DE1668643C - Substituierte 1 Benzyl 3 isopropyl carbazinate Ausscheidung aus 1293148 - Google Patents

Description

CH₃

worin R ein Chloratom, ein Fluoratom oder den Methoxyrest bedeutet, und deren Salze mit therapeutisch verträglichen Mi. .ral- oder organischen Säuren.

Die Erfindung betrifft p-substituierte 1-Benzyl-3-isopropyl-carbaziriuie der allgemeinen Formel

-CH₂-OCO- NH

>· NH-CH

CH₁₁

CH₁

worin R ein Chioratom, ein Fluoratom oder den Methoxyrest bedeutet, und deren Salze mit therapeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine bemerkenswerte Hemmwirkung für die Aminoxydase und finden ihre Anwendung bei bestimmten Herzkrankheiten, wie Angina pcctoris, oder bei der psychotropen Behandlung der Depressionszustände.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den Carbazinaten der britischen Patentschrift 904 681 durch eine geringere Toxizität und/oder durch eine erhöhte Antireserpinwirkung aus.

Die Dosenbemessung bewegt sich zwischen 0,005 und 0,02 g je Dosis und 0,01 bis 0,05 g je Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Verabreichungjart.

Das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen findet sich in dem Reaktionsschema zusammengefaßt. In diesem Schema besitzt R die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Das Verfahren besteht darin, daß man das in para-Stellung substituierte Benzylcarbazinat II mit Aceton kondensiert, das Kondensationsprodtikt, ein ρ - substituiertes 1 - Benzyl - 3 ·· isopropyliden - carbazinatlll, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels in das entsprechende l-Benzyl-3-isopropyl-carbazinat I überführt, welches gegebenenfalls in ein Salz mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure überführt wird.

Bei der Durchführung des Verfahrens ist die Beachtung der folgenden Punkte vorteilhaft:

6s

a) Die Kondensation des Carbazinats mit dein Aceton wird in Gegenwart einer geringen Menge """ssigsäure durchgeführt;

b) die Reduktion des Isopropyüden-carbazinats ward mittels eines Alkaliborhydrids, insbesondere mit Kalium- oder Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysators durchgeführt.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

I. Herstellung von p-Chlorbenzyl-carbazinat

Man verrührt bei einer Temperatur zwischen -5 und O⁰C 180 ml Hydrazinhydrat und 150 ml Äthanol, bringt dann 45 g p-Chlorbenzyl-chiorameisensäureester und 90 ml Äthanol ein und rührt während einer Stunde bei 0⁰C.

Man saugt den Niederschlag ab, fügi 500 mi n5-SaIzsäure zu, filtriert und wäscht mit Wasser. Durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge macht man die Filtrate alkalisch, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 36g, d.h. 63%, Ausbeute an p-Chlorbenz>icarbazinat, welches aus Äthanol kristallisiert, F. = 130 bis 131^CC.

Das Produkt liegt in der Form weißer Kristalle vor. die in verdünnten Säuren löslich, in Äther und Chlore, form wenig löslich und in Wasser und verdünnte!; Alkalien unlöslich sind.
Analyse: C₈H₉O₂N₂Cl = 200,6.

Berechnet:

C 47,89. H 4.52, N 13,96, C! 17,67°/_O:
gefunden:

C 48,2. H 4,7, N 13,8. Cl 17,6%.
Die Verbindung ist in derLiteratur nicht beschrieben.

II. Herstellung von p-Flnorberzvl-carbazinat

Stufe A

Herstellung des p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureesters

Man gibt in einen Rundkolben 130 ml einer 50%igen Phosgenlösung in Toluol, kühlt auf —5°C ab, fügt eine Lösung von 19,4 g Chinolin und 18,9 g p-Fluorbenzyl-alkohol zu, rührt 4 Stunden bei 0°C und läßt eine Nacht bei dieser Temperatur stehen. Man trennt den Niederschlag durch Filtrieren ab und wäscht das Filter mit Benzol; die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum bei 4O⁰C zur Trockne eingedampft; man erhält den p-Fiuorbenzyl-chlorameisensäureester, der als solcher in der nächsten Stufe verwendet wird.

Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.

Das Ausgangsprodukt wird nach dem von F. T. Fang und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, 80, S. 563 (1958), beschriebenen Vei fahren erhalten.

Stufe B
Herstellung von p-Fluorbenzyl-carbazinat

In einen Rundkolben bringt man 50 ml Hydrazinhydrat und 50 ml Methanol, kühlt unter Rühren auf — 5°C ab, fügt den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester zu. Man hält die Temperatur zwischen —5 und 0⁰C während 3 Stunden und fährt mit dem Rühren fort; man fügt anschließend 100 ml Wasser zu und kühlt I Stunde. Man filtriert den Niederschlag ab, den man absaugt und mit Wasser wäscht; den Rückstand nimmt man zweimal in einer aus 4 ml konzentrierter Salzsäure in 150 ini Wasser bestehenden Lösung auf

