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Verfahren zur Herstellung substituierter B enzimidazole In der Reihe
der Benzimidazole sind bereits eine Anzahl therapeutisch wirksamer Stoffe bekannt.
So kommen beispielsweise dem 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidylmethylbenzimidazol gute
anti allergische Wirkungen zu. Ferner sind in 1-Stellung basisch substituierte Benzimidazole
beschrieben worden, die analgetisch, antipyretisch und entzündungshemmend wirken.
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Diese Stoffe weisen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen auf; sie haben
eine starke Verminderung der Atemfrequenz zur Folge, wenn sie in Mengen angewandt
werden, die eine entzündungshemmende Wirkung hervorbringen (vgl. F. Gross und H.
Turrian, Exp., XIII, S. 402 [1957j). Das in 1-Stellung unsubstituierte 2-Morpholinomethylbenzimidazol
ist ebenfalls schon beschrieben worden (Gordon K. H u g h e s, Frances Lions, J.
Proc. Roy. Soc. New South Wales, 71, S. 209 bis 222 [1938]; C., 1938, II [1457];
A. Bloom m und Allan R. D ay, Journ. org. Chem., 4, S. 14 bis 19 [1939j). Zur Darstellung
gelangte jeweils das Dihydrochlorid, welches aber bei wäßriger Lösung eine sehr
stark saure Reaktion aufweist. Anscheinend konnte das Monohydrochlorid nicht erhalten
werden, was auch aus der Literaturstelle Roeder und Day, Journ. org. Chem., 6, S.
29 (1941), entnommen werden kann, worin die Herstellung von 2- (a-Amino-Äthyl) -benzimidazolen
beschrieben ist. Dort wird auch gesagt, daß die freien Basen unlöslich in Wasser
sind und daß ihre Dihydrochloride in Lösung zu sauer waren, um als Lokalanästhetika
verwendbar zu sein.
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Eigene Untersuchungen des 2-Morpholinomethylben,zimidazols auf entzündungshemmende
Wirkung zeigten, daß diese Verbindung den nachstehend beschriebenen Stoffen unterlegen
ist.
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Verbindungen mit anderen Aminsubstituenten als den unten angegebenen,
z. B. solchen mit Alkylaminsubstituenten, sind den weiter unten genannten erfindungsgemäß
herstellbaren neuen Verbindungen bezüglich therapeutischer Wirkung ebenfalls unterlegen.
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Sie sind zumeist sogar wirkungslos, schlecht resorbierbar und viel
stärker giftig.
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Es hat sich nun gezeigt, daß Benzimidazole der allgemeinen Formel
worin R1 Alkyl, R2 und Rs die Ätomgruppierung -CH,-CII,-OH oder R2 die Atomgruppierung
-CH2-CH2-OH und R3 Wasserstoff oder R2 und
R3 zusammen mit N den Morpholinrest bedeuten
und worin R4 Wasserstoff oder die Nitrogruppe darstellt, wertvolle therapeutische
Produkte sind, denen entzündungshemmende und analgetische Wirkungen zukommen. Diese
Benzimidazole werden zweckmäßig in Form ihrer Salze mit biologisch vertretbaren
Säuren angewandt. Sie bilden Monochlorhydrate, die als 10 0/obige wäßrige Lösungen
pE-Werte zwischen 3 und 4 zeigen. Die Herstellung von 1- [B-Hydroxyäthyl]-2- [N,
N-bis- (fl-hydroxyäthyl) -aminomethylj -benzimidazol ist schon beschrieben worden
(C., 1958, 12, S. 962); vorliegende Erfindung erstreckt sich jedoch nicht auf die
Herstellung von Verbindungen, bei denen Rt ein durch Hydroxygruppen substituiertes
Alkyl bedeutet.
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Die neuen Therapeutika werden erfindungsgemäß nach an sich bekannten
Methoden hergestellt: Man setzt 2-HaIogenmethylbenzimidazole der allgemeinen Formel
worin Rt und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Äthanolamin, Diäthanolamin
oder Morpholin
um, oder man unterwirft Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin R1 bis R4 ebenfalls die oben angegebene Bedeutung haben, der an sich bekannten
Ringschlußreaktion zum Benzimidazol.
