CH348159A

CH348159A - Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotinsäureestern

Info

Publication number: CH348159A
Authority: CH
Inventors: Pongratz Alfred Dr Prof; Zirm Konrad Lothar Prof Dr Dr
Original assignee: Lannacher Heilmittel Ges Mbh
Priority date: 1955-12-14
Filing date: 1956-10-26
Publication date: 1960-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotinsäureestern
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Nikotinsäure, die infolge ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften von besonderer Bedeutung sind.

Es wurde gefunden, dass man zu diesen neuen Nikotinsäureestern gelangt, wenn man Nikotinsäure oder ihre funktionellen Derivate mit Hydroxylgruppen enthaltenden, von Carboxylgruppen freien Verbindungen, die an sich schon eine pharmakologische Wirkung aufweisen, wie z. B. 7-Oxyäthyl-theophyllin, Morphin oder dergleichen, verestert. Zur Herstellung der Ester werden zweckmässig funktionelle Derivate der Nikotinsäure, wie z. B. Nikotinsäureanhydrid oder Nikotinsäurehalogenide in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, mit den Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen kondensiert. Gegebenenfalls kann auch Nikotinsäure unmittelbar mit den Hydroxylverbindungen unter Zusatz von beispielsweise Phosphoroxychlorid umgesetzt werden.

Im Falle der Anwendung von Nikotinsäurehalogenidhydrohalogeniden, insbesondere Nikotinsäurechloridhydrochlorid, und im Falle der Verwendung der freien Nikotinsäure wird die Kondensation mit den Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Basen durch- geführt. Als solche tertiäre Basen kommen beispielsweise in Betracht Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin oder dergleichen. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung auch unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie z. B. Alkylbenzole, Chlorbenzole, durchgeführt werden. Durch die Veresterung der erfindungsgemäss als Ausgangsstoffe zur Anwendung gelangenden Hydroxylverbindungen werden die pharmakologischen Eigenschaften der verwendeten Komponenten in wertvoller Weise modifiziert.

Beispiel I
22,5 Teile 7-Oxyäthyl-theophyllin und 30 Teile Nikotinsäureanhydrid werden gut vermengt und ll/o Stunden in ein auf etwa 150 bis 1600 vorgewärmtes Heizbad gebracht. Die erhaltene Schmelze ist farblos und erstarrt beim Abkühlen. Sodann wird in 30 Vol.-Teilen Wasser gelöst und nach dem Abkühlen bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwickç lung Natriumbicarbonat zugesetzt; es beginnen sich reichlich Kristalle abzuscheiden, die abgesaugt und mit Wasser gewaschen werden. Das erhaltene Rohprodukt wird in der etwa 50fachen Menge heissen Wassers gelöst, noch heiss filtriert und kristallisieren gelassen.

Man erhält 32 Teile des Nikotinsäureesters des 7-Oxyäthyl-theophyllins in Form farbloser Kristalle vom F = 152 bis 153". Die Verbindung ist in kaltem Wasser schwer, in Alkohol leichter löslich.

Der Oxyäthyltheophyllinnikotinsäureester ist ein neuer, pharmakologisch sehr wirksamer Stoff, bei welchem die verlängerte und vertiefte Gefässwirkung bei verringerter Toxizität im Vordergrund steht.

Beispiel 2
67,2 Teile 7-Oxyäthyl-theophyllin werden mit 51,0 Teilen Nikotinsäurechlorid-hydrochlorid und 10,2 Vol.-Teilen Pyridin vermengt; die Mischung wird sodann 80 Minuten auf dem Dampfbade erwärmt und hierauf mit 600 Vol.-Teilen Wasser aufgenommen. Sodann werden 60 Teile Natriumbicarbonat und 15 Teile Natriumcarbonat eingerührt und die ausgeschiedenen Kristalle nach längerem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält den Nikotinsäureester des 7-Oxyäthyltheophyllins in einer Ausbeute von 80 Teilen. Die Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 1 erhältlichen Verbindung.

Beispiel 3
225 Teile Oxyäthyltheophyllin und 180 Teile Nikotinsäure werden in 400 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert und in dieses Gemisch unter Kühlung sowie ständigem Rühren 120 bis 160 Teile Phosphoroxychlorid eingetropft. Gegen Ende der Phosphoroxychlorid-Zugabe unterbricht man die Kühlung, so dass die Temperatur des Ansatzes gegen 90" steigt. Man lässt dann noch etwa 1 Stunde in der Wärme stehen, versetzt nach dem Erkalten mit 2000 Vol.-Teilen Wasser und bis zum Aufhören der Koh- lendioxydentwicklung mit Natriumbicarbonat. Hierauf wird der Ansatz zweckmässig im Vakuum weitgehend eingedampft und das Pyridin auf diese Weise aus der Flüssigkeit grösstenteils entfernt. Hierauf versetzt man mit so viel Wasser, dass sich die anorganischen Salze wieder lösen. Der Rückstand wird am Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 292 Teile 7-Oxyäthyl-theophyllinnikotinsäureester.

Um ein rein weisses Produkt zu erhalten, wird vorteilhaft in n-Salzsäure gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, das Filtrat mit Soda neutralisiert, die ausgefallenen Kristalle am Filter gesammelt, gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Verbindung ist identisch mit dem nach den Beispielen 1 und 2 erhältlichen Produkten.

Beispiel 4
11,1 Teile Morphinhydrochlorid 3 H20 werden einige Stunden zum Zwecke der Entwässerung auf 100" erhitzt und das getrocknete Morphinhydrochlorid unter Rühren in 60 Teile geschmolzenes Nikotinsäureanhydrid bei etwa 1200 eingetragen.