und filtriert; die vereinigten Filtrate werden mit Kohle entfärbt; man filtriert, wäscht die Kohle mit Wasser und macht das Filtra: mit Natronlauge alkalisch; man filtriert, saugt den Rückstand ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet im Vakuum; man erhält so 10 g p-Fluorbenzyl-carbazinat, F. = 100 bis 101⁼ C, das man durch Lösen in Äthanol und Zueabe von n-Sa!zsäure in Äthanol reinigt: man filtriert, saugt das Chlorhydrat ab, wäscht es mit Äthanol, nimmt es dann in Wasser auf und filtriert. Das Filtrat wird durch Natronlauge alkalisch gemacht: man filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trockner, ihn; man erhält so das p-rhiorbenzyl-carbazinat in Form eines in weißen Blättchen kristallisierenden Produktes, das in Benzo! iiivi Chloroform löslich, in Äther sehr wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. -- 103 bis 104"C.

Analyse: ChH₈FN₂O, - 184.17.
Herechnet:

C 52,16, H 4,92, F 10,31, N 15,21 %;
;f unden:
C 52.0. H 5,2, F 10,0. N 15,4%.

I .: Produkt ist in der Literatur noch nicht be-

S.Y-;■■ " -Π.

Beispiel 1

i-p-Chlorbenzyl^-isopropyl-carbazinat

Stufe A
l-p-Chlorbenzyl-S-isopropyliden-carbazinat

Mnn löst am Rückfluß 35 g p-Chlorbenzyl-carbazinat in * 50 ml Aceton. Man fügt 5 Tropfen Essigsäure zu i::;d erhitzt am Rückfluß während 3 Stunden.

Ma" kühlt ab, saugt das erhaltene Produkt ab, t:'-,d trocknet im Vakuum. Man erhält so 31.5 g { lsbeute 75%) l-p-Chlorbenzyl-3-isopropyliden- <·, ι bazinat, welches aus Äthanol kristallisiert, F. = 129 I-is 130¹C.

Das Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor, die :-! Chloroform löslich, in verdünnten Säuren und Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.

Analyse: C_nH₁₃O₂N₂Cl -- 240,7.
Berechnet:

C 54,88, H 5,44. N 11,64, Cl 14.73%;
gefunden:

C 55,0, H 5,4. N 11,6. Cl 14,8%.

Die Verbindung ist in der Literatur nicht befcchrieben.

Stufe B
1 -p-Chlorbenzyl-S-isopropyi-carbazinat

Man bringt unter Rühren 4,2 g Kaliumborhydrid in ein Gemisch aus 9 g l-p-Chlorbenzyl-3-isopropyliden-carbazinat, 120 ml Methanol und 30 ml Wasser ein.

Man rührt während 3 Stunden bei 40⁰C, kühlt auf Raumtemperatur ab und fügt 4,5 ml Essigsäure zu. Dann destilliert man das Methanol im Vakuum ab und gieUt in Wasser. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man löst ihn in 60 mi Äthanol, fügt in der Wärme eine Lösung von 9 g Pikrinsäure in Methanol zu und stellt während 2 Stunden in den Eisschrank.

Man saugt das erhaltene Produkt ab, wäscht mit eiskaltem Methanol und trocknet im Vakuum. Man erhält so 8,6 g Pikrat vom l-p-ChIorbenzyI-3-isopropyl-carbazinat, F. = 168 bis 170⁰C.

Das Produkt liegt in Form von gelben Kristallen vor. die in Aceton löslich, in Alkohol, Äther und Benzol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.

Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Man suspendiert das vorstehend erhaltene Pikrat in 100 ml Äther und 50 ml 10%igem Lithiumhydroxyd, ίο Man rührt, dekantiert, wäscht die ätherische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, wäscht mit Äther und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ml Cyclohexan am Rückfluß und läßt kristallisieren. Man erhält das l-p-Chlorbenzyl-3-isopropyl-carbazinat, F. = 68 bis 70 C.

Das Produkt Hegt in Form weißer Kristalle vor, die in verdünnten Säuren, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser und verdünnten Alkalien unlöslich sind.

^ao Analyse: C_nH₁₅O₂N₂CI = 242,7.

Berechnet:

C 54.43, H 6,23, N 11.54, CI 14,61%;
gefunden:
_a. C 54,6, H 6,1, N 11,5, Cl 14,4%.

Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 2

Herstellung von l-p-Methoxybenzyl-3-isopropylcarbazinat

Stufe A
Herstellung von l-p-Methoxybenzyl-3-isopropyliden-

carbazina'
35

In einem Rundkolben hält man während einer Stunde 27,7 g p-Methoxybenzyl-carbazinat, 55 ml Aceton und 0,1 ml Essigsäure am Rückfluß, kühlt während einiger Stunden im Eisschrank, filtriert und saugt den Rückstand ab, welchen man mit ein wenig Äther verreibt und im Vakuum trocknet. Man erhält so 25,2 g l-p-Methoxybenzyl-3-isopropyIiden-carbazinat in Form eines weißen Feststoffes, der in Chloroform, Aceton und Benzol in der Wärme löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich ist, F. = 120⁰C.

Analyse: C₁₂H₁₈O₃N₂ = 236,26.

