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Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitroverbindungen Die Erfindung
bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitroverbindungen
durch Einführung einer Nitrogruppe in den Kern vollständig acylierter Aminodiole
der Formel
worin R3 Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal und R_, und R;" die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyradikale
bedeuten, wodurch aromatische Nitroverbindungen der Formel
gewonnen werden. Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren
in diastereomeren wie auch in optisch isomeren Formen. Der Begriff diastereomere
Isomere, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die cis- oder trans-Verbindungen,
d. h. auf die Stellung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen
zu der Ebene dieser Kohlenstoffatome. Um zwischen diesen beiden möglichen Formen
zu unterscheiden, wird im folgenden auf die cis-Verbindungen als die reguläre Form
und auf die trans-Verbindungen als die pseudo (y)-Form Bezug genommen. Solche cis-Verbindungen
sind Produkte, in denen die beiden stärksten polaren Gruppen von den Gruppen an
den asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden
Kohlenstoffatome liegen. Dagegen sind die traps- oder pseudo-Verbindungen solche,
in denen die zwei stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene
der beiden Kohlenstoffatome liegen.
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Beide, die reguläre und die pseudo-Form, existieren
als
Racemate von optisch . aktiven Isomeren, welche in die rechts, d, und links, 1,
Rotationsisomeren aufgespalten werden können.
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Infolge der Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturunterschiede
in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln verwendet, und es wird
die folgende Festsetzung getroffen, um ihre diastereomere und optische Konfiguration
zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung
ist und keine Kennzeichnung ihrer isomeren Form angegeben ist, stellt das Produkt
das vollständige, uraufgelöste Gemisch der vier Formen dar. Wenn eine Kennzeichnung
angegeben ist, ist das Produkt das gekennzeichnete spezielle Isomere oder Gemisch.
Andererseits stellt die Formel, wenn sie allgemein ist, das heißt mehr als eine
spezielle Verbindung umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formen
dar, sondern auch die einzelnen Isomeren und Gemische von zwei dieser einzelnen
Isomeren. Also z. B. umfaßt eine allgemeine Formel, wie sie oben- erscheint, sieben
Dinge: Das vollständige Gemisch der vier Formen, die racemischen regulären und pseudo-Gemische
und die viet einzelnen Isomeren. Die racemischen Gemische sind das dl-reguläre und
das dl-pseudo-Gemisch, während die vier einzelnen Isomeren die d-reguläre, die 1-reguläre,
die d-pseudo- und die 1-pseudo-Formen sind.
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Die Anwendung dieser Festsetzung auf bestimmte Verbindungen, wie das
Diacetat von i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, kann wie folgt
erläutert werden. Wenn die gezeigte Formel
ist, so ist damit das vollständige Gemisch der vier Formen, die d-reguläre, die
1-reguläre, die d-pseudo-und die 1-pseudo-Form gemeint. Wenn jedoch eine Kennzeichnung
wie 1-y- unter oder neben der Formel erscheint, so stellt das Produkt das spezielle
Isomere, in diesem Falle das links rotationsoptische Isomere der pseudo-Form dar.
Unter Verwendung der obigen Festsetzungen kann das Verfahren zur Gewinnung dieser
neuen Produkte schematisch wie folgt dargestellt werden
worin Rg, R4 und RS die gleiche Bedeutung haben. Diese Nitrierung kann unter Verwendung
von Mischsäure durchgeführt werden, das ist ein Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure
und Schwefelsäure sowie von ioo°/jger Salpetersäure oder rauchender Salpetersäure.
In allen diesen Fällen sollte die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen etwa
-45' und +50° gehalten werden. Die besten Ergebnisse oder Ausbeuten werden zwischw
-2o' und + io ° erhalten.
