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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurederivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurederivaten der allgemeinen Formel
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in der X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe und R einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeuten. Als Alkyl- oder Alkoxygruppen kommen dabei solche in Betracht, die jeweils 1-3 Kohlenstoffatome enthalten.
Die neuen 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurederivate werden nach an sich bekannter Verfahrensweise durch Umsetzung von 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure oder 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurechlorid der Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Zur Umsetzung mit der 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure oder deren Chlorid geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel III schliessen daher sowohl aliphatische und aromatische primäre Amine als auch aliphatische Alkohole und Phenole bzw. Phenolderivate ein.
Die als Ausgangsprodukt dienende 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der allgemeinen Formel II erhält man vorteilhaft durch Chlorsulfonierung der 4-Chlorsalicylsäure und anschliessende Umsetzung der so gebildeten 4-Chlor-5-chlorsulfonylsalicylsäure mit Ammoniak. Beim Ansäuern der ammoniakalischen Lösung fällt das gewünschte Ausgangsprodukt aus, das durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt werden kann.
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurechlorid kann in bekannter Weise durch Umsetzung von 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure mit Thionylchlorid hergestellt werden.
Die Ausführungsbedingungen zur Darstellung der neuen 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurederivate der allgemeinen Formel I sind je nach Art der für die Umsetzung mit 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure oder mit 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurechlorid eingesetzten Reaktionspartner unterschiedlich.
Zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel I, worin X eine NH-Gruppe darstellt und R einen unsubstituierten oder einen durch die angegebenen Substituenten mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeutet, setzt man gemäss einer Ausführungsart der Erfindung 4-Chlor-5sulfamylsalicylsäure mit einem aromatischen Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels durch mehrstündiges Erhitzen in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chlorbenzol, um, wobei vorzugs-
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weise auf die Rückflusstemperatur des organischen Lösungsmittels erhitzt wird. Als Kondensationsmittel für diese Umsetzung haben sich Phosphorhalogenide, insbesondere Phosphortrichlorid, als besonders geeignet erwiesen.
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Unter den am Phenylrest monosubstituierten Verbindungen dieser Reihe wird die o-Stellung gegenüber der p-und m-Stellung bevorzugt.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine NH-Gruppe und R einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, erfolgt gemäss einer anderen Ausführungsart der Erfindung durch Umsetzung von 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurechlorid entweder mit einem Überschuss eines primären aliphatischen Amins ohne Anwendung eines organischen Lösungsmittels oder mit der äquimolekularen Menge des aliphatischen Amins in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, und vorzugsweise in Gegenwart von Triäthylamin, bei niedrigen Temperaturen.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom darstellt undR die angegebene Bedeutung besitzt, wird je nach dem gewünschten Verfahrensprodukt gemäss einer weiteren Ausführungsart der Erfindung 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure entweder mit einem Phenolderivat in Gegenwart eines Phosphorhalogenids, wie Phosphoroxychlorid, durch mehrstündiges Erwärmen auf höhere Temperatur zum Phenolester umgesetzt, oder man erhitzt die 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure in einem Überschuss eines Alkohols in Gegenwart von H+-Ionen mehrere Stunden lang am Rückfluss und erhält auf diese Weise nach dem Aufarbeiten die entsprechenden Ester.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt in üblicher Weise und bietet keine besonderen Schwierigkeiten.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen 4-Chlor-S-sulfamylsalicylsäuIederivate können in bekannter Weise durch Auflösen dieser Verbindungen in wässerigen oder alkoholischen Lösungen von Ammoniak oder einem Alkalimetallhydroxyd und anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum in die entsprechenden Ammonium-oder Alkalisalze überführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutica, die besonders gut diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Sie haben sich im Tierversuch hinsichtlich ihrer diuretischen
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele weiter erläutert : Beispiel l : 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure- (2'-melhyl)-anilid :
Eine Mischung aus 5, 0 g 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure, 2, 14 g o-Toluidin und 100 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 0, 9 ml Phosphortrichlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 5i h unter Rückfíuss gekocht. Nach dem Abkühlen dekantiert man das Chlorbenzol vom Bodensatz ab, der anschliessend auf einem Filter gesammelt, zunächst mit Chlorbenzol und nach dem Trocknen mit 2 n-Salzsäure und Wasser gewaschen wird. Das so erhaltene 4-Chlor-S-sulfamyl-salicylsäure (2'methyl)-anilid wird anschliessend aus Methanol umkristallisiert und fällt in Form von farblosen Nadeln mit einem Fp. 186 C an.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure kann in folgender Weise hergestellt werden : a) 4-Chlor-S-chlorsulfonylsalicylsäure :
Zu 275 ml Chlorsulfonsäure werden unter Rühren bei etwa-5 C portionsweise 100 g 4-Chlorsalicyl- säure hinzugegeben. Dabei soll die Temperatur +30 C nicht übersteigen. Nach Beendigung der Zugabe wird die gebildete Lösung l h im Eisbad, dann l h bei 20 C und anschliessend 2t h bei 80 C Ölbadtemperatur gerührt. Nunmehr wird die dunkelbraune Lösung nach erfolgtem Abkühlen langsam unter kräftigem Rühren auf Eis gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus Toluol zeigt die erhaltene Verbindung einen Fp. 181-183 C.
