DE1668643A1 - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Carbazate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer substituierter CarbazateInfo
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Description
Neue vollständige Anmeldungsunterlagen ROUSSEL-UCLAf, Paris / Frankreich
Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Carbazate
[Ausscheidung aus Patent (Patentanmeldung P 14 68 551.9)]
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Carbazate, insbesondere von gegebenenfalls in
der para-Stellung substituierten 1-Iaopropyl-benzyl-carbazaten
sowie von deren Salzen mit therapeutisch verträglichen Mineraloder organischen Säuren, die der folgenden allgemeinen Formel
entsprechen:
R-
-CH2-OCO-NH-NH-CH
CH,
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen
Alkoxyrest mit 1 bia 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- Das i-Ieopropyl-p-chlorbenzyl-carbazat und seine Salze,
wie das Pikrat,
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- das 1-Isopropyl-benzyl-carbazat und seine Salze,
- das t-Isopropyl-p-methoxy-benzyl-carbazat und seine Salze,
- das i-Isopropyl-p-fluorbenzyl-carbazat und seine Salze.
lie erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen eine
bemerkenswerte Hemmwirkung für die Aminoxydase und finden ihre
Anwendung bei bestimmten Herzkrankheiten, wie Angina pectoris, oder bei der psyehotropen Behandlung der Depressionazustände.
Die Dosenbemessung bewegt sich zwischen 0,005 und 0,02 g je
Dosis und 0,01 bis 0,05 g je Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit
von der Verabreichungsart.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren der vorstehend aufgeführten
Verbindungen findet sich in dem beigefügten Heaktionsschema
zusammengefaßt. In diesem Schema besitzt E die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein gegebenenfalls
in der para-Stellung substituiertes Benzyl-carbazat II-mit
Aceton kondensiert, das Eondensationsprodukt, ein Isopropyliden-benzyl-carbazatXEI,
durch Einwirkung eines Reduktionsmittels in das entsprechende 1-Isopropyl-benzyl-carbazat I überführt,
welches gegebenenfalls in ein Salz mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure überführt wird.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die
Beachtung der folgenden Funkte vorteilhaft:
a) Die Kondensation des Carbazate mit dem Aceton wird in Gegenwart
einer geringen Menge Essigsäure durchgeführt;
b) die Reduktion des Isopropyliden-carbazats wird mittels eines
Alkaliborhydrides, insbesondere mit Kaliua- oder Uatriumborhydrid,
oder durch katalytisch· Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalyeator· durchgeführt.
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_ 3 —
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,
ohne sie zu begrenzen:
I. Herstellung von p-Chlorbenzyl-carbazat
Man verrührt bei einer Temperatur zwischen -5 und O0C
180 ml Hydrazinhydrat und 150 ml Äthanol, bringt dann
45 g p-Chlorbenzyl-chlorameisensäureester und 90 ml Äthanol
ein und rührt während einer Stunde bei 0 C.
Man saugt den Niederschlag ab, fügt 500 ml n/5-Salzsäure zu,
filtriert und wäscht mit Wasser. Durch Zugabe von konzentrierter
Natronlauge macht man die Filtrate alkalisch, saugt den erhaltenen
Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man
erhält 36 g, d.h. 63 #, Ausbeute an p-Chlorbenzyl-carbazat,
welches aus Äthanol kristallisiert, F.. = 130 bis 1310C
Das Produkt liegt in. der Form weißer Kristalle vor, die in
verdünnten Säuren löslich, in Äther und Chloroform wenig löslich und in Wasser und verdünnten Alkalien unlöslich sind»
| Analyses C | 8H9° | 2N2 | Cl = | 200,6 | 4 | ,52 | N | 13 | ,96 | Gl | 17 | ,67 |
| berechnet: | C | 47 | ,89 | H | 4 | ,7. | 13 | ,8 | 17 | ,6 | ||
| gefunden: | 48 | ,'2 | ||||||||||
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. ™
II. Herstellung von p-Fluorbenzyl-carbazat
Stufe A: Herstellung_des_g-:Fluorbenz2l-chlorameisensäureesters
Man gibt in einen Rundkolben 130 ml einer 50#igen Phosgenlösung
in Toluol, kühlt auf -5°C ab, fügt eine lösung von 19,4 g Ghinolin und 18,9 g p-Fluorbenzyl-alkohol zu, rührt
4 Stunden bei O0C und läßt eine Nacht bei dieser Temperatur
stehen. Man trennt den Niederschlag durch Filtrieren ab und wäscht das Filter mit Benzol; die vereinigten organischen Phasen
werden im Vakuum bei 400G zur Trockne eingedampft j man erhält
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den p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester, der als solcher in
der nächsten Stufe verwendet wird.