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Die nach dem Verfahren der vorliege.ide i Erfindung hergestellten
Produkte sind von Wert bei, der Her-' Stellung von organischen Verbindungen mit
antibiotischer Wirkung. Zum Beispiel kann das Triacetat von dl-Yr-i-p-Nitrophenyl-2-aniinopropan-i,
3-diol, hergestellt nach Beispiel 2, in Chloramphenicol, 1-yri-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol, ein Antibiotikum zur Behandlung von Typhus, typhoidem Fieber, Infektionen
der Harnwege und vielen anderen Krankheiten, umgewandelt werden durch Hydrolyse,
Aufspaltung der optischen Isomeren über ein optisch aktives Salz und durch Chloracetylierung
der freien Base von 1-r-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol. -Die Erfindung
wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel i 200 mg Diacetat von dl-reg.-i-Phenyl-2-dichloraceta.midopropan-i,
3-diol werden .zu einem Gemisch aus 0,25 ccm konzentrierter Salpetersäure
und o,25 ccm konzentrierter Schwefelsäure bei o° zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird bis zur völligen Lösung gerührt, auf 25 g Eis gegosse a, und das Gemisch wird
mit Äthylacetat extrahiert. D:e Äthylacetat-Extrakte werden unter vermindertem Druck
eingedampft, und das so gewoare ne Diacetat von dl-reg.-i-p-Nitrophe.lyl das so
gewonnene Diacetat von dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol
wird dureh Umkristallisation aus Äthylalkohol gereinigt; F. i34°. Diese Verbindung
hat die folge ide Formel
Beispiel 2 2 g Triacetat von dl-yri-Phe::yl-2-amir_opropan-i,3-diol werden in kleinen
Mengen zu einem Gemisch aus 2,5 ccm konzentrierter Salpetersäure und 2,5 ccm konzentrierter
Schwefelsäure zugegebe_i. Die Temperatur desNitrierungsgemisches wird so lange auf
etwa o° gehalten, bis die Lösung des Aminodiolderivates vollständig ist. Das Reaktionsgemisch
wird auf 250 g Eis gegossen und die resultierende Lösung mit mehreren Pdrtionen
Äthylacetat extrahiert. Nach Auswaschet mit Sodalösung wird das Äthylacetat aus
de i vereinigten Extrakten im Vakuum abiestilliert, und das
zurückbleibende
Triacetat von dl-yri-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird durch Umkristallisation
aus Äthanol gereinigt. Dieses Produkt, welches bei 145' schmilzt, hat die Formel
Beispiel 3 io g Triacetat von dl-reg.-i-Phenyl-2-aminopropani, 3-diol werden in
kleinen Anteilen zu einem Gemisch aus 12,5 ccm konzentrierter Salpetersäure und
12,5 ccm konzentrierter Schwefelsäure bei o ° zugegeben. Nach Beendigung der Zuführung
wird die Temperatur bei o° gehalten bis die Lösung vollständig ist und dann das
Reaktionsgemisch auf 1250 g Eis gegossen. Die Lösung wird mit mehreren Anteilen
Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatextrakte werden mit verdünnter Sodalösung
gewaschen, und das Äthylacetat wird durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand,
der aus dem Triacetat von dl-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol besteht,
wird durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.
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Beispiel 4 6 g Triacetat von dl-V-r-o-Methylphenyl-2-aminopropan-i,
3-diol werden in kleinen Anteilen in ein Nitrierungsgemisch aus 7,5 ccm konzentrierter
Salpetersäure und 7,5 ccm konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, wobei die Temperatur
bei etwa o ° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bis zu völliger Lösung,gerührt
und dann auf 750 g Eis gegossen. Die Lösung wird mit mehreren Anteilen Äthylacetat
extrahiert, die Extrakte werden mit Sodalösung gewaschen, und das Äthylacetat wird
abdestilliert. Der Rückstand, der im wesentlichen aus Triacetat von dl-V-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol der Formel
besteht, kann durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt werden.
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Beispiel 5 4 g Triacetat von dl-V-i-m-Methoxyphenyl-2-aminopropan-i,
3-diol werden zu einem Gemisch aus 5 ccm konzentrierter Salpetersäure und 5 ccm
konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, wobei die Temperatur bei o ° gehalten wird.
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Das Reaktionsgemisch wird bis zu völliger Lösung gerührt und dann
auf 5oo g Eis gegossen. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte
werden mit Sodalösung gewaschen und das Äthylacetat wird abdestilliert. Der Rückstand
besteht im wesentlichen aus dem gewünschten Triacetat von dl-yp-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i,
3-diol, das die Formel
besitzt. Die verunreinigenden isomeren Nitrierungsprodukte können vom gewünschten
Produkt durch fraktionierte Umkristallisation aus Alkohol abgetrennt werden.
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Beispiel 6 8 g Triacetat von dl-reg.-i-[3', 4'-Dimethylphenyl]-2-aminopropan-i,
3-diol werden bei o ° mit einem Gemisch aus io ccm konzentrierter Salpetersäure
und io ccm konzentrierter Schwefelsäure nitriert, das Reaktionsgemisch wird auf
iooo g Eis gegossen und das gewünschte Triacetat von dl-reg.-i-[2'-Nitro-4', 5'-dimethylphenyl]-2-aminopropan-i,
3-diol wird aus der Lösung durch Extraktion mit Äthylacetat und nachfolgende Destillation
des Lösungsmittels aus den Extrakten gewonnen. Dieses Produkt, das durch Umkristallisation
aus Äthanol gereinigt werden kann, hat die Formel
Beispiel 7 .