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b) 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure :
In 250 ml flüssigem Ammoniak werden unter Rühren portionsweise 40g der gemäss a) erhaltenen 4- Chlor-5-chlorsulfonylsalicyls ure eingetragen. Anschliessend lässt man den Ansatz 2 h stehen, saugt dann den ausgefallenen Niederschlag ab und löst diesen in 500 ml Wasser. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat so lange mit 2 n-Salzsäure versetzt, bis keine Fällung mehr erfolgt.
Die dabei als Niederschlag ausgefällte 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure wird abfiltriert und anschliessend aus Wasser umkristallisiert ; Fp. 258-260 C ;
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<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 33, <SEP> 41%, <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 40%, <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 09%, <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 57%, <SEP> S <SEP> 12, <SEP> 74%, <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 32, <SEP> 21%, <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 53%, <SEP> Cl <SEP> 13, <SEP> 80%, <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 88%, <SEP> S <SEP> 12, <SEP> 64%. <SEP>
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dieser Suspension werden nacheinander 2, 55 g o-Chloranilin und 0, 9 ml Phosphortrichlorid zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 5 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Chlorbenzol durch
Dekantieren vom Bodensatz getrennt.
Dieser wird anschliessend auf einem Filter gesammelt, zunächst mit
Chlorbenzol und nach dem Trocknen mit 2 n-Salzsäure und Wasser gewaschen. AusMethanol umkristal- lisiert, weist die erhaltene Verbindung einen Fp. 2260 C auf.
Analog den Beispielen 1 oder 2 können die folgenden neuen 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurederivate hergestellt werden : 4. Chlor-5-sulfamylsalicylsäureanilid, Fp. : 229'C (umkristallisiert aus Methanol) ; 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure- (2'-brom)-anilid, Fp. : 237'C (umkristallisiert aus Methanol) ; 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure- (2'-fluor) -anilid, Fp. 228 C (umkristallisiert aus Methanol) ;
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-trifluormethyl)-anilid, F.: 225 C (umkristallisiert aus Methanol/
Wasser) ;
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-nitro)-anilid, Fp.: 240 C (umkristallisiert aus Chlorbenzol) ;
4-chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-äthyl)-anilid, Fp.:
119 C (umkristallisiert aus Methanol) ;
4-(Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-isopropyl)-anilid, Fp.191 C (umkristallisiert aus 50%igem Äthanol) ;
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-äthoxy)-anilid, Fp. 230 C (umkristallisiert aus Methanol) ;
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',3'-dichlor)-anilid, Fp. 2660 C (umkristallisiert aus Methanol) ;
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',4'-dichlor)-anilid, Fp.: 250 C (umkristallisiert aus Eisessig und an- schliessend aus Wasser) ;
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dichlor)-anilid, Fp.: 216 C (umkristallisiert aus Chlorbenzol) ;
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-chlor-6'-methyl)-anilid, Fp.: 227 C (umkristallisiert aus Methanol) ;
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid, Fp.: 256 C (umkristallisiert aus Methanol/ Wasser).
B eis p iel 3 : 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäuremethylamid : 10, 3 g 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurechlorid werden über einen Zeitraum von 45 min unter intensiver Kühlung durch ein Eis- Kochsalz-Gemisch in 100 mil Methylamin eingetragen. Die dabei erhaltene klare, hellbraun gefärbte Lösung wird 15 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nach Ablauf dieser Zeit zurückgebliebene Öl wird in Wasser gelöst, über Zellmehl filtriert und das klare Filtrat mit 2 n-Salzsäure bis zum Auftreten einer deutlichen sauren Reaktion versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Fp. 252 C.
In analoger Weise kann durch entsprechende Umsetzung des 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurechlorids mit Propylamin 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurepropylamid hergestellt werden ; Fp. 241 C (nach Umkristallisation aus Äthanol).
Beispiel4 :4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäureäthylamid: 1, 35 g Äthylamin werden in 10 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Dieser Lösung wird bei einer Temperatur von 10 C unter Rühren eine Lösung von 