AT222647B - Verfahren zur Herstellung neuer Acylverbindungen des 4-Aminophenols - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Acylverbindungen des 4-Aminophenols 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Acylverbindungen des 4-Aminophenols, die zufolge ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel Verwendung finden. 



   Nach dem Verfahren gemäss vorliegender Erfindung sind die bisher unbekannten Nicotinsäure-bzw. 



    Bernsteinsäure-Esteramidverbindungen   (I, II) des 4-Aminophenols sowie 4-Nicotinoylaminophenol (III) und   4-Succinoylaminophenol   (IV) zugänglich. 
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   Zur Darstellung der erstgenannten Verbindungen wird 4-Aminophenol mit Nicotinsäure bzw. Bernsteinsäure oder deren funktionellen Derivaten zur Umsetzung gebracht, wobei beide funktionellen Gruppen des 4-Aminophenols acyliert werden. 



   Die Darstellung der   Nicotinsäure-bzw. Bemsteinsäureesteramidverbindungen   kann in der Weise erfolgen, dass 4-Aminophenol, zweckmässig in Form des Chlorhydrates, mit Nicotinsäureanhydrid bzw. 



  Bernsteinsäureanhydrid zusammengeschmolzen wird. 



   Es ist aber auch möglich, 4-Aminophenol oder dessen Hydrochlorid mit Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid bzw. Bernsteinsäuredichlorid in Gegenwart von tertiären Basen, wie z. B. Pyridin, umzusetzen. 



   Zur Darstellung der   Nicotinsäureesteramidverbindung   kann auch 4-Aminophenol oder dessen Hydrochlorid mit Nicotinsäure in Gegenwart wasserabspaltender Mittel, wie z. B. Phosphoroxychlorid, oder säurebindender Mittel, wie tertiäre Basen, z. B. Pyridin oder Dimethylanilin, umgesetzt werden. 



   Die so entstehenden Esteramidverbindungen sind an sich schon therapeutisch wirksam und können unter Ausnützung der im alkalischen Milieu relativ leichten Abspaltbarkeit des an den Sauerstoff gebundenen Säurerestes in die entsprechenden N-Acylderivate umgewandelt werden. 



   Die Abspaltung des an den Sauerstoff der Esteramidverbindungen gebundenen Säurerestes wird in der Weise ausgeführt, dass diese mit verdünnten Alkalien, insbesondere mit verdünnter Natronlauge, zusammengebracht und zweckmässig bei Raumtemperatur einige Zeit stehengelassen werden. 



   Die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere analgetisch und antirheumatische Eigenschaften. 



   In den nachstehenden Beispielen wird die Erfindung an Hand einiger Ausführungsformen näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. 



   Beispiel l : 70   Gew. -Teile Nicotinsäureanhydrid   werden im Bade bei einer Temperatur von 125 bis   1450 C auf geschmolzen   und 13   Gew.-Teile 4-Aminophenol-hydrochlorid   eingerührt. Schon nach wenigen Minuten verfestigt sich die Schmelze allmählich und wird am Ende krümelig. Man beendet die Reaktion nach etwa 40 Minuten, verreibt das Reaktionsprodukt, nimmt mit 300   Vol.-Teilen   Wasser auf, fügt 

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   Natriumbicarbonat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung zu, sammelt auf dem Filter und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen hinterbleibt ein feinteiliges Kristallmehl in einer Ausbeute von 26, 2 Gew.-Teilen, das in Wasser sehr schwer löslich ist. 



  Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, worin das erhaltene Produkt auch in der Hitze nur mässig ? löslich erscheint, erhält man ein reinweisses Kristallpulver, das bei 2230 e schmilzt. Auf Grund der Analysenbefunde stellt die Verbindung das Esteramid der Nicotinsäure mit 4-Aminophenol (I) dar. 



  Beispiel 2 : 37, 2 Gew. -Teile Nicotinsäure werden mit Hilfe von 31, 8 VoL-Teilen Thionylchlorid durch etwa einstündiges Reagieren in Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid verwandelt. Das überschüssige Thionylchlorid wird auf dem Dampfbade im Vakuum abdestilliert, der Destillationsrückstand anschliessend mit 58, 5 Vol.-Teilen Pyridin versetzt, 7, 3 Gew.-Teile 4-Aminophenol-hydrochlorid zugefügt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird in 500 Vol.-Teilen Wasser eingetragen und das Gemisch bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung mit Natriumbicarbonat versetzt. Nach einigem Stehen wird auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



  Das in einer Ausbeute von 21, 2 Gew.-Teilen erhaltene Produkt wird durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol und Entfärben mit Aktivkohle gereinigt. Die so erhaltene Verbindung ist durch Schmelzpunkt und Mschschmelzpunkt als identisch befunden mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Esteramid der Nicotinsäure mit 4-Aminophenol. 



  Beispiel3 : 50 Gew. - Teile Bernsteinsäureanhydrid werden bei einer Badtemperatur von 125 bis 135 oe zum Schmelzen gebracht und hierauf 30 Gew.-Teile 4-Aminophenolhydrochlorid eingerührt, wobei alsbald die Abspaltung von Chlorwasserstoffgas einsetzt ; nach etwa Stunden ist die Gasentwicklung beendet und die Schmelze krümelig geworden. Hierauf wird nach dem Zerkleinern der Schmelze in 600 Vol.Teilen Wasser eingetragen und zum Zwecke der Auflösung der überschüssigen Bernsteinsäure einige Zeit mässig erwärmt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die auf diese Weise in einer Ausbeute von 30 Gew.-Teilen erhaltene Bernsteinsäureesteramidverbindung des 4-Aminophenols (II) kann durch Umkristallisieren in siedendem Eisessig in Form von langen flachen Nadeln erhalten werden. Der Schmelzpunkt derselben liegt bei 276-2770 e.

