridin oder andere geeignete tertiäre Basen, ferner aromatische, aliphatische bzw. hydroaromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Mischungen der genannten Lösungsmittel, durchführt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kohlenwasserstoffe der genannten Art Benzol, Hexan, Heptan, Cyclohexan od. dgl. sowie Benzinfraktionen, z. B. des Siedebereiches 50 bis 90 C, vorzugsweise 60 bis 70 C, verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe Chloroform, Trichloräthylen od. dgl. verwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Erwärmen, zweckmässig auf eine dem Siedepunkt des zur Anwendung gelangenden Lösungsmittels bzw.

   Lösungsmittelgemisches entsprechende Temperatur durchführt.