Unter öfterem Umrühren wird ungefähr 80 Minuten bei dieser Temperatur. gehalten; hierauf wird die Reaktionsmasse erkalten gelassen, mit 300 Vol. Teilen Wasser und 55 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat versetzt und gelinde erwärmt. Hierbei wird die überschüssige Nikotinsäure als Natriumsalz gelöst, während das Reaktionsprodukt als fein kristallines Pulver hinterbleibt. Nach dem Hinzufügen einer geringen Menge Soda und längerem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Es werden 13,4 Teile der rohen Verbindung erhalten. Durch Lösen derselben in 125 Vol.-Teilen 2,5 0/oiger Salzsäure, allenfalls Entfärben und Versetzen des Filtrates mit Natriumbicarbonatlösung wird das Dinikotinoylmorphin in Form schneeweisser Kristalle vom F = 176,0 bis 176,5" in einer Ausbeute von 11,4 Teilen erhalten. Die Verbindung enthält in feuchtem Zustande Kristallwasser, das aber schon beim Trocknen bei 100" abgegeben wird.

Sie ist in Wasser praktisch unlöslich und bildet ein in Wasser lösliches Hydrochlorid, welches im wasserfreien Zustand bei 2480 C schmilzt.

Die Kondensation kann auch mit der freien Morphinbase vorgenommen werden.

Beispiel 5
8 Teile trockenes Morphinhydrochlorid und 40 Teile Nikotinsäurechlorid-hydrochlorid werden in 60 Vol.-Teilen Pyridin bei Raumtemperatur so hintereinander eingetragen, dass die Temperatur des Ansatzes nicht über 25 bis 30 steigt. Sodann wird bei dieser Temperatur 6 bis 8 Stunden lang gerührt. Nach dieser Zeit ist die Reaktionsmasse breiig geworden und wird in der etwa 200fachen Menge Wasser (bezogen auf das eingesetzte Morphinhydrochlorid) in Lösung gebracht. Zu der allenfalls filtrierten Lösung wird Natriumbicarbonat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung und hierauf Sodalösung so lange zugesetzt, bis auf weiteren Zusatz keine Fällung mehr entsteht. Die Verbindung fällt zunächst in Form feinster Tröpfchen aus, die sich aber alsbald in Kristalle verwandeln und leicht filtriert werden können.

Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen werden 10 Teile der neuen Verbindung, die mit der gemäss Beispiel 4 erhältlichen Verbindung identisch ist, erhalten.

Zum Zwecke der Reinigung wird in ungefähr 0,1 n-Salzsäure bei gelinder Wärme gelöst, entfärbt, filtriert, mit Natriumbicarbonat- Natriumcarbonat- lösung gefällt, die Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Substanz schmilzt unter Abgabe des Kristallwassers bei 174,5 bis 175,00.

Beispiel 6
19 Teile Morphinhydrochlorid 3 H20 werden nach erfolgter Entwässerung mit 19 Teilen Nikotinsäure in 80 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert; sodann werden unter entsprechender anfänglicher Kühlung und ständigem Rühren 15 Teile Phosphoroxychlorid in Anteilen zugefügt, wobei dafür Sorge zu tragen ist, dass die Temperatur nicht über 250 steigt. Der Ansatz wird hierauf noch 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, anschliessend mit 1000 Vol.-Teilen Wasser aufgenommen und, sobald Lösung eingetreten ist, das Wasser und Pyridin vorteilhaft im Vakuum weitgehend abdestilliert. Dann wird die restliche Flüssigkeit mit Wasser wieder auf 400 Vol. Teile gebracht, Natriumbicarbonat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung zugegeben und schliesslich mit etwas Natriumcarbonat versetzt.

Aus der Flüssigkeit beginnen sich alsbald Kristalle abzuscheiden, worauf nach mehrstündigem Stehen das entstandene Dinikotinoylmorphin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 19 Teile. Durch Lösen in n-Salzsäure und Entfärben mit Aktivkohle, Versetzen des Filtrates mit Natriumbicarbonat-Natriumcarbonat-Lösung wird ein völlig weisses Produkt erhalten, das bei 176,0 bis 176,5" schmilzt und mit dem gemäss Beispielen 4 und 5 erhaltenen Produkt identisch ist.

Der Morphin-nikotinsäureester hat sich in pharmakologischen wie klinischen Untersuchungen als neues, sehr wirksames Analgeticum erwiesen, welches im Vergleich zu anderen Alkaloiden, etwa zum Hydrochlorid des Morphins, sich durch wesent lich intensivere analgetische Wirkung bei schnellerem Eintritt und nahezu doppelt so langem Anhalten des analgetischen Effektes auszeichnet. Die Verträglichkeit ist sehr gross, klinische Beobachtungen ergaben keine Nebenerscheinungen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotinsäureestern, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxylgruppen enthaltende, von Carboxylgruppen freie Verbindungen, die an sich schon eine pharmakologische Wirkung aufweisen, mit Nikotinsäure oder mit funktionellen Derivaten derselben verestert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung mit Nikotinsäure in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln ausführt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserentziehendes Mittel Phosphoroxychlorid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Nikotinsäure Nikotinsäureanhydrid verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Nikotinsäure ein Nikotinsäurehalogenid in Form eines halogenwasserstoffsauren Salzes verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Nikotinsäure Nikotinsäurechlorid-hydrochlorid verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydroxylgruppen enthaltende, von Carboxylgruppen freie Verbindung 7-Oxy äthyl-theophyllin verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydroxylgruppen enthaltende, von Carboxylgruppen freie Verbindung Morphin verwendet.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart tertiärer Basen ausführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Zusatz inerter Lösungsmittel ausführt.