Das produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt wird nach dem von P.T. FANG und Mitarb.,
J.Am.Chem.Soc. 80r 563 (1958) beschriebenen Verfahren erhalten.
Stufe B: Herstellung__von_2-Fluorbenzyl-carbazat
In einen Rundkolben bringt man 50 ml Hydrazinhydrat und
50 ml Methanol, kühlt unter Rühren auf -50C ab, fügt den in
der vorhergehenden Stufe erhaltenen p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester
zu. Man hält die Temperatur zwischen -5 und O0C
während 3 Stunden und fährt mit dem Rühren fort; man fügt anschließend
100 ml Wasser zu und kühlt eine Stunde. Man filtriert den Niederschlag ab, den man absaugt #nd mit Wasser wäscht; den
Rückstand nimmt man zweimal in einer aus 4 ml konzentrierter
Salzsäure in 150 ml Wasser bestehenden lösung auf und filtriert; die vereinigten Filtrate werden mit Kohle entfärbt; man
filtriert, wäscht die Kohle mit Wasser und macht das Filtrat
mit Natronlauge alkalisch; man filtriert, saugt den Rückstand ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet im Vakuum; man erhält so
10 g p-Fluorbenzyl-carbazat, F. « 100 bis 1010C, das man durch
lösen in Äthanol and Zugabe von η-Salzsäure in Äthanol reinigt; man filtriert, saugt das Chlorhydrat ab, wäscht es mit Äthanol,
nimmt es dann in Wasser auf und filtriert. Das Filtrat wird durch Natronlauge alkalisch gemacht; man filtriert, saugt den
Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn; man erhält so das p-Fluorbenzyl-carbazat in Form eines in weißen
Blättchen kristallisierenden Produktes, das in Benzol und Chloroform löslich, in Äther sehr wenig löslich und in Wasser
unlöslich ist, F. = 103 bis 104°C.
| Analyses | G8H9 | FN2O | 2 ~ | 184, | 17 | ,92 | F | 10, | 31 | N | 1 | 5, | CVJ | 1 | * |
| berechnet! | C | 52 | ,16 | H | 4 | ,2 | 10, | 0 | 1 | 5, | 4 | ||||
| gefunden! | «52 | ,0 | VJI | ||||||||||||
109820/2189
1688643.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 1
t ' '
.1—Isopro pyl-p—ohlorbenzyl-carbazat
Stufe Αι Ϊ22Εϊ2ΕΖϋ^®5ζΕζ2ΐ}ΐ2ϊ!5®^£ΐΐ:25ΐ^§55ί
Man löst am Rückfluß 35 S P-Ghlorbenzyl-earbazat in
150 ml Aceton* Man fügt 5 Tropfen Essigsäure zu und erhitzt
am Rückfluß während 3 Stunden.
Man kühlt ab, saugt das erhaltene Produkt ab, und trocknet im
Vakuum. Man erhält so 31,5 g (Ausbeute 75 <fo) Isopropyliden-pchlorbenzyl-carbazat,
welches aus Äthanol kristallisiert, F. = 129 bis 1300G.
Das Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor, die in Chloroform
löslich, in verdünnten Säuren und Äther wenig löslich und
in Wasser unlöslich sind.
N 11,64 Cl 14,73 f 11,6 14,8
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben Stufe B t l-
| Analyse: | η τι C11H |
13°2 | ,N2Cl | ZZ ■ | 240 | ,7 |
| berechnet» | C | 54, | 88 | ' H | 5, | 44 |
| gefunden: | 55, | O | 5, | 4 |
Man bringt unter Rühren 4,2 g Kaliumborhydrid in ein Gemisch aus 9 g Isopropyliden-p-chlorbenzyl-carbazat, 120 ml Methanol
und 30 ml Wasser ein.