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Die als Vorprodukt dienenden 2-Halogenmethylbenzimidazole sind aus
im Phenylenring und an einer Aminogruppe entsprechend substituierten Phenylendiaminen
z. B., durch Kochen mit Halogenessigsäure zugänglich; zur Herstellung der Vorprodukte
für die Ringschlußreaktion kann man in entsprechend substituierte Phenylendiamine
zunächst den Halogenessigsäurerest durch Reaktion mit nur einer Aminogruppe des
Phenylendiamins einführen und danach das Halogen durch die substituierte Aminogruppe
ersetzen. Die Vorprodukte für die Ringschlußreaktion können jedoch auch auf andere
bekannte Weise gewonnen werden.
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Als weitere Ausgangsmaterialien werden die im Ring unsubstituierten
sowie die entsprechend substituierten N-monoalkylierten o-Phenylendiamine benötigt.
Die Darstellung dieser Stoffe erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch
Reduktion der Nitrogruppe in entsprechenden o-Nitroanilinen (M. A. Philipps, Turn.
of the chem. Soc. of London, 1929, S. 2824; Brady, Day und Reynolds, Journ. of the
chem. Soc. of London, 1929, S. 2265; Hempel, Journ. f. prakt. Chemie, 2, [1939]
S. 199, [1941] S. 164; H. Hippchen, Chemische Berichte, 80, s. 268 [1947]).
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen besitzen sehr stark
entzündungshemmende Wirkungen und erweisen sich dabei auch als analgetisch wirksame
Substanzen. Sie zeichnen sich ferner durch geringe Toxizität und durch Fehlen von
schädlichen bzw. unerwünschten Nebenwirkungen aus. Sie werden vom Organismus gut
resorbiert. Ein weiterer Vorteil dieser neuen Heilmittel Iiegt in der guten Wasserlöslichkeit
ihrer Säureadditionssalze, in deren Form sie zweckmäßig zu venvenden sind, soweit
die verwendeten Säuren verträglich sind.
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Beispiel 1 1-Methyl-2-morpholinomethylbenzimidazol 4,6 g N- Methyl
-o-phenylendiamindihydrochlorid werden mit 50 ccm 4n-Salzsäure übergossen und danach
mit 3,9 g Monochloressigsäure versetzt. Man kocht die Reaktionsmischung 3 Stunden
am Rückfluß und läßt abkühlen. Der Ansatz wird nun im Eis-Kochsalz-Kältebad gekühlt
und unter Rühren mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die hierbei ausgefällte Base
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator über Ätzkali und Phosphorpentoxyd
getrocknet. Ausbeute 4,6 g, F. 91 bis 940 C. Das so erhaltene 1-Methyl-2-chlormethylbenzimidazol
läßt sich aus Ligroin (Kp. 70 bis 1000 C) umkristallisieren; F. 93 bis 950 C.
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4,6 g 1 -Methyl-2-chlormethylhenzimidazoi werden mit 50 ccm Benzol
übergossen und 4,9 g Morpholin zugesetzt. Man beläßt den Ansatz über Nacht bei Zimmertemperatur
unter Feuchtigkeitsausschluß. Es wird dann vom ausgeschiedenen Morpholinhydrochlorid
abgesaugt, das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat
getrocknet. Die so behandelte Lösung wird im Vakuum zur Trockene gebracht und der
Rückstand mit Pentan verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Ausbeute 4,2 g.
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Das 1-Methyl-2-morpholinomethylbenzimidazol kann aus Cyclohexan umkristallisiert
werden, wobei man eine Behandlung mit Entfärbungskohle einschaltet.
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Die Trocknung erfolgt im Vakuumschrank bei 400 C, Ausbeute 3,1 g,
F. 84 bis 870 C.
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Zur Überführung der Base in das Monohydrochlorid werden 2,32g der
Base in 10 ccm ln-Salzsäure gelöst. Eine Behandlung mit Entfärbungskohle kann vorgenommen
werden. Man läßt die Lösung sodann im Vakuumexsikkator über Ätzkali und Phosphorpentoxyd
eindunsten. Der Schmelzpunkt des 1-Methyl-2 -morpholinomethylbenzimidazolhydrochlorids
liegt bei 235 bis 2380 C.
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Beispiel 2 1 -Methyl-2-diäthanolaminomethylbenzimislazol 1,2 g 1-Methyl-2-chlormethylbenzimidazol
werden in 15 ccm alkohol- und wasserfreiem Chloroform mit 1,5 g Diäthanolamin umgesetzt.
