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Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Steroiden Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Steroide der allgemeinen
Formel
worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, sowie deren Salze.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
Dehydroisoandrosteron in bekannter Weise mit 2-Picolyllithium kondensiert, das gebildete
17- (2' -Pyridylmethyl) 5-androsten-3,17- diol in beliebiger Reihenfolge und in
ebenfalls bekannter Weise zur entsprechenden Androstanverbindung hydriert und, wenn
erwünscht, in bekannter Weise alkyliert, worauf das Umsetzungsprodukt gewünschtenfalls
in ein Salz übergeführt werden kann.
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In der ersten Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
Dehydroisoandrosteron (zI5-Androsten-3B-ol-17-on) mit 2-Picolyllithium kondensiert.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei z. B. auch 2-Picolin
verwendet werden kann, bei erhöhter Temperatur vorgenommen.
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Zur Hydrierung des ungesättigten Ringsystems wird zweckmäßig katalytisch
aktivierter Wasserstoff verwendet. Als Katalysator ist Platinoxyd besonders geeignet.
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Die N-Alkylierung erfolgt in an sich bekannter Weise.
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Ein zur Einführung des Methylrestes besonders geeignetes Verfahren
besteht darin, daß das bei der Hydrierung erhaltene 1 7-(2'-Piperidylmethyl)-androstan-3,
1 7-diol in Gegenwart von Formaldehyd weiterhydriert wird. Gemäß einer welteren
bevorzugten Ausführungsform erfolgt die N-Alkylierung durch Umsetzung mit einem
zur Einführung eines Acylrestes geeigneten Mittels und anschließender Reduktion
der gebildeten N-Acylverbindung mittels eines Reduktionsmittels, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß
die Alkylierung und Hydrierung des bei der Umsetzung von Dehydroisoandrosteron mit
2-Picolyllithium gebildeten 1 7-(2'-Pyridylmethyl)-d 5-androsten-3,1 7-diols durch
Quaternisierung und anschließende Hydrierung der quaternären N-Alkylpyridinverbindung
zum erwünschten N-Alkylpiperidinderivat bewirkt wird.
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Die erhaltenen freien Basen können in ihre Säureadditions- oder quaternären
Ammoniumsalze übergeführt werden. Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung
des
basischen Steroids mit der gewünschten Säure in einem Lösungsmittel hergestellt.
Es können sowohl anorganische wie organische Säuren verwendet werden, z. B. Halogenwasserstoffsäuren,
wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure usw., Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Äthylsulfonsäure, Iiampfersulfonsäure,
Mandelsäure, Citronensäure und Maleinsäure. Die quaternären Ammoniumverbindungen
werden durch Umsetzung der basischen Verbindung mit einem Quaternisierungsmittel,
wie einem Alkylhalogenid, einem Alkylsulfat, einem p-Toluolsulfonsäureäthylester,
und anderen zur Herstellung von therapeutischen Präparaten gebräuchlichen Quaternisierungsmitteln
hergestellt.
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie sind herzwirksam und können als Mittel gegen Herzmuskelflimmern angewandt werden.
Die Verabreichung kann in Form von pharmazeutischen Präparaten oral wie parenteral
erfolgen.
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Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
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Beispiel 1 a) Zu einer Suspension von 16,8 g Lithiumspänen in 1200
ml trockenem Äther wird unter Rühren langsam eine Lösung von 188,1 g Brombenzol
in 300 ml trockenem Äther gegeben. Die Mischung wird während 90 Minuten unter ständigem
Rühren am Rückfluß erhitzt. Nun gibt man langsam zuerst eine Lösung von 99 g 2-Picolin
in 300 ml absolutem Äther zu und nach 15 Minuten eine solche von 86,4 g Dehydroisoandrosteron
in 1200 ml
2-Picolin. Ohne das Rühren zu unterbrechen, wird der
Äther abdestilliert und das Reaktionsgemisch auf 950 C erwärmt. Bei dieser Temperatur
wird dann während 20 Minuten weitergerührt, dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt
und mit 1500 ml kalter, 6n-Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Das 17-(2'-Pyridylmethyl)-X5-androsten-3ß,17ß-diol-hydrochlorid
wird abgenutscht. Ein Teil des Präparates wird durch Umkristallisation aus Methanol
gereinigt und schmilzt dann bei 230 bis 243° C unter Zersetzung.
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Das erhaltene Hydrochlorid wird in 1000 ml Äthanol gelöst. Die Lösung
wird mit 50 ml 15m Ammoniak versetzt, dann erwärmt, bis eine klare Lösung entsteht,
und vom noch vorhandenen kleinen Rückstand, der aus Verunreinigungen besteht, abfiltriert.
Zu dem Filtrat gibt man weitere 300 ml 15m Ammoniak und verdünnt mit 2000 ml Wasser.
Nach dem Abkühlen wird die kristallisierte Base, das 17-(2' Pyridylmethyl)-n 5-androsten-38,17ß-diol,
abgetrennt und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt: 179 bis 184°
C. b) Einer Lösung von 5,57g 17-(2 '-Pyridylmethyl)- 5-androsten-3ß, 17ß-diol in
150 ml Aceton wird eine Lösung von 14 g Methylbromid in 32 ml Aceton zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird vorerst während 18 Stunden bei 5° C stehengelassen und
dann während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das gebildete
Kristallisat abgetrennt und aus einer Methanol-Äther-Mischung umkristallisiert.
