DE1668643A1 - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Carbazate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Carbazate

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DE1668643A1 DE19631668643 DE1668643A DE1668643A1 DE 1668643 A1 DE1668643 A1 DE 1668643A1 DE 19631668643 DE19631668643 DE 19631668643 DE 1668643 A DE1668643 A DE 1668643A DE 1668643 A1 DE1668643 A1 DE 1668643A1
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    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C271/00Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06Esters of carbamic acids

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Description

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen ROUSSEL-UCLAf, Paris / Frankreich
Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Carbazate [Ausscheidung aus Patent (Patentanmeldung P 14 68 551.9)]
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Carbazate, insbesondere von gegebenenfalls in der para-Stellung substituierten 1-Iaopropyl-benzyl-carbazaten sowie von deren Salzen mit therapeutisch verträglichen Mineraloder organischen Säuren, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
R-
-CH2-OCO-NH-NH-CH
CH,
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkoxyrest mit 1 bia 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Besonder· wichtig sind folgende Verbindungen)
- Das i-Ieopropyl-p-chlorbenzyl-carbazat und seine Salze,
wie das Pikrat,
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Unterlagen (Art. 711 Abe. 2 Nr. 1 Satz 3 d·· Anderungagei. Vi 4, !·HUI
- das 1-Isopropyl-benzyl-carbazat und seine Salze,
- das t-Isopropyl-p-methoxy-benzyl-carbazat und seine Salze,
- das i-Isopropyl-p-fluorbenzyl-carbazat und seine Salze.
lie erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen eine bemerkenswerte Hemmwirkung für die Aminoxydase und finden ihre Anwendung bei bestimmten Herzkrankheiten, wie Angina pectoris, oder bei der psyehotropen Behandlung der Depressionazustände.
Die Dosenbemessung bewegt sich zwischen 0,005 und 0,02 g je Dosis und 0,01 bis 0,05 g je Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von der Verabreichungsart.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren der vorstehend aufgeführten Verbindungen findet sich in dem beigefügten Heaktionsschema zusammengefaßt. In diesem Schema besitzt E die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein gegebenenfalls in der para-Stellung substituiertes Benzyl-carbazat II-mit Aceton kondensiert, das Eondensationsprodukt, ein Isopropyliden-benzyl-carbazatXEI, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels in das entsprechende 1-Isopropyl-benzyl-carbazat I überführt, welches gegebenenfalls in ein Salz mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure überführt wird.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Beachtung der folgenden Funkte vorteilhaft:
a) Die Kondensation des Carbazate mit dem Aceton wird in Gegenwart einer geringen Menge Essigsäure durchgeführt;
b) die Reduktion des Isopropyliden-carbazats wird mittels eines Alkaliborhydrides, insbesondere mit Kaliua- oder Uatriumborhydrid, oder durch katalytisch· Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalyeator· durchgeführt.
10 9 8 2 0/2189
_ 3 —
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen:
I. Herstellung von p-Chlorbenzyl-carbazat Man verrührt bei einer Temperatur zwischen -5 und O0C 180 ml Hydrazinhydrat und 150 ml Äthanol, bringt dann 45 g p-Chlorbenzyl-chlorameisensäureester und 90 ml Äthanol ein und rührt während einer Stunde bei 0 C.
Man saugt den Niederschlag ab, fügt 500 ml n/5-Salzsäure zu, filtriert und wäscht mit Wasser. Durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge macht man die Filtrate alkalisch, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 36 g, d.h. 63 #, Ausbeute an p-Chlorbenzyl-carbazat, welches aus Äthanol kristallisiert, F.. = 130 bis 1310C
Das Produkt liegt in. der Form weißer Kristalle vor, die in verdünnten Säuren löslich, in Äther und Chloroform wenig löslich und in Wasser und verdünnten Alkalien unlöslich sind»