Man rührt den Ansatz unter Feuchtigkeitsausschluß 48 Stunden bei Zimmertemperatur,
überführt ihn dann in einen Schütteltrichter und wäscht ihn mit Wasser neutral.
Die Chloroformlösung wird nun über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und anschließend
im Vakuum eingedampft.
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Der Rückstand kristallisiert. Ausbeute 1,3 g. Das 1-Methyl - 2- diäthanolaminomethylbenzimidazol
wird aus Aceton umkristallisiert und im Vakuumschrank bei 700 C getrocknet. Ausbeute
1,1 g, F. 121 bis 1230 C. Das Monohydrochlorid schmilzt bei 146 bis 1490 C.
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Beispiel 3 1 -n-Propyl-2-diäthanolaminomethylbenzimidazol 35 g N-n-Propyl-o-phenylendiamin
werden mit 25 g Monochloressigsäure und 320 ccm 4n-Salzsäure versetzt und 3 Stunden
am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz unter, Rühren und Kühlen
durch Zusatz von Bicarbonat neutralisiert. Es resultiert ein Öl, welches in Äther
aufgenommen wird. Die Trocknung der Lösung erfolgt über geglühtem Natriumsulfat
Anschließend konzentriert man die Lösung durch Abdämpfen von Ather. Nun fällt man
das 1- n - Propyl - 2- chlormethylbenzimidazolhydrochlorid durch Zugabe von ätherischer
Salzsäure aus, wobei sich das Salz ölig abscheidet. Das Öl wird dekantierend mit
Äther gewaschen und anschließend mit Aceton verrieben, wobei Kristallisation eintritt.
Nach Trocknung im Exsikkator über Ätzkali und Phosphorpentoxyd schmilzt das Hydrochlorid
bei 167 bis 1690 C.
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4 g 1- n - Propyl -2- chlormethylbenzimidazolhydrochlorid werden
mit 20 ccm absolutem Alkohol und 7,1 g Diäthanolamin versetzt, 21/2 Stunden am Rückfluß
gekocht und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand behandelt man mit Wasser und Äther,
wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildet, der über eine Glasfritte abgesaugt
wird. Man wäscht das 1-n-Propyl-2-diäthanolaminomethylbenzimidazol mit Wasser
und
Ather und trocknet es bei 700 C im Vakuum.
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F. 114 bis 115,50 C. Das Monohydrochlorid stellt man durch Umsatz
mit der berechneten Menge wäßriger Salzsäure dar. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum
über Atzkali und Phosphorpentoxyd eingedunstet. Die Trocknung des Salzes erfolgt
im Vakuum bei 600 C.
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F. 124 bis 1270 C.
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Beispiel 4 1 -n-Dodecyl-2-morpholinomethylbenzimidazol 29 g N-Dodecyl-o-phenylendiamin
werden am Rückfluß 3 Stunden mit 110 ccm 5n-Salzsäure undl 15,2 g Monochloressigsäure
gekocht. Der Ansatz wird in ein Kühlbad gestellt, wobei das 1-Dodecyl-2-chlormethylbenzimidazolhydrochlorid
auskristallisiert. Man erhält eine Rohausbeute von etwa 85 °/o der Theorie. - Das
Hydrochlorid
wird in Methanol aufgenommen und die Lösung mit Entfärbungskohle behandelt. Durch
Zusatz von absolutem Äther fällt man das Hydrochlorid aus. F. 136 bis 1390 C.
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6 g 1 -Dodecyl-2-chlormethylbenzimidazolhydrochlorid werden in 50
ccm Benzol suspendiert und mit 4,7 g Morpholin umgesetzt. Man läßt den Ansatz dazu
über Nacht bei Zimmertemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß stehen und spült ihn
dann mit Wasser und Benzol in einen Scheidetrichter über. Die Benzollösung wird
mit Wasser neutral gewaschen, über Kaliumkarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
gebracht. Man erhält 4,8 g 1-Dodecyl-2-morpholinomethylbenzimidazol als Öl. Das
Monohydrochlorid schmilzt bei 145 bis 1460 C.
