AT241452B

AT241452B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Acyl-Derivate des 5-Amino-isoindolins

Info

Publication number: AT241452B
Application number: AT387063A
Authority: AT
Inventors: Andreas Dipl Chem Schuhmann; Bernd Dipl Chem Fritzsche; Joachim Dr Schmidt
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1963-02-20
Filing date: 1963-05-13
Publication date: 1965-07-26
Also published as: AT242697B

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer 2-Acyl-Derivate des   5 -Amino- is oindolins    
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Acyl-Derivaten des 5-Amino-isoindolins der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 wobei R ein aliphatischer, araliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer Rest sein kann. 



   Das   5- Amino-isoindolin (1, 3-Dihydro-5-arnino-isoindol)   ist durch Nitrierung von Isoindolin und Reduktion der aromatischen Nitrogruppe in bekannter Weise zugänglich. Diese Verbindung ist jedoch eine zu starke Base, um als solche therapeutisch verwendbar zu sein. 



   Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung von Salzen des 5-Amino-isoindolins mit physiologisch verträglichen Säuren vorgeschlagen, die sich beigeringer Toxizität durch sehr günstige pharmakologische Eigenschaften auszeichnen.-
Es wurde nun gefunden, dass durch Acylierung in geeigneter Weise die der oben angegebenen allgemeinen Formel entsprechenden Verbindungen erhalten werden können, die, auch in Form ihrer Salze, vorteilhafte physiologische Eigenschaften aufweisen. 



   Die neuen Verbindungen wirken wie die Salze des   5-Amino-isoindolinsinhohem Masse   analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch. Gegenüber den Salzen des 5-Amino-isoindolins besitzen die neuen 
 EMI1.2 
 Analgesie einen etwa einstündigen Schlaf der Versuchstiere. 



   Das Ergebnis der pharmakologischen Untersuchungen von Vertretern der genannten Substanzklasse in bezug auf Analgesie ist zusammen mit Vergleichswerten bekannter Präparate in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> : <SEP> Toxizität <SEP> Analgetisch <SEP> Antiphlogistische <SEP> Wirkung <SEP> Antipyretische <SEP> Wirkung
<tb> LDso <SEP> Maus <SEP> Wirkung <SEP> Plethysmometrische <SEP> Be- <SEP> zur <SEP> Unterdrückung <SEP> des
<tb> i. <SEP> p. <SEP> mg/kg <SEP> ED <SEP> Maus <SEP> stimmung <SEP> am <SEP> Ratten-Pyrasidfiebers <SEP> am <SEP> Ka- <SEP> 
<tb> i. <SEP> p. <SEP> mg/kg <SEP> pfotenödem <SEP> nach <SEP> Dextran <SEP> ninchen <SEP> erforderliche
<tb> i. <SEP> p. <SEP> mg/kg <SEP> Grenzdosis <SEP> i. <SEP> p.

   <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> 2-Acetyl-5-amino-
<tb> -isoindolin-hydro- <SEP> 620 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 10
<tb> chlorid
<tb> 2-Propionyl-5-
<tb> - <SEP> amino-isoindolin-200 <SEP> 8 <SEP> 100 <SEP> 10
<tb> - <SEP> hydrochlorid <SEP> 
<tb> 2-Benzoyl-5 <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> amino-isoindolin-210 <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> - <SEP> hydrochlorid <SEP> 
<tb> 2-Nikotinoyl-5-
<tb> -amino-isoindolin- <SEP> 500 <SEP> 190 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> - <SEP> di-hydrochlorid <SEP> 
<tb> Codein-hydro-250 <SEP> 10-- <SEP> 
<tb> chlorid
<tb> Dimethylaminophenyldimethyl- <SEP> 320 <SEP> 10 <SEP> 100
<tb> pyrazolon
<tb> 3, <SEP> 5-Dioxo-l, <SEP> 2- <SEP> 
<tb> - <SEP> diphenyl-4-n- <SEP> -...