Man rührt während 3 Stunden bei 4Q0C, kühlt auf Raumtemperatur
ab und fügt 4,5 ml Essigsäure zu. Dann destilliert man das
Methanol im Vakuum ab und gießt in Wasser«Man saugt den Niederschlag
ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum« Man löst ihn in 60 ml Äthanol, fügt in der Wärme ein-e Lösung von
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9 g Pikrinsäure in Methanol zu und stellt während zwei Stunden
in den Eisschrank.
Man saugt das erhaltene Produkt ab, wäscht mit eiskaltem
Methanol und trocknet im Vakuum. Man erhält so 8,6 g Pikrat vom i-Isopropyl-p-chlorbenzyl-carbazat, P. = 168 bis 1700C.
Das Produkt liegt in Form von gelben Kristallen vor, die in Aceton löslich, in Alkohol, Äther und Benzol wenig löslich und
in Wasser unlöslich sind.
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Man suspendiert das vorstehend erhaltene Pikrat in 100 ml Äther
und 50 ml 10$igen Lithiumhydroxyd. Man rührt, dekantiert, wäscht
die ätherische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, wäscht mit Äther und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man löst
den Rückstand in 10 ml Cyclohexan am Rückfluß und läßt kristallisieren·
Man erhält das i-Isopropyl-p-chlorbenzyl-carbazat,
F. = 68 bis 700C.
Das Produkt liegt in form weißer Kristalle vor, die in verdünnten Säuren, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform
löslich und in Wasser und verdünnten Alkalien unlöslich sind.
N 11,54 Cl 14,61
11,5 ' 14,4
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
| Analyse» | C. | 15° | 2N2C1 | = | 242 | ,7 |
| berechnet! | 54 | ,43 | H | 6, | 23 | |
| gefunden: | 54 | ,6 | 6, | 1 | ||
| I1H | ||||||
| C | ||||||
109820/2 189 - ■ . '
INSPECTED
Stufe As Herstellung_von_2-Iso£ro£yliden-£-methox2;benzylcarbazat
In einem Rundkolben hält man während einer Stunde 27,7 g p-Methoxybenzyl-carbazat, 55 ml Aceton und 0,1 ml Essigsäure am
Rückfluß, kühlt während einiger Stunden im Eisschrank, filtriert und saugt den Rückstand ab, -welchen man mit ein wenig Äther
verreibt und im Vakuum trocknete Man erhält so 25,2 g 1-Isopropyliden-p-methoxybenzyl-carbazat
in Form eines weißen Feststoffes, der in Chloroform, Aceton und Benzol in der Wärme
löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich ist, 1. = 1200C.
| Analys e: ( | S12H16O | 3*2 | = 236, | 26 |
| berechnet: | σ 61 | ,00 | H 6 | ,82 |
| gefunden: | 61 | ,2 | 6 | ,8 |
F 11,86 $> 11,8
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, p-Methoxybenzyl-carbazat, wird nach dem
von L.A. CARPINO, J.Am.Chem.Soc., 79, 98 (1957) beschriebenen
Verfahren erhalten. :
• Stufe B: Herstellung_von_2-Iso£ro£2l-g-methox2benzjrl-carbazat
In einen Rundkolben bringt man 10 g 1-Isopropyliden-p-methoxybenzyl-carbazat,
250 ml Methanol, 1 g Platinoxyd und 1 ml Essigsäure ein, leitet einen Wasserstoffstrom während zwei Stunden
30 Minuten durch, filtriert, verdampft die methanolische Lösung im Vakuum und erhält einen Rückstand, den man in 150 ml Isooctan
löst; man filtriert in der Wärme, stellt während einer Stunde
in den Eisschrank, filtriert, saugt den Rückstand ab, verreibt ihn in wenig Isooctan, dann in Petroläther und trocknet ihn im
Vakuum} man erhält so 5»75 g 1-Isopropyl-p-methoxybenzyl-
109820/2189
| Analyset | C | 12H | 18° | 3N2 | = 238, | 28 |
| berechnet ι | C | 60 | ,48 | H 7 | ,61 | |
| gefunden! | 60 | ,5 | 7 | ,4 |
carbazat in Forqi eines in farblosen Fädeln kristallisierenden
Produktes, welches in verdünnten wäßrigen Säuren, Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Wasser und verdünnten
wäßrigen Alkalien unlöslich ist, F. = 70 bis 720C.