Analyses C 8H 2N2 Cl = 200,6 4 ,52 N 13 ,96 Gl 17 ,67
berechnet: C 47 ,89 H 4 ,7. 13 ,8 17 ,6
gefunden: 48 ,'2
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. ™
II. Herstellung von p-Fluorbenzyl-carbazat
Stufe A: Herstellung_des_g-:Fluorbenz2l-chlorameisensäureesters
Man gibt in einen Rundkolben 130 ml einer 50#igen Phosgenlösung in Toluol, kühlt auf -5°C ab, fügt eine lösung von 19,4 g Ghinolin und 18,9 g p-Fluorbenzyl-alkohol zu, rührt 4 Stunden bei O0C und läßt eine Nacht bei dieser Temperatur stehen. Man trennt den Niederschlag durch Filtrieren ab und wäscht das Filter mit Benzol; die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum bei 400G zur Trockne eingedampft j man erhält
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den p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester, der als solcher in der nächsten Stufe verwendet wird.
Das produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt wird nach dem von P.T. FANG und Mitarb., J.Am.Chem.Soc. 80r 563 (1958) beschriebenen Verfahren erhalten.
Stufe B: Herstellung__von_2-Fluorbenzyl-carbazat
In einen Rundkolben bringt man 50 ml Hydrazinhydrat und 50 ml Methanol, kühlt unter Rühren auf -50C ab, fügt den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester zu. Man hält die Temperatur zwischen -5 und O0C während 3 Stunden und fährt mit dem Rühren fort; man fügt anschließend 100 ml Wasser zu und kühlt eine Stunde. Man filtriert den Niederschlag ab, den man absaugt #nd mit Wasser wäscht; den Rückstand nimmt man zweimal in einer aus 4 ml konzentrierter Salzsäure in 150 ml Wasser bestehenden lösung auf und filtriert; die vereinigten Filtrate werden mit Kohle entfärbt; man filtriert, wäscht die Kohle mit Wasser und macht das Filtrat mit Natronlauge alkalisch; man filtriert, saugt den Rückstand ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet im Vakuum; man erhält so 10 g p-Fluorbenzyl-carbazat, F. « 100 bis 1010C, das man durch lösen in Äthanol and Zugabe von η-Salzsäure in Äthanol reinigt; man filtriert, saugt das Chlorhydrat ab, wäscht es mit Äthanol, nimmt es dann in Wasser auf und filtriert. Das Filtrat wird durch Natronlauge alkalisch gemacht; man filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn; man erhält so das p-Fluorbenzyl-carbazat in Form eines in weißen Blättchen kristallisierenden Produktes, das in Benzol und Chloroform löslich, in Äther sehr wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 103 bis 104°C.
Analyses G8H9 FN2O 2 ~ 184, 17 ,92 F 10, 31 N 1 5, CVJ 1 *
berechnet! C 52 ,16 H 4 ,2 10, 0 1 5, 4
gefunden! «52 ,0 VJI
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1688643.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 1 t ' '
.1—Isopro pyl-p—ohlorbenzyl-carbazat
Stufe Αι Ϊ22Εϊ2ΕΖϋ^®5ζΕζ2ΐ}ΐ2ϊ!5®^£ΐΐ:25ΐ^§55ί
Man löst am Rückfluß 35 S P-Ghlorbenzyl-earbazat in 150 ml Aceton* Man fügt 5 Tropfen Essigsäure zu und erhitzt am Rückfluß während 3 Stunden.
Man kühlt ab, saugt das erhaltene Produkt ab, und trocknet im Vakuum. Man erhält so 31,5 g (Ausbeute 75 <fo) Isopropyliden-pchlorbenzyl-carbazat, welches aus Äthanol kristallisiert, F. = 129 bis 1300G.
Das Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor, die in Chloroform löslich, in verdünnten Säuren und Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.
N 11,64 Cl 14,73 f 11,6 14,8
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben Stufe B t l-
Analyse: η τι
C11H
13°2 ,N2Cl ZZ ■ 240 ,7
berechnet» C 54, 88 ' H 5, 44
gefunden: 55, O 5, 4
Man bringt unter Rühren 4,2 g Kaliumborhydrid in ein Gemisch aus 9 g Isopropyliden-p-chlorbenzyl-carbazat, 120 ml Methanol und 30 ml Wasser ein.
Man rührt während 3 Stunden bei 4Q0C, kühlt auf Raumtemperatur ab und fügt 4,5 ml Essigsäure zu. Dann destilliert man das Methanol im Vakuum ab und gießt in Wasser«Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum« Man löst ihn in 60 ml Äthanol, fügt in der Wärme ein-e Lösung von
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9 g Pikrinsäure in Methanol zu und stellt während zwei Stunden in den Eisschrank.