   <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> butylpyrazolidin- <SEP> 
<tb> natrium
<tb> 
 
Die Darstellung der skizzierten Verbindungen erfolgt durch Acylieren von 5-Nitroisoindolin und anschliessende Reduktion der aromatischen Nitrogruppe nach bekannten Methoden. 



   Die Verbindungen sind teils als Basen, teils als deren Salze kristallisierbar und zur Herstellung therapeutischer Zubereitungen, wie   z. B. Ampullenlösungen,   Tropflösungen, Tabletten oder Dragées, geeignet, gegebenenfalls auch unter Zusatz anderer analgetisch und/oder antipyretisch und/oder antiphlogistisch im Gemisch potenzierend wirkender Stoffe. 



   An Hand nachfolgender Beispiele soll die Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erläutert werden, ohne die Erfindung dadurch einzuschränken. 



     Beis pielI : 6, 1 g (37, 2 mMol)   5-Nitroisoindolin   werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst.   



  Nach Zugabe von 30 ml wasserfreiem Pyridin lässt man unter Rühren 17, 23 g   (111, 6 mMol) Phenylacetyl-   chlorid zutropfen. Nach   30minütigem   Erwärmen im Wasserbad von 60 bis   700C   giesst man in Wasser, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert die wässerige Phase mit nochmals 100 ml Benzol. Die vereinigten Benzollösungen werden neutral gewaschen, getrocknet und mit Äther bis zur Bildung eines Niederschlages versetzt. Das so erhaltene 2-Phenylacetyl-5-nitro-isoindolin wird nach Umkristallisation aus Aceton oder Äthanol gegebenenfalls unter Kohlezusatz, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff unter Zugabe von Palladiumoxyd in methanolischer Lösung zum   2-Phenylacetyl-5-amino-isoindolin   hydriert. 



  Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Die neutrale Lösung wird nach Behandlung mit Kohle zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisation des   Rückstandes   aus Methanol erhält man 8, 4   g     (= 78, 5* )   
 EMI2.2 
 - 2380CNikotinoylchlorid umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt wird, wie beschrieben, zum   2-Nikotinoyl-5-amino-   - isoindolin hydriert.   Ausbeute : 7, 4g   (=   630/0)   2-Nikotinoyl-5-amino-isoindolin-dihydrochlorid. Fp. 260 bis   2610C   (geschl. Rohr). 

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   Beispiel3 :AnalogBeispiel1werden6,1g(37,2mMol)5-Nitroisoindolinmit15,7g(111,6mMol) Benzoylchlorid umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt wird, wie beschrieben, zum 2-Benzoyl-5-amino-isoindolin hydriert. Ausbeute : 7, 25 g (71,   lolo)     2-Benzoyl-5-amino-isoindolin-hydrochlorid.   Fp.   230-233 C.   



   Beispiel   4 : Analog Beispiel 1 werden 6, 1 g (37, 2 mMol) 5-Nitroisoindolin in 100 ml wasser freiem   Benzol gelöst und nach Zugabe von 30   ml   Pyridin und 11, 3 g   (111,6 Mol)   Essigsäureanhydrid 30 min auf   900C   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 500 ml Wasser eingegossen, die Benzolschicht abgetrennt und der nach einstündigem Stehen aus der wässerigen Phase gebildete Niederschlag abgesaugt. Die benzolische Lösung wird gewaschen und getrocknet und durch. Zusatz von 200 ml Petroläther die gelöste Substanz zur Ausfällung gebracht. Die vereinigten Niederschläge werden aus Äthanol unter Kohlezusatz umkristallisiert. Die Hydrierung zum   2-Acetyl-5-amino-isoindolin   erfolgt analog Beispiel 1.

   Ausbeute : 5, 75 g (= 72,   7'10)   2-Acetyl-5-amino-isoindolin-hydrochlorid   vom Fp. 229 - 2310e   (Zers., geschl.   Rohr).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 2-Acyl-Derivate des 5-Amino-isoindolins der allgemeinen Formel : EMI3.1 oder deren Salzen, wobei R ein aliphatischer, araliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer Rest sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitro-isoindolin acyliert, anschliessend die aromatische Nitrogruppe reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen als solche oder in Form eines ihrer Salze abscheidet.