Έ 11,76 11,9
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe At Herstellung_yon_2-IS2£roggliden-£-fluorbenzyl-carbazat
In einen Rundkolben bringt man 8 g p-Flaorbenzyl-carbazat,
35 ml Aceton und 5 Tropfen Essigsäure ein, hält eine Stunde am
Hückfluß und konzentriert zur Hälfte. Man fügt dann 20 ml Wasser
zu und kühlt eine Stunde im Bisschrank. Man filtriert den
Niederschlag, den man absaugt, mit Wasser, wäscht und trocknet;
so erhält man 9,1 g i-Isopropyliden-p-fluorbenzyl-carbazat,
I. = 91 bis 920C; man reinigt es durch Ümkristallisation aus
Isopropyläther und erhält dann 7,5 g 1-Isopropyliden-p-fluorbenzyl-oarbazat
in Form eines in farblosen Uadelchen kristallisierenden
Produktes,"welches in Alkohol, Benzol, Aceton und
Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 92 bis 930C.
F 8,47 . H 12,49 %
8,2 12,3
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
| Analyse! ( | D11H | 13M2°2 | ,92 | = 224 | ,23 |
| berechnet! | C | 58 | ,0 | H 5 | ,84 |
| gefunden! | 59 | VJI | ,9 |
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Stufe B ϊ
In einen Rundkolben bringt man unter Rühren 5 g -T-Isopropyliden-p-fluorbenzyl-carbazat,
20 ml Methanol, 5 ml Wasser und dann 1 g Natriumborhydrid ein, rührt während zwei Stunden
30 Minuten bei 400O, Anschließend kühlt man auf O0C ab und
fügt 2 ml Essigsäure zu; man destilliert das Methanol ab und gibt 20 ml Wasser zu; man extrahiert die in Wasser unlösliche
Fraktion mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen lösungen
mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und filtriert. Man destilliert die ätherische lösung zur Trockne, nimmt den
Rückstand in 10 ml Hexan auf und stellt in den Eisschrank. Man trennt durch filtrieren den kristallinen Rückstand ab, den man
absaugt und im Vakuum trocknet, und erhält so 3»8 g Rohprodukt,
F. = 53 bis 550G; man nimmt in 45 ml Äther auf, fügt 7 ml einer
n-Salzsäurelösung in Äthanol zu, stellt eine Stunde in den
Eisschrank, filtriert, saugt den Rückstand ab und wäscht mit
Äther. Man nimmt ihn in 15 ml Wasser auf, alkali sie. rt mit Natronlauge, stellt eine Stunde in den Eisschrank, filtriert,
saugt den Rückstand ab und trocknet ihn im Vakuum; so erhält man 2,3 g 1~Isopropyl-p-fluorbenzyl-oarbazat in Form eines in
farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, das in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und verdünnten wäßrigen Säuren löslieh,
in Wasser unlöslich ist, F. = 63 bis 640C (langsames Schmelzen)
.
| Analys e ι ( | 311H | 58 | N2O2 | = 226, | 25 | F | 8 | ,39 | N | 12, | 38 |
| berechnett | C | 58 | ,40 | H 6, | 68 | 8 | ,0 | 12, | 6 | ||
| gefunden* | ,1 | 6, | 5 | ||||||||
Das Produkt ist in der !Literatur nicht beschrieben.