   Die Verbindung ist in verdünnter Lauge, sowie auch in Sodalösung in der Kälte, beim Erwärmen auch in Natriumbicarbonatlösung löslich ; hiebei wird die Esterbindung aufgespalten. 



  Beispiel 4 : 5 Gew.-Teile der Nicotinsäureesteramidverbindung des 4-Aminophenols (I) werden in   
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 bicarbonat oder Einleiten von Kohlendioxyd sodaalkalisch gemacht, worauf sich das   4-Nicotinoylamino-   phenol (III) in feinen Kristallen ausscheidet.   Ausbeute : 2, 7 Gew.-Teile.   



   Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol unter Zusatz von Entfärbungsmitteln wird die Verbindung in Form reinweisser Kristalle, vom Schmelzpunkt   252-253   C erhalten ;   in Wasser ist die neue Verbindung schwer, in Alkohol leichter, in verdünnten Laugen und verdünnten Mineralsäuren leicht löslich. 



   Beispiel 5 : 10 Gew.-Teile der Bernsteinsäureesteramidverbindung des 4-Aminophenols (II) werden in 150 cm3 n-Natronlauge eingetragen und unter öfterem Schütteln   l-f   Stunden stehengelassen. Hierauf wird mit Salzsäure auf ein pH 3, 5-4, 5 eingestellt, worauf das erhaltene 4-Succinoylaminophenol (IV) auskristallisiert, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute : 9 Gew.-Teile. 



   In heissem Wasser ist die neue Verbindung reichlich löslich und kann daraus kristallisiert erhalten werden ; sie schmilzt in reinem Zustand bei   176-177   C.   



   Beispiel 6 : 29 Gew.-Teile 4-Aminophenolhydrochlorid und 39   Gew. -Teile Nicotinsäure   werden in
100   Vo1. -Teilen Pyridin   suspendiert und die Suspension auf etwa   00 e   gekühlt. In diese Suspension werden unter Beibehaltung der Kühlung und unter Rühren innerhalb von etwa 20 Minuten 31   Gew.-Teile   Phosphoroxychlorid eingetragen, hierauf wird bei Raumtemperatur 1 Stunde und   schliesslich t   Stunde auf dem Dampfbad weitergerührt. Nach dem Erkalten wird mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat und Soda gesättigt und filtriert ; das Esteramid wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



  Ausbeute : 59 Gew.-Teile. Die Verbindung ist identisch mit der nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen. 



   Beispiel 7 : 14, 6 Gew.-Teile 4-Aminophenolhydrochlorid und 55 Gew.-Teile Nicotinsäureanhydrid werden gut vermischt und in 65 Vol.-Teile Pyridin eingetragen. Die Reaktion tritt alsbald unter Selbsterwärmung ein ; sie wird durch   ll-stündiges   Erhitzen auf dem Dampfbade uner Rühren zu Ende geführt, wobei ein dicker, gut rührbarer Kristallbrei entsteht. Hierauf werden 250   Vol.-Teile   Wasser eingerührt ; durch Zusatz einer entsprechenden Menge Natriumbicarbonat wird die entstandene Nicotinsäure in Lösung gebracht und das ausgefallene Reaktionsprodukt, welches in reinweissen feinen Nadeln anfällt, auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Das in einer Ausbeute von 31, 2 Gew.-Teilen gewonnene Esteramid der Nicotinsäure (I) vom Schmelzpunkt 222-223, 5   C ist identisch mit der nach Beispiel 1 erhältlichen Verbindung. 



   Die Herstellung einer   Nicotinoylverbindung   des Phenetidin war zwar schon bekannt. Durch die substituierte Phenolgruppe wurde jedoch der Reaktionsverlauf derart beeinflusst, dass die Reaktion in anderer Weise verläuft als   imvorliegendenFalle. Währendbeidembekannten Verfahren l MolNicotinsäure   mit l Mol 4-Aminophenol reagiert, treten im letzteren Falle unter sonst gleichen Umständen 2 Nicotinoyl- 

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 teste mit 1 Mol des Aminophenols unter Bildung der Esteramidverbindung der allgemeinen Formel (II) in Reaktion. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung neuer Acylverbindungen des 4-Aminophenols, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Aminophenol mit Nicotinsäure bzw. Bernsteinsäure oder deren funktionellen Derivaten umsetzt und die erhaltenen Esteramidverbindungen (I, II) gegebenenfalls durch Behandlung mit verdünnten Alkalien unter Abspaltung des esterartig gebundenen   Nicotins ure- bzw. Bernsteinsäurerestes   in 4-Nicotinoylaminophenol (III) bzw.   4-Succinoylaminophenol   (IV) überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Darstellung der Esteramidverbindungen (I, II) 4-Aminophenol, zweckmässig in Form des Chlorhydrates, mit Nicotinsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid zusammen schmilzt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Darstellung der Esteramidverbindungen (I, II) 4-Aminophenol oder dessen Hydrochlorid mit Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid bzw.

   Bernsteinsäuredichlorid in Gegenwart von tertiären Basen, wie z. B. Pyridin, umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Darstellung der Esteramidverbindung (I) 4-Aminophenol oder dessen Hydrochlorid mit Nicotinsäure in Gegenwart wasserabspaltender Mittel, wie z. B. Phosphoroxychlorid und/oder säurebindender Mittel, wie tertiäre Basen, z. B.

   Pyridin oder Dimethylanilin, umsetzt.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Darstellung der Esteramidverbindung (I) 4-Aminophenol, zweckmässig in Form des Chlorhydrates mit Nicotinsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin umsetzt.