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6 g Triacetat von dl-V-2-Amino-3-phenylbutan-i, 3-diol werden zu einem
Nitrierungsgemisch aus 7,5 -ccm konzentrierter Salpetersäure und 7,5 ccm konzentrierter
Schwefelsäure bei o ° zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zu völliger Lösung
gerührt
und dann auf 750 g Eis gegossen. Die Lösung wird
mit Äthylacetat extrahiert, die -Extrakte werden mit Sodalösung ausgewaschen und
getrocknet. Nach' Abdestillieren des Äthylacetates erhält man das gewünschte Triacetat
von dl-V-2-Amino-3-p--iitrophenylbutan-i, 3-diol der Formel
io g Triacetat von i-o-Chlorphenyl-2-aminopropan-1, 3-diol werden in kleinen Anteilen
zu einem Nitrierungsgemisch aus 15 ccm konzentrierter Salpetersäure und 15 ccm konzentrierter
Schwefelsäure zugegeben währenddessen man die Temperatur in der Nähe von o ° hält.
Nach völliger Lösung der festen Anteile wird das Reaktionsgemisch auf iooo g Eis
gegossen und die Lösung mit mehreren Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden mit Sodalösung gewaschen, getrocknet, und das Äthylacetat wird durch Vakuumdestillation
entfernt. Das zurückbleibende Triacetat von i-[2'-Chlor-5'-nitrophenyl]-2-aminopropan-i,
3-diol der Formel
wird, falls gewünscht, durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt.
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Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren nach der Erfindung verwendeten
vollständig acylierten Aminodiole können in einer Reihe von verschiedenen Wegen
hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Produkte besteht in der
Umsetzung einer Carbonylverbindung der Formel
mit ß-Nitroäthanol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators, Reduktion
der so erhaltenen i-Phenyl-2-nitropropan-i, 3-diole zu den entsprechenden 2-Aminoverbindungen,
gegebenenfalls Aufspaltung der diastereomeien bzw. optisch isomeren Formen der Aminoverbindung
und vollständige Acylierung der i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diole entweder in einer
Stufe oder stufenweise. Zum Beispiel kann der Ausgangsstoff, der in Beispiel 2 verwendet
wurde, wie folgt hergestellt werden.
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i,i g Natrium werden in 20 ccm Methanol gelöst und die resultierende
Lösung wird zu einer Lösung von 5 g Benzaldehyd und 4,5 g ß-Nitroäthanol in 20 ccm
Methanol zugegeben. Nach kurzem Stehenlassen bei Raumtemperatur verändert sich das
Gel, das sich beim Mischen der Reaktionskomponenten gebildet hat, zu einem weißen
unlöslichen Pulver. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Methanol und Äther gewaschen
und dann getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist das Natriumsalz von i-Phenyl-2-nitro-.
propan-i, 3-diol. Falls erwünscht, kann das freie Nitrodiol mit der Formel
durch Ansäuern des Salzes erhalten werden.
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2o g Natriumsalz von i-Phenyl-2-nitropropan-i, 3-diol werden in Zoo
ccm Eisessig gelöst. 0,75 g Palladiumoxyd-Hydrierungskatalysator werden zugegeben,
und das Gemisch wird mit Wasserstoff unter 3 at etwa 12 Stunden geschüttelt. Der
Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Filtrat im Vakuum auf etwa '%,o
seines Volumens eingeengt und mit 5 Volumina Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit
einem Volumen Äthylacetat oder Äther extrahiert, und der Extrakt verworfen. Die
wäßrige Phase wird mit starker Natronlauge bis zum pH-Wert 12 alkalisch gemacht
und fünfmal mit je ioo ccm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
getrocknet und das Äthylacetat abdestilliert unter Gewinnung von unaufgelöstem i-Phenyl-2-aminopropanr,
3-diol. Umkristallisation des Rückstandes aus Chloroform ergibt dl-reg.-i-Phenyl-2-aminopropan-i,3-diol
; F. 103 bis 104'.
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Das Chloroformfiltrat der Kristallisation des dl-reg.-i-Phenyl-2=aminopropan-i,
3-diols wird zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von dl-V-i-Phenyl-2-aminopropan-i,
3-diol. Dieser Rückstand wird 15 Minuten mit überschüssigem Essigsäureanhydrid auf
70'
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und
der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Dieses weiße, kristalline Produkt, welches
bei 167 bis 168' schmilzt, ist dl-V-i-Phenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol. Es
kann durch die folgende Formel
dargestellt werden.
2 dl -yp-i-Phenyl-2-acetamido-3-acetoxypropan-i-ol
wer(:en zu einem Gemisch aus 4 ccm Essigsäureanhydrid und 4 ccm trockenem Pyridin
zugegeben, und das resultierende Gemisch wird etwa eine halbe Stunde auf ioo° erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol unter
Gewinnung des Triacetates von dl-V-i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, F.
79', umkristallisiert. Seine Formel ist