<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Morphin-bis-pyridincarbonsäureestern
In der österr. Patentschrift Nr. 202282 ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen Morphin-bis-nico- tinsäureesters beschrieben, nach welchem Morphin oder dessen Salze mit Nicotinsäure bzw. funktionel- len Derivaten der Nicotinsäure, beispielsweise Nicotinsäureanhydrid oder Nicotinsäurehalogenide in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, insbesondere Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid, verestert werden.
Durch die Veresterung des Morphins werden die pharmakologischen Eigenschaften desselben in wert- voller Weise modifiziert. So hat sich der Morphin-bis-nicotinsäureester in pharmakologischen und klini- schen Untersuchungen als neues und sehr wirksames Analgeticum gezeigt. Im Vergleich zu andern
Alkaloiden, wie z. B. Morphinhydrochlorid, zeichnet sich der Morphin-bis-nicotinsäureester durch we- sentlich stärkere analgetische Wirkung und schnellen Eintritt sowie nahezu doppelt so langes Anhalten derselben aus. Ausserdem ist die Verträglichkeit des neuen Morphinesters eine sehr gute und wurden bei klinischen Versuchen Nebenerscheinungen nicht beobachtet.
Es wurde nun gefunden, dass man durch Veresterung von Morphin bzw. eines Salzes desselben mit < x-oder y-Pyridincarbonsäure (Picolinsäure oder Isonicotinsäure) bzw. ihren funktionellen Derivaten zu neuen Bisestern des Morphins gelangt, deren Toxizität überraschenderweise bedeutend geringer ist als diejenige des Morphins.
Die Herstellung dieser Ester erfolgt zweckmässig in der Weise, dass Morphin oder dessen Salze, vorzugs- weise das Hydrochlorid, mit funktionellen Derivaten der K-oder y-Pyridincarbonsäure, wie z. B. et-oder y-Pyridincarbonsäureanhydridoder Halogenide der genannten Säuren in Form ihrer halogenwasserstoffsauren
Salze, kondensiert werden. Gegebenenfallskann auch < x odery-Pyridincarbonsäure unmittelbar mit Morphin unter Zusatz von beispielsweise Phosphoroxychlorid und vorzugsweise in Gegenwart tertiärer Basen umgesetzt
EMI1.1
tion mit Morphin vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Basen durchgeführt. Als solche tertiäre Basen kommen beispielsweise Pyridin, Chinolin. Dimethylanilin od. dgl. in Betracht.
Erforderlichenfalls kann die Umsetzung auch unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie z. B. Alkylbenzole, Chlorbenzole, durchgeführt werden.
Beispiel l : Darstellung des Morphin-bis-isonicotinsaureesters :
3,5 Gew.-Teile Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden in 7 Vol. -Teilen Pyridin eingetragen und hierauf 0, 7 Gew.-Teile Morphinhydrochlorid wasserfrei zugeftigt ; die Mischung wird ungefähr 18 Stunden unter Rühren und Ausschluss von Feuchtigkeit reagieren gelassen. Anschliessend wird mit 140 Vol.-Teilen Wasser aufgenommen, bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung Natriumbicarbo- nat und anschliessend Natriumcarbonat zugesetzt, worauf sich das Reaktionsprodukt kristallin ausscheidet.
Man sammelt auf dem Filter, wäscht mit Wasser, trocknet und entwässert zum Schluss azeotrop mit Benzol. Ausbeute : 0, 9 Gew.-Teile.
Die freie Base schmilzt bei 193 194oC, während das durch Neutralisation mit der berechneten Menge Salzsäure erhältliche Hydrochlorid nach dem Trocknen im Vakuum über Natriumhydroxyd bei 257-258 C unter Dunkelfärbung schmilzt.
Der Morphin-bis-isonicotinsäureester gibt eine negative Marquis'sehe Probe ; das Hydrochlorid ist in Wasser leicht löslich.
<Desc/Clms Page number 2>
Beispiel 2: Herstellung des Morphin-bis-isonicotinsäureesters.
13 Gew.-Teile isonicotinsäure und 8 Gew.-Teile Morphinhydrochlorid wasserfrei werden in 80 Vol.- Teilen Pyridin eingetragen und bei-10 bis+20 C, vorzugsweise bei 0 C, 15 Vol. -Teile Phosphoroxy-
EMI2.1
nat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung und schliesslich Natriumcarbonat zu. worauf die Kristallisation der Verbindung einsetzt. Man sammelt auf dem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet. Ausbeute : 7,5 Gew.-Teile der freien Base.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 257 - 2580C und ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen.
Beispiel 3 : Darstellung von Morphin-bis-picolinsäureester.
1 Gew.-Teil Morphinhydrochlorid wasserfrei und 1, 5 Gew.-Teile Picolinsäure (α-Pyridin-cabon- säure) werden in 15 Vol.-Teilen Pyridin eingetragen und bei einer Temperatur von-20 bis +200C, vorzugsweise bei 0-5 C, 1 Gew.-Teil Phosphoroxychlorid unter ständigem Rühren zugefügt. Man lässt anschliessend 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, wobei die ursprunglich grtin gefärbte Flüssigkeit allmählich braun wird.
Man verdünnt mit 75 Vol. -Teilen Wasser, setzt Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat zu, wobei die Kristallisation der erhaltenen neuen Verbindung einsetzt. Anschliessend wird filtriert, grtindlich mit Wasser gewaschen und bei 900C getrocknet. Ausbeute : 0,8 Gew.-Teile.
Die so gewonnene Verbindung schmilzt bei 231, 5-233, 0 C. Durch Lösen in 0, 3n-Salzsäure und Wiederausfällen mit Natriumbicarbonat und Sodalösung wird die Verbindung rein erhalten ; sie schmilzt hierauf bei 232, 0-233, 0 C. Das Monohydrochlorid des Morphin-bis-picolinsäureesters ist in Wasser sehr leicht löslich ; die neue Verbindung zeigt eine negative Marquis'sche Probe.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morphin-bis-pyridincarbonsäureestern, dadurch gekennzeichnet, dass man α- oder γ-Pyridincarbonsäure bzw. funktionelle Derivate derselben, beispielsweise a--oder y-Pyridincarbonsäureanhydrid oder Halogenide der genannten Säuren in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, insbesondere a--oder y-Pyridincarbonsäurechlorid-hydrochlorid, mit Morphin verestert.