10 9 8 20/2189
Stufe A: Herstellung_von_2-Iso2ro£yllden-benz2;l-carbazat
In einem Rundkolben löst man 10 g Benzyl-carbazat in
10 ml Aceton, fügt zwei Iropfen Essigsäure zu und erhitzt
45 Minuten lang zum Rückfluß. Man kühlt eine Stunde im Eisschrank ab, filtriert, saugt den Rückstand ab, wäscht ihn
durch Verreiben mit einem Aceton-Wasser-Gemisch (1:1) und
trocknet im Vakuum? man erhält so 5,6 g des Produktes,
F. = 95°C· Durch Verdünnen der Mutterlaugen mit Wasser isoliert
™ man eine zweite Fraktion von 4,5 g, F. = 9O0Cj das Rohprodukt
wird durch Umkristallisieren aus einem Alkohol-Wasser-Gemisch (lsi) gereinigt. Man erhält so das 1-Isopropyliden-benzylcarbazat
in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, das in verdünnten wäßrigen Säuren, Alkohol, Aceton,
Benzol und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 95°C
Analyse: C11H14O2N2 = 206,24
berechnet: C 64,06 H 6,84 N 13,58 #
gefunden: 64,3 7,1 13,6
W Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangeprodukt, Benzyl-carbazat, wird nach dem durch
CG. OVERBERGBR und Mitarb., J.Am.Chem.Soc. 77» 4 100 (1955)
beschriebenen Verfahren erhalten.
Stufe B: Heratellung_von_t-Iso2ro£2l-benz2l-carbazat
Man löst in einem Rundkolben 5 g 1-Isopropyliden-benzyl-carbazat
in 4 Volumen Methanol, kühlt auf O0C ab, fügt langsam eine
Lösung von 1,85 g Natriumborhydrid in 1,85 ml η-Natronlauge und
3»70 ml Wasser zu, rührt dr»i Stunden, wobei die Temperatur
zwi floh en 0 und +20C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur
gehalten wird} man serstört den Überschuß an Natriumbor-
109820/2 189
hydrid durch langsame Zugabe von Essigsäure bis zu einem
pH-Wert von 6; dann fügt man etwa 70 ml Wasser zu9 destilliert
das Methanol im Vakuum ab, stellt eine Stunde in den Eisschrank,
filtriert, saugt die Kristalle ab, wäscht sie durch Verreiben mit Wasser und trocknet im Vakuum; man erhält so 2,7 g des
Produktes, F. = 56 bis 570C, welches durch Umkristallisation
aus Petroläther von 65 bis 750C gereinigt wird. Man erhält so
das 1-Isopropyl-benzyl-earbazat in einer Ausbeute von 78 $>
in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes,
welches in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich, in verdünnten wäßrigen Säuren löslich und in Wasser
| unlöslich | ist | , | F. = | 59 | bis 60 | 0C. | 74 | - | ,45 |
| Analyse: | C1 | 1 | H16°2 | N2 | = 208 | ,26 | 9 | ||
| berechnet: | C | 63, | 44 | H | 7, | N 13 | |||
| gefunden: | 63, | 4 | 7, | 13 | |||||
Das Produkt ist in der Literatur nicht .beschrieben.
1 0 9 8 2 0/21S 9
Claims (3)
1. i-p-Chlorbenzyl-^-isopropyl-carbazinat.
2. i-p-Pluorbenzyl-3-isopropyl-carbazinat.
3. i-p-Methoxy-benzyl-3-isopropyl-carbazinat,
1 0 9 8 2 0/2189
ORIGINAL INSPECTED
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR910894A FR1426067A (fr) | 1962-10-01 | 1962-10-01 | 1 isopropyl carbazate, ses sels et procédé de préparation |
| FR910894 | 1962-10-01 | ||
| FR937718 | 1963-06-11 | ||
| FR937718A FR3419M (fr) | 1962-10-01 | 1963-06-11 | Nouveaux médicaments notamment pour le traitement des états neuro-dépressifs et des psychoses d'anxiété. |
| DER0047751 | 1963-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1668643A1 true DE1668643A1 (de) | 1971-05-13 |
| DE1668643C DE1668643C (de) | 1973-04-05 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3287398A (en) | 1966-11-22 |
| CH408953A (fr) | 1966-03-15 |
| DE1293148B (de) | 1969-04-24 |
| NL298509A (de) | |
| FR3419M (fr) | 1965-07-12 |
| ES292070A1 (es) | 1963-11-16 |
| GB995944A (en) | 1965-06-23 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |