AT220157B - Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Nicotinsäure - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Nicotinsäure 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Nicotinsäure mit hydroxyalkylsubstituierten Dimethylxanthinen, die infolge ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel verwendet werden sollen. 



   Es wurde gefunden, dass man zu diesen in pharmakologischer Hinsicht wertvollen Nicotinsäureestern gelangt, wenn man Nicotinsäure mit 7- (ss, y-Dihydroxypropyl]-theophyllin oder   l-[ss-Hydroxypropyl]-   theobromin verestert. 



   Die Herstellung dieser Ester erfolgt zweckmässig in der Weise, dass funktionelle Derivate der Nicotin- 
 EMI1.1 
 werden. Gegebenenfalls kann auch Nicotinsäure unmittelbar mit den Hydroxylverbindungen unter Zusatz von beispielsweise Phosphoroxychlorid umgesetzt werden. Im Falle der Anwendung von Nicotin-   säurehalogenid-Hydrohalogeniden,   insbesondere Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid, bzw. Nicotinsäure wird die Kondensation mit den Hydroxylverbindungen vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Basen durchgeführt. Als solche tertiäre Basen kommen beispielsweise in Betracht : Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin od. dgl. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung auch unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie z. B. Alkylbenzole, Chlorbenzole, durchgeführt werden.

   Durch die Veresterung der erfindungsgemäss als Ausgangsstoffe zur Anwendung gelangenden Hydroxylverbindungen werden die pharmakologischen Eigenschaften der verwendeten Komponenten in wertvoller Weise modifiziert. 



   Gegenüber den bekannten Nicotinsäureestern des 7-Hydroxyäthyltheophyllins bzw. des   1-Hydroxy-   äthyltheobromins, die im Vergleich zu den nicht veresterten Hydroxylverbindungen eine vornehmlich zentrale Wirkung zeigen, weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Ester in pharmakologischer und klinischer Hinsicht ein unterschiedliches Verhalten auf, da bei diesen vor allem der spasmolytische Effekt auf die glatte Muskulatur und die Gefässwände im Vordergrund steht. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren soll im nachstehenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. 



   Beispiel 1 : 30   Gew.-Teile   Nicotinsäureanhydrid und 25   Gew. - Teile 7-[ss, y-Dihydroxypropyl]-   theophyllin werden vermengt und die Mischung   l   Stunde unter Rühren auf   130-140   C   (Badtemperatur) erhitzt. Das Reaktionsgefäss wird möglichst rasch abgekühlt und die erstarrte Schmelze hierauf gemahlen. Sodann wird mit 400   Gew.-Teilen   Wasser überschichtet, wobei das Reaktionsgut zähflüssig wird.   111   dem Masse, wie die Nicotinsäure als Natriumsalz in Lösung geht, wird das Reaktionsprodukt pulvrig kristallin. Noch einigem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



   Ausbeute : 31   Gew. - Teile 7-[ss-Hydroxy-y-nicotinoyl-hydroxypropyl]-theophyllin ;   F =   206-207  C.   



   Die neue Verbindung ist in kaltem Wasser praktisch unlöslich, in heissem etwas leichter löslich. 
 EMI1.2 
 auf dem Dampfbad unter ständigem Rühren, fügt hierauf 190   Gew.-Teile   Wasser zu, dann in Anteilen Natriumbicarbonat, bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung. Nach halbstündigem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen und bei 90   C im Luftstrom getrocknet. 



   Ausbeute : 300   Gew.-Teile   Nicotinsäureester vom F =   206-207   C ;   der Ester ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Ester identisch. 



   Beispiel 3 : 120   Gew.-Teile l- [ss-Hydroxypropyl]-theobromin   werden in 200 Gew.-Teile geschmolzenes Nicotinsäureanhydrid bei einer Temperatur von 120 bis 130   C in Anteilen unter Rühren eingetragen 
 EMI1.3 
 produkt fällt als reinweisses kristallines Pulver aus, welches nach einiger Zeit filtriert, mit Wasser ausgewaschen und bei etwa 60 0 C getrocknet wird. 



   Ausbeute : 163   Gew.-Teile l- [ss-HydroxypropyItheobromin]-nicotinsäureester ; F = 126-127  C.   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die Verbindung ist in heissem Benzol reichlich, in heissem Wasser wenig und in kaltem Wasser nicht löslich. 



   Beispiel 4 : 97   Gew.-Teile Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid   werden mit 95   Gew.-Teilen   wasserfreiem Pyridin versetzt und in Anteilen 119 Gew.-Teile l- [ss-Hydroxypropyl]-theobromin zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten unter   öfterem   Umschütteln im Bade auf 120   C erhitzt, wobei sich eine rötlichbraune Lösung bildet. Anschliessend wird diese in 150   Gew.-Teile   kaltes Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung versetzt, worauf der Ester kristallin ausfällt. Man sammelt auf dem Filter, wäscht gründlich mit Wasser und trocknet. 



   Ausbeute : 141   Gew. - Teile 1-[ss-Hydroxypropyltheobromin]-nicotinsäureester.   



   Nach dem Umkristallisieren, beispielsweise aus Benzol, schmilzt die Verbindung bei   126-127, 50 C ;   sie erweist sich mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Nicotinsäure mit Hydroxyalkyl-substituierten Dimethylxanthinen, dadurch gekennzeichnet, dass man Nicotinsäure oder deren funktionelle Derivate, beispielsweise Nicotinsäureanhydrid oder Nicotinsäurehalogenide in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, insbesondere Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid, mit   l- [ss-Hydroxypropyl]-theobromin   bzw.   7-[ss, y-Di-   hydroxypropyl]-theophyllin verestert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Falle der Anwendung von Nicotinsäure als Ausgangsstoff die Veresterung mit den Hydroxylverbindungen in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln, beispielsweise Phosphoroxychlorid, ausführt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart tertiärer Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin od. dgl., ausführt.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie Alkylbenzole, Chlorbenzole, ausführt.