Berechnet ... C 61,00, H 6,82, N 11,86%;
gefunden ...C 61,2, H 6,8. N 11,8%·

Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.

Das Ausgangsprodukt, p-Methoxybenzyl-carbazinat. wird nach dem von L. A. C a r ρ i η ο, J. Am. Chem. Soc, 7°, S. 98 (1957). beschriebenen Verfahren erhalten.

Herstellung von

Stufe B

l-p-Methoxybenzyl-3-isopropylcarbazinat

In einen Rundkolben bringt man 10 g 1-p-Methoxybenzyl-3-isopropyliden-carbazinat, 250 ml Methanol, 1 g Platinoxyd und 1 ml Essigsäure ein, leitet einen Wasserstoffstrom während 2 Stunden 30 Minuten durch, filtriert, verdampft die methanolische Lösung im Vakuum und erhält einen Rückstand, den man in 150 ml Isooctan löst; man filtriert in der Wärme, stellt während einer Stunde in den Eisschrank, filtriert, saugt den Rückstand ab, verreibt ihn in wenig Iso-

octan, dann in Petroläther und trocknet ihn im Vakuum; man erhält so 5,75 g 1-p-Mcthoxybenzyl-3-isopropyl-carbazinat in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, welches in verdünnten wäßrigen Säuren, Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich ist.

Analyse: C₁₂H₁₈O₃N₂ = 238,28.

Berechnet ... C 60,48, H 7,61

gefunden ... C 60,5, H 7,4,

F. = 70 bis 72° C.

N 11,76%;
N 11,9%.

Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 3

Herstellung von l-p-Fluorbenzyl-3-isopropylcarbazinat

Stufe A

Herstellung von l-p-Fluorbenzyl-3-isopropylidencarbazinal

In einen Rundkolben bringt man 8 g p-Fluorbenzylcarbazinat, 35 ml Aceton und 5 Tropfen Essigsäure ein, hält 1 Stunde am Rückfluß und konzentriert zur Hälfte. Man fügt dann 20 ml Wasser zu und kühlt 1 Stunde im Eisschrank. Man filtriert den Niederschlag, den man absaugt, mit Wasser, wäscht und trocknet; so erhält man 9,1g l-p-Fluorbcnzyl-3-isopropylidcn-carbazinat, F. = 91 bis 92°C; man reinigt es durch UmkristaUisaiion aus Isopropyläther und erhält dann 7,5 g l-p-FluorbenzyI-3-isopropylidencarbazinat in Form eines in farblosen Nädelchen kristallisierenden Produktes, welches in Alkohol, Benzol, Aceton und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 92 bis 93°C.

Analyse: C_nH₁₃FN₂O₂ = 224,23.

Berechnet:

C 58,92, H 5,84, F 8,47, N 12,49%;
gefunden:

C 59,0, H 5,9, F 8,2, N 12,3%.

Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe B

Herstellung von l-p-Fluorbenzyl-3-isopropylcarbazinat

In einen Rundkolben bringt man unter Rühren 5 g l-p-Fluorbcnzyl-3-isopropyliden-carbazinat, 20 ml

ίο Methanol, 5 ml Wasser und dann 1 g Natriumborhydrid ein, rührt während 2 Stunden 30 Minuter, bei 40⁰C. Anschließend kühlt man auf 0⁰C ab und fügt 2 ml Essigsäure zu; man destilliert das Methanol ab und gibt 20 ml Wasser zu; man extrahiert die in

Wasser unlösliche Fraktion mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen Lösungen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und filtriert. Man destilliert die ätherische Lösung zur Trockne, nimmt den Rückstand in 10 ml Hexan auf und stellt in den Eisschrank. Mai·

ao trennt durch Filtrieren den kristallinen Rückstand ab. den man absaugt und im Vakuum trocknet, π no erhält so 3,8 g Rohprodukt, F. = 53 bis 55°C: man nimmt in 45 ml Äther auf, fügt 7 ml einer n-Salzsä'.ni. lösung in Äthanol zu, stellt 1 Stunde in den Fts-

as schrank, filtriert, saugt den Rückstand ab und wasch'. mit Äther. Man nimmt ihn in 15ml Wasser au'. alkalisiert mit Natronlauge, stellt 1 Stunde in acn Eisschrank, filtriert, saugt den Rückstand ab oiui trocknet ihn im Vakuum; so erhält man 2,3 g 1-p-Fluorbenzyl-3-isopropyl-carbazinat in Form eines in fablösen Nadeln kristallisierenden Produktes, das in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und verdünnten wäßrigen Säuren löslich, in Wasser unlöslich i.-ü. F. = 63 bis 64°C (langsames Schmelzen).

Analyse: C₁₁H₁₅FN₂O₂ = 226,25.

Berechnet:
C 58,40, H 6,68, F 8,39, N 12,38%;

gefunden:
C 58,1, H 6,5, F 8,0, N 12,6%.

Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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Claims (1)

1. Patentanspruch:

   p-Substituierte l-BenzyW-isopropyl-carbazinate der allgemeinen Formel

   -CH₄-OCO-NH

   - NH -CH

   , CH;,