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Weiter können z.B. erfindungsgemäß hergestellt werden:
| R1 | R4 N p Base j F. Monohydrochlorid |
| R5 |
| CH-CH- OH |
| QH H /CH2CH2OH F. F 123 bis 1250 C F. 92 bis 950 C |
| CH,-CK2-OH |
| C2H5 H N / O - F.173bis1740C |
| i-QH7 bis 1860 - F.184bis1860C |
| n-C4Hg H -N F. 48. bis 500 C F. 141 bis 1440 C |
| CH2 NO2 N/ F.204bis2060C F.245his2470C |
| CK, NO, -NCH,-CR,-OH |
| CH3 NO2 N\ F. 137 bis 1380 C F. 187 bis 1900 C |
| Cll2-CH2-OH |
Beispiel 5 1 -Methyl-2-p-hydroxyäthylaminomethylbenzimidazol 27 g 1-Methyl-2-chlormethylbenzimidazol
werden in 5 ccm Alkohol sowie 3 ccm Äther gelöst und mit 1,8 g Äthanolamin versetzt.
Die Lösung erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird der Ansatz
mit 30 ccm Äther verdünnt und das salbenartig ausgefallene Äthanolaminhydrochlorid
nach Zusatz von Entfärbungskohle abgetrennt. Das Filtrat säuert man nun mit ätherischer
Salzsäure an, wobei das Dihydrochlorid des 1 -Methyl-2-hydroxyäthylaminomethylbenzimidazols
ausfällt, Ausbeute 1,1 g. Das Dihydrochlorid löst man in Wasser, fällt die Base
durch Natronlaugezusatz aus und nimmt sie in Äther auf.
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Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird der Äther abgedampft und
die in obiger Form anfallende Base durch die äquivalente Menge wäßriger Salzsäure
(berechnet auf das Monohydrochlorid) in Lösung gebracht. Die so erhaltene Lösung
wird im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd und Phosphorpentoxyd zum Trocknen gebracht
und die zurückbleibende feste Masse in Methanol gelöst. Man behandelt die Methanollösung
mit Entfärbungskohle und fällt das Monohydrochlorid durch Ätherzusatz aus. Die Verbindung
wird im Vakuum bei 600 C getrocknet, F. 207 bis 208,50 C.
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Beispiel 6 1-Methyl-2-morpholinomethylbenzimidazol 4,5 g N-Methyl-N'-morpholinoacetyl-o-phenylendiamin
vom Schmelzpunkt 110 bis 1110 C werden mit 20 20 ccm Eisessig und 2,5 g wasserfreiem
Natriumacetat versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten rührt
man die Lösung in 250 ccm Wasser ein und macht nun mit 100/oiger Natronlauge alkalisch.
Die ausgefallene Base wird in Äther aufgenommen und daraus mit verdünnter Salzsäure
ausgezogen.
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Die salzsauren Auszüge behandelt man mit Entfärbungskohle, fällt sodann
die Base erneut durch Laugenzusatz und nimmt sie sodann in Äther auf. Nach dem Trocknen
über Kaliumcarbonat, dampft man den Äther ab und trocknet schließlich im Vakuum.
Das so erhaltene kristallisierte 1-Methyl-2-morpholinomethylbenzimidazol schmilzt
bei 85 bis 880 C und zeigt mit dem nach Beispiel 1 dargestellten Produkt - gewonnen
aus 1-Methyl-2-chlormethylbenzimidazol durch Umsatz mit Morpholin - keine Schmelzpunktdepression,
Ausbeute 2,9 g.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial dienende N-Methyl-N'-morpholinoacetyl-o-phenylendiamin
kann beispielsweise auf folgendem Wege gewonnen werden:
F. 142 bis 1440 C F. 110 bis 111° C.
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Beispiel 7 1 -Methyl-2jB-hydroxyäthylaminomethylbenzimidazol Das
als Ausgangsmaterial benötigte N-Methyl-F-,B-hydroxyäthylaminoacetyl-o-phenylendiamin
wird analog dem N-Methyl-N'-morpholinoacetyl-o-phenylendiamin (s. Beispiel 6) gewonnen.