Das gereinigte Brommethylat des 17 - (2' - Pyridylmethyl) - zl 5 - androsten-3B,17B-dioIs
schmilzt bei 235,5 bis 239° C. c) Man kann auch eine Lösung von 17,2 g 17-(2'-Pyridylmethyl)-#5-androsten-3ß,17ß-diol
in in 300 ml Methanol mit 8 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzen, 1,6 g Adams Platinoxydkatalysator
hinzufügen und das Gemisch bei einem Wasserstoffdruck von 7 Atm. und einer Temperatur
von 500 G hydrieren. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand
wird in Wasser aufgenommen, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der
getrocknete Chloroformextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand
aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das gereinigte 17-(2'-Piperidylmethyl)-androstan-3ß,17ß-diol
schmilzt bei 209 bis 213° C.
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Eine Lösung dieser Base in Äthanol wird mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure
versetzt. Das entstehende Hydrochlorid kristallisiert mit einem halben Mol Wasser
aus. Das gereinigte Produkt zersetzt sich beim Erwärmen etwa bei 320° C.
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Zu einer Lösung von 100 g 17-(2'-Piperidylmethyl)-androstan-3ß,17ß-diol
in 1000 ml Methanol werden 34,8 g 730/0ige Milchsäure gegeben. Der nach dem Eindampfen
am Vakuum verbleibende Rückstand wird mit 500 ml siedendem Aceton extrahiert. Anschließend
werden 2530 ml destilliertes Acetonitril zugesetzt. Der sich beim Abkühlen bildende
Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und während 22 Stunden am Wasserstrahlvakuum
bei 80° C getrocknet. Das erhaltene 17-(2'-Piperidylmethyl)- androstan- 38, 178-diol-lactat-
hemihydrat schmilzt bei 120 bis 123° C.
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In ähnlicher Weise können die folgenden Salze gebildet werden: Maleinsaures
Salz (Schmelzbereich 126 bis 1600 C); Sulfat (Schmelzpunkt 315 bis 3200 C); Äthansulfonat
(Schmelzpunkt 201 bis 204° C); Kampfersulfonat (Schmelzpunkt 236 bis 239° C).
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Beispiel 2 a) Einer Lösung von 5 g des nach Beispiel 1, c) hergestellten
17-(2'-Piperidylmethyl-androstan-3ß,17ß-diols in 30 ml wasserfreiem Pyridin werden
bei 600 C 25 ml Essig-
säureanhydrid zugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung während
18 Stunden bei 30° C stehengelassen worden ist, wird sie zu 200 ml Wasser gegeben
und während kurzer Zeit zum Sieden erhitzt. Nach der Abkühlung wird das nun feste
Produkt abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert. Das gereinigte 17-(1 '-Acetyl-2'-piperidy1-methyl)-androstan-3ß-acetoxy-17ß-ol
schmilzt bei 193 bis 195° C. b) Eine Lösung von 2,75 g 17-(1'-Acetyl-2'-piperidylmethyl)-androstan-3ß-acetoxy-17ß-ol
in 350 ml wasserfreiem Äther wird mit einer Aufschlämmung von 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid
in 300 ml absolutem Äther versetzt. Nach lstündigem Erhitzen am Rückflußkühler unter
ständigem Rühren fügt man zur Zersetzung des überflüssigen Hydrids 30 ml Essigsäureäthylester
zu.
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Nach Zugabe von 100 ml 6 n-Natriumhydroxyd wird die Ätherlösung abgetrennt.
Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen
Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum
vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Das gereinigte Produkt, 17-(1'-Äthyl-2'-piperidylmethyl)-androstan-3ß,17ß-diol schmilzt
bei 250 bis 261° C.
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Beispiel 3 a) Man versetzt eine Lösung von 60 g des nach Beispiel
1, c) hergestellten 17-(2'-Piperidylmethyl)-andro stan-3ß,17ß-diols in 380 ml Eisessig
mit 330 ml Wasser, 164 ml einer 36%igen Formaldehydlösung und 22 g 10%iger Palladiumkohle.
Die Reaktionsmischung wird bei 100 Atm. und 80° C hydriert, anschließend abgekühlt,
vom Katalysator abgetrennt und mit 820 ml 6 n-Natriumhydroxyd versetzt. Zur vollständigen
Ausfällung der Base werden weitere 500 ml Eiswasser zugefügt. Der gurnmiartige Niederschlag
wird abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Die gereinigte Base,
17-(1'-Methyl-2'-piperidylmethyl)-androstan-3ß, 17ß-diol, schmilzt bei 187 bis 193°
C.
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Das Hydrochlorid dieser Base kann durch Zufügung einer äthanolischen
Chlorwasserstoffsäure zu einer Lösung der Base in Äthanol gebildet werden. Nach
dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther sintert das Hydrochlorid bei 300° C und
zersetzt sich bei 315 bis 329° C. b) Einer Lösung von 2,1 g g 17-(1'-Methyl-2'-piperidylmethyl)-androstan-3B,17B-diol
in 300 ml Aceton werden 4,5 g Methyljodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird kurz
erwärmt und das sich dabei bildende Kristallisat abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert.
Das gereinigte Methyljodid von 17-(1'-Methyl-2'-piperidylmethyl)-androstan-3B,i7iß-diol
schmilzt bei 296 bis 2970 C unter Zersetzung.