Man saugt das erhaltene Produkt ab, wäscht mit eiskaltem Methanol und trocknet im Vakuum. Man erhält so 8,6 g Pikrat vom i-Isopropyl-p-chlorbenzyl-carbazat, P. = 168 bis 1700C.
Das Produkt liegt in Form von gelben Kristallen vor, die in Aceton löslich, in Alkohol, Äther und Benzol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Man suspendiert das vorstehend erhaltene Pikrat in 100 ml Äther und 50 ml 10$igen Lithiumhydroxyd. Man rührt, dekantiert, wäscht die ätherische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, wäscht mit Äther und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ml Cyclohexan am Rückfluß und läßt kristallisieren· Man erhält das i-Isopropyl-p-chlorbenzyl-carbazat, F. = 68 bis 700C.
Das Produkt liegt in form weißer Kristalle vor, die in verdünnten Säuren, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser und verdünnten Alkalien unlöslich sind.
N 11,54 Cl 14,61
11,5 ' 14,4
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Analyse» C. 15° 2N2C1 = 242 ,7
berechnet! 54 ,43 H 6, 23
gefunden: 54 ,6 6, 1
I1H
C
109820/2 189 - ■ . '
INSPECTED
Beispiel 2 Herstellung von 1-Isopropyl-p-methoxybenzyl-garbazat
Stufe As Herstellung_von_2-Iso£ro£yliden-£-methox2;benzylcarbazat
In einem Rundkolben hält man während einer Stunde 27,7 g p-Methoxybenzyl-carbazat, 55 ml Aceton und 0,1 ml Essigsäure am Rückfluß, kühlt während einiger Stunden im Eisschrank, filtriert und saugt den Rückstand ab, -welchen man mit ein wenig Äther verreibt und im Vakuum trocknete Man erhält so 25,2 g 1-Isopropyliden-p-methoxybenzyl-carbazat in Form eines weißen Feststoffes, der in Chloroform, Aceton und Benzol in der Wärme löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich ist, 1. = 1200C.
Analys e: ( S12H16O 3*2 = 236, 26
berechnet: σ 61 ,00 H 6 ,82
gefunden: 61 ,2 6 ,8
F 11,86 $> 11,8
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, p-Methoxybenzyl-carbazat, wird nach dem von L.A. CARPINO, J.Am.Chem.Soc., 79, 98 (1957) beschriebenen Verfahren erhalten. :
• Stufe B: Herstellung_von_2-Iso£ro£2l-g-methox2benzjrl-carbazat
In einen Rundkolben bringt man 10 g 1-Isopropyliden-p-methoxybenzyl-carbazat, 250 ml Methanol, 1 g Platinoxyd und 1 ml Essigsäure ein, leitet einen Wasserstoffstrom während zwei Stunden 30 Minuten durch, filtriert, verdampft die methanolische Lösung im Vakuum und erhält einen Rückstand, den man in 150 ml Isooctan
löst; man filtriert in der Wärme, stellt während einer Stunde in den Eisschrank, filtriert, saugt den Rückstand ab, verreibt ihn in wenig Isooctan, dann in Petroläther und trocknet ihn im Vakuum} man erhält so 5»75 g 1-Isopropyl-p-methoxybenzyl-
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Analyset C 12H 18° 3N2 = 238, 28
berechnet ι C 60 ,48 H 7 ,61
gefunden! 60 ,5 7 ,4
carbazat in Forqi eines in farblosen Fädeln kristallisierenden Produktes, welches in verdünnten wäßrigen Säuren, Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich ist, F. = 70 bis 720C.
Έ 11,76 11,9
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 3 Herstellung von i-Isopropyl-p-fluorbenzyl-carbazat
Stufe At Herstellung_yon_2-IS2£roggliden-£-fluorbenzyl-carbazat
In einen Rundkolben bringt man 8 g p-Flaorbenzyl-carbazat, 35 ml Aceton und 5 Tropfen Essigsäure ein, hält eine Stunde am Hückfluß und konzentriert zur Hälfte. Man fügt dann 20 ml Wasser zu und kühlt eine Stunde im Bisschrank. Man filtriert den Niederschlag, den man absaugt, mit Wasser, wäscht und trocknet; so erhält man 9,1 g i-Isopropyliden-p-fluorbenzyl-carbazat, I. = 91 bis 920C; man reinigt es durch Ümkristallisation aus Isopropyläther und erhält dann 7,5 g 1-Isopropyliden-p-fluorbenzyl-oarbazat in Form eines in farblosen Uadelchen kristallisierenden Produktes,"welches in Alkohol, Benzol, Aceton und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 92 bis 930C.
F 8,47 . H 12,49 % 8,2 12,3
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Analyse! ( D11H 13M2°2 ,92 = 224 ,23
berechnet! C 58 ,0 H 5 ,84
gefunden! 59 VJI ,9
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Stufe B ϊ
