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Verfahren zur Herstellung von basischen Steroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Steroide der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, sowie deren Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Dehydroisoandrosteron mit 2-Picolyllithium kondensiert, das gebildete 17- (2'-Pyridylmethyl)-A -androsten-3, 17-diol in beliebiger Reihenfolge hydriert und, wenn erwünscht, alkyliert, worauf das Umsetzungsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt werden kann.
In der ersten Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird Dehydroisoandrosteron (As-An- drosten-3B -01-17-on) mit 2-Picolyllithium kondensiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei z. B. auch 2-Picolin verwendet werden kann, bei erhöhter Temperatur vorgenommen.
Zur Hydrierung des ungesättigten Ringsystems wird zweckmässig katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet. Als Katalysator ist Platinoxyd besonders geeignet.
Die N-Alkylierung erfolgt in an sich bekannter Weise. Ein zur Einführung des Methylrestes besonders geeignetes Verfahren besteht darin, dass das bei der Hydrierung erhaltene 17 - {2'-Piperidylmethyl) -andro- stan-3 ,17-diol in Gegenwart von Formaldehyd weiter hydriert wird. Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die N-Alkylierung durch Umsetzung mit einem zur Einführung eines Acylrestes geeigneten Mittels und anschliessender Reduktion der gebildeten N-Acylverbindung mittels eines Reduktionsmittels, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Alkylierung und Hydrierung des bei der Umsetzung von Dehydroisoandrosteron-mit 2-Picolyllithium gebildeten 17-(2'-Pyridylmethyl)-#5-androsten-3,17-diol durch Qua- ternisierung und anschliessende Hydrierung der quaternären N-Alkylpyridinverbindung zum erwünschten N-Alkylpiperidinderivat bewirkt wird.
Die erhaltenen freien Basen können in ihre säureadditions-oder quaternären Ammoniumsalze über-
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geführt werden. Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung des basischen Steroids mit der gewünschten Säure in einem Lösungsmittel hergestellt. Es können sowohl anorganische wie organische Säuren verwendet werden, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure usw., Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Weinsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Äthylsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Mandelsäure, Zitronensäure und Maleinsäure.
Die quaternären Ammoniumverbindungen werden durch Umsetzung der basischen Verbindung mit einem Quaternisierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, einem Alkylsulfat, einem p-Toluolsulfonsäureäthylester, und andern zur Herstellung von therapeutischen Präparaten gebräuchlichen Quaternisierungsmitteln hergestellt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind herzwirksam und können als Mittel gegen Herzmuskelflimmern angewandt werden. Die Verabreichung kann in Form von pharmazeutischen Präparaten oral wie parenteral erfolgen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich sämtliche stereoisomeren Formen von Steroiden der angegebenen Konstitutionsformel herstellen.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, jedoch nicht einschränken.
Beispiel 1 Zu einer Suspension von 16, 8 g Lithiumspänen in 1200 cm3 trockenem Äther wird unter Rühren langsam eine Lösung von 188, 1 g Brombenzol in 300 cm3 trockenem Äther gegeben. Die Mischung wird während 90 Minuten unter ständigem Rühren am Rückfluss erhitzt. Nun gibt man langsam zuerst eine Lösung von 99 g 2-Picolin in 300 cm3 absolutem Äther zu und nach 15 Minuten eine solche von 86, 4 g Dehydroisoandrosteron in 1200 cm3 2-Picolin. Ohne das Rühren zu unterbrechen, wird der Äther abdestilliert und das Reaktionsgemisch auf 95 erwärmt. Bei dieser Temperatur wird dann während 20 Minuten weitergerührt, dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 1500 cm3 kalter, 6n-Salzsäure verdünnt.Das 17-(2'-Pyridylmethyl)-#5-androsten-3ss,17ss-diol-hydrochlorid wird abgenutscht.
Ein Teil des Präparates wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt und schmilzt dann bei 230 - 2430 unter Zersetzung.
Das erhaltene Hydrochlorid wird in 1000 cm3 Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 50 cm3 15-m
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17ss-dB e i s p i e l 2 : Einer Lösung von 5,57 g 17-(2'-Pyridylmethyl)-#5-androsten-3ss-17ss-diol in 150 cm3 Aceton wird eine Lösung von 14 g Methylbromid in 32 cm3 Aceton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird vorerst während 18 Stunden bei 50 stehen gelassen und dann während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Kristallisat abgetrennt und aus einer Methanol-Äthermischung umkristallisiert. Das gereinigte Brommethylat des 17- (2'-Pyridylmethyl)-A5-androsten-3ss, 17 8-diols schmilzt bei 235, 5 - 2390.