Statt der dort angegebenen Umsetzung des N-Methyl-N-benzyl-N'-chloracetyl-o-phenylendiamins
mit Morpholin setzt man hier mit Äthanolamin um. Das so erhaltene N-Methyl-N-benzyl
- N'-B hydroxyäthylaminoacetyl - o - phenylendiamin wird als Rohprodukt der Hydrierung
zur Abspaltung der Benzylgruppe unterworfen und das resultierende N-Methyl-N'-,B-hydroxyäthylaminoacetyl-o-phenylendiamin
ohne weitere Reinigung direkt zur Durchführung der Ringschlußreaktion in Eisessig
aufgenommen.
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17,0 g N-Methyl-N-benzyl-o-phenylendiamin (Kp.0'5 137 bis 1450 C)
werden in 70 ccm absolutem Äther gelöst und mit 11,4 g Äthyldiisopropylamin versetzt.
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Zu der mit Eiswasser gekiihlten Lösung tropft man unter Rühren bei
Feuchtigkeitsausschluß innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 14,4g Chloressigsäureanhydrid
in 150 ccm absolutem Äther. Es wird mit 20 ccm absolutem Äther nachgespült. Nun
beläßt man den Ansatz 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur und erhitzt sodann noch 1
Stunde unter Rückfluß.
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Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter
überführt, dreimal mit je 150 ccm Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat
getrocknet Die getrocknete organische Phase wird bei 300 C im leichten Vakuum unter
Stickstoffschutz auf etwa einem Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert
und anschließend mit 40 ccm Chloroform verdünnt. Dann tropft man diese Lösung unter
Rühren zu einer Lösung aus 13 g Monoäthanolamin in 50 ccm Chloroform, beläßt den
Ansatz 1 Stunde bei Zimmer temperatur und kocht danach noch 3 Stunden unter Rückfluß.
Nach dem Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch im Scheidetrichter mit Wasser
neutral gewaschen und die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet. Die so
behandelte Lösung wird im Vakuum unter Stickstoffschutz bei maximal 50° C eingedampft
und der Rückstand direkt mit 100 ccm reinem Methanol aufgenommen. Die Lösung wird
mit Entfärbungskohle behandelt und danach in der Schüttelente bei 500 C mit Palladiummohr
(3,6 g) hydriert.
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Nachdem die Wasserstoffaufnahme 1 Mol Wasserstoff entspricht, wird
die Hydrierung abgebrochen. Man
trennt vom Katalysator durch Absaugen, dampft die
Lösung im Vakuum unter Stickstoffschutz bei maximal 500 C ein und löst den so erhaltenen
Rückstand, welcher aus rohem N-Methyl-N'-B-hydroxyäthylaminoacetyl-o-phenylendiamin
besteht, ohne weitere Reinigung direkt in 85 ccm Eisessig. Nach dem Zusatz von 10
g wasserfreiem Natriumacetat kocht man die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß, rührt
sie nach dem Erkalten in 1 1 Wasser ein und stellt sie sodann mit 100/obiger Natronlauge
alkalisch. Die in Freiheit gesetzte Base wird mit Äther mehrmals extrahiert. Aus
der mit Kaliumcarbonat getrockneten organischen Phase fällt man das Dihydrochlorid
des 1-Methyl-2ß-hydroxyäthylaminomethylbenzimidazols durch Zugabe von ätherischer
Salzsäure. Man erhält so 8,9 g an Dihydrochlorid - F. 203 bis 2100 C, welches nach
dem Lösen in Wasser einige Zeit mit Entfärbungskohle gerührt wird. Die Base wird
durch Zusatz von Natronlauge zur wäßrigen Dihydrochloridlösung in Freiheit gesetzt,
mit Ather mehrmals extrahiert und die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet.
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Nach dem Abdampfen des Äthers wird die in öliger Form anfallende
Base durch eine äquivalente Menge Salzsäure (berechnet auf Monohydrochlorid) in
Lösung gebracht. Man läßt die so erhaltene Lösung im Vakuumexsikkatof über Kaliumhydroxyd
und Phosphorpentoxyd eindunsten und löst den Rückstand in Methanol. Die Methanollösung
wird mit Entfärbungskohle behandelt und das Monohydrochlorid des N-Methyl-2-ß-hydroxyäthylaminomethylbenzimidazols
aus dem Filtrat durch Zusatz von Äther ausgefälit. Die Substanz wird im Vakuumtrockenschrank
bei 500 C getrocknet. Man erhält aus 8,9 g Dihydrochlorid 5,5 g umgefälltes Monohydrochlorid.
F. 207,5 bis 2090 C.