In einen Rundkolben bringt man unter Rühren 5 g -T-Isopropyliden-p-fluorbenzyl-carbazat, 20 ml Methanol, 5 ml Wasser und dann 1 g Natriumborhydrid ein, rührt während zwei Stunden 30 Minuten bei 400O, Anschließend kühlt man auf O0C ab und fügt 2 ml Essigsäure zu; man destilliert das Methanol ab und gibt 20 ml Wasser zu; man extrahiert die in Wasser unlösliche Fraktion mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen lösungen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und filtriert. Man destilliert die ätherische lösung zur Trockne, nimmt den Rückstand in 10 ml Hexan auf und stellt in den Eisschrank. Man trennt durch filtrieren den kristallinen Rückstand ab, den man absaugt und im Vakuum trocknet, und erhält so 3»8 g Rohprodukt, F. = 53 bis 550G; man nimmt in 45 ml Äther auf, fügt 7 ml einer n-Salzsäurelösung in Äthanol zu, stellt eine Stunde in den Eisschrank, filtriert, saugt den Rückstand ab und wäscht mit Äther. Man nimmt ihn in 15 ml Wasser auf, alkali sie. rt mit Natronlauge, stellt eine Stunde in den Eisschrank, filtriert, saugt den Rückstand ab und trocknet ihn im Vakuum; so erhält man 2,3 g 1~Isopropyl-p-fluorbenzyl-oarbazat in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, das in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und verdünnten wäßrigen Säuren löslieh, in Wasser unlöslich ist, F. = 63 bis 640C (langsames Schmelzen) .
Analys e ι ( 311H 58 N2O2 = 226, 25 F 8 ,39 N 12, 38
berechnett C 58 ,40 H 6, 68 8 ,0 12, 6
gefunden* ,1 6, 5
Das Produkt ist in der !Literatur nicht beschrieben.
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Beispiel 4 Herstellung von i-Isopropyl-benzyl-oarbazat
Stufe A: Herstellung_von_2-Iso2ro£yllden-benz2;l-carbazat
In einem Rundkolben löst man 10 g Benzyl-carbazat in 10 ml Aceton, fügt zwei Iropfen Essigsäure zu und erhitzt 45 Minuten lang zum Rückfluß. Man kühlt eine Stunde im Eisschrank ab, filtriert, saugt den Rückstand ab, wäscht ihn durch Verreiben mit einem Aceton-Wasser-Gemisch (1:1) und trocknet im Vakuum? man erhält so 5,6 g des Produktes, F. = 95°C· Durch Verdünnen der Mutterlaugen mit Wasser isoliert ™ man eine zweite Fraktion von 4,5 g, F. = 9O0Cj das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus einem Alkohol-Wasser-Gemisch (lsi) gereinigt. Man erhält so das 1-Isopropyliden-benzylcarbazat in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, das in verdünnten wäßrigen Säuren, Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 95°C
Analyse: C11H14O2N2 = 206,24
berechnet: C 64,06 H 6,84 N 13,58 # gefunden: 64,3 7,1 13,6
W Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangeprodukt, Benzyl-carbazat, wird nach dem durch CG. OVERBERGBR und Mitarb., J.Am.Chem.Soc. 77» 4 100 (1955) beschriebenen Verfahren erhalten.
Stufe B: Heratellung_von_t-Iso2ro£2l-benz2l-carbazat
Man löst in einem Rundkolben 5 g 1-Isopropyliden-benzyl-carbazat in 4 Volumen Methanol, kühlt auf O0C ab, fügt langsam eine Lösung von 1,85 g Natriumborhydrid in 1,85 ml η-Natronlauge und 3»70 ml Wasser zu, rührt dr»i Stunden, wobei die Temperatur zwi floh en 0 und +20C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gehalten wird} man serstört den Überschuß an Natriumbor-
109820/2 189
hydrid durch langsame Zugabe von Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 6; dann fügt man etwa 70 ml Wasser zu9 destilliert das Methanol im Vakuum ab, stellt eine Stunde in den Eisschrank, filtriert, saugt die Kristalle ab, wäscht sie durch Verreiben mit Wasser und trocknet im Vakuum; man erhält so 2,7 g des Produktes, F. = 56 bis 570C, welches durch Umkristallisation aus Petroläther von 65 bis 750C gereinigt wird. Man erhält so das 1-Isopropyl-benzyl-earbazat in einer Ausbeute von 78 $> in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, welches in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich, in verdünnten wäßrigen Säuren löslich und in Wasser
unlöslich ist , F. = 59 bis 60 0C. 74 - ,45
Analyse: C1 1 H16°2 N2 = 208 ,26 9
berechnet: C 63, 44 H 7, N 13
gefunden: 63, 4 7, 13
Das Produkt ist in der Literatur nicht .beschrieben.
1 0 9 8 2 0/21S 9