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3 : EinerEine Lösung dieser Base in Äthanol wird mit alkoholischer Salzsäure versetzt.
Das entstehende Hydrochlorid kristallisiert mit einem halben Mol Wasser aus. Das gereinigte Produkt zersetzt sich beim Erwärmen ungefähr bei 3200.
Zu einer Lösung von 100 g 17-(2'-Piperidylmethyl)-androstan-3ss,17ss-diol in 1000 cm3 Methanol werden 34,8 g 73 %ige Milchsäure gegeben. De : nach dem Eindampfen am Vakuum verbleibende Rückstand wird mit 500 cm3 siedendem Aceton extrahiert. Anschliessend werden 2530 cms destilliertes Acetonitril zugesetzt. Der sich beim Abkühlen bildende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und während 22 Stunden am Wasserstrahlvakuum bei 80 getrocknet. Das erhaltene 17- (2'-Piperidylmethyl) - androstan-38, 178 -diol-Iactat-hemihydrat schmilzt bei 120 - 1230.
In ähnlicher Weise können die folgenden Salze gebildet werden : Maleinsaures Salz (Schmelzbereich 126 - 160 ); Sulfat (Schmelzpunkt 315 - 320 ); Äthansulfonat (Schmelzpunkt 201 - 204 ); Kampfersul- fonat (Schmelzpunkt 236 - 2390).
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Beispiel 4 : Einer Lösung von 5 g 17-(2'-Piperidylmethyl)-androstan-3ss,17ss-diol in 30 cm3 wasserfreiem Pyridin werden bei 600 25 cm3 Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei 300 stehen gelassen worden ist, wird sie zu 200 cm3 Wasser gegeben und während kurzer Zeit zum Sieden erhitzt. Nach der Abkühlung wird das nun feste Produkt abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert. Das gereinigte 17- (1'-Acetyl-2'-piperidylmethyl)-androstan-3ss-acetoxy-17ss-ol schmilzt bei 193 - 1950.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 2, 75 g 17-(1'-Acetyl-2'-piperidylmethyl)- androstan-3ss-acetoxy- 17ss-o in 350 cm3 wasserfreiem Äther wird mit einer Aufschlämmung von 2, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 absolutem Äther versetzt. Nach einstündigem Erhitzen am Rückflusskühler unter ständigem Rühren fügt man zur Zersetzung des überflüssigen Hydrids 30 cm3 Essigsäureäthylester zu. Nach Zugabe von 100 cm3 6n-Natronlauge wird die Ätherlösung abgetrennt. Die wässerige Lösung wird mit Essigsäure- äthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wird aus
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*-piperidylmethyl)-androstan-3ss, 17ss-Beispiel 6 : Man versetzt eine Lösung'von 60 g 17-(2'-Piperidylmethyl)androstan-3ss,17ss-diol in 380 cm3 Eisessig mit 330 cm3 Wasser, 164 cm3 einer 36 folgen Formaldehydlösung und 22 g 10 loiger Palladiumkohle. Die Reaktionsmischung wird bei 100 atm und. 800 hydriert, anschliessend abgekühlt, vom Katalysator abgetrennt und mit 820 cm3 6n-Natronlauge versetzt. Zur vollständigen Ausfällung der Base werden weitere 500 cm3 Eiswasser zugefügt. Der gummiartige Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Die gereinigte Base, 17-(1'-Methyl-2'-piperidylmethyl)-androstan-3ss, 17ss-diol schmilzt bei 187 - 1930.
Das Hydrochlorid dieser Base kann durch Zufügung von einer alkoholischen Salzsäure zu einer Lösung der Base in Äthanol gebildet werden. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther sintert das Hydrochlorid bei 3000 und zersetzt sich bei 315 - 3290.
B e i s p i e l 7 : Einer Lösung von 2,1 g 17-(1'-Methyl-2'-piperidylmethyl)-androstan-3ss,17ss-dio@ in 300 cm3 Aceton werden 4, 5 g Methyljodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird kurz erwärmt und das sich dabei bildende Kristallisat abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Das gereinigte Methyljodid von 17-(1'-Methyl-2'-piperidylmethyl)-androstan-3ss, 17ss-diol schmilzt bei 296 - 2970 unter Zersetzung.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Steroiden der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Dehydroisoandrosteron mit 2-Picolyllithium kondensiert, das gebildete 17- (2 -Pyridylmethyl)-AS-andro- sten-3, 17-diol in beliebiger Reihenfolge hydriert und, wenn erwünscht, alkyliert, worauf das Umsetzungsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt wird.