Claims (3)

Pat entansprüche
1. i-p-Chlorbenzyl-^-isopropyl-carbazinat.
2. i-p-Pluorbenzyl-3-isopropyl-carbazinat.
3. i-p-Methoxy-benzyl-3-isopropyl-carbazinat,
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ORIGINAL INSPECTED
DE19631668643 1962-10-01 1963-09-27 Substituierte 1 Benzyl 3 isopropyl carbazinate Ausscheidung aus 1293148 Expired DE1668643C (de)

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FR910894A FR1426067A (fr) 1962-10-01 1962-10-01 1 isopropyl carbazate, ses sels et procédé de préparation
FR910894 1962-10-01
FR937718 1963-06-11
FR937718A FR3419M (fr) 1962-10-01 1963-06-11 Nouveaux médicaments notamment pour le traitement des états neuro-dépressifs et des psychoses d'anxiété.
DER0047751 1963-09-27

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Publication Number Publication Date
DE1668643A1 true DE1668643A1 (de) 1971-05-13
DE1668643C DE1668643C (de) 1973-04-05

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US3287398A (en) 1966-11-22
CH408953A (fr) 1966-03-15
DE1293148B (de) 1969-04-24
NL298509A (de)
FR3419M (fr) 1965-07-12
ES292070A1 (es) 1963-11-16
GB995944A (en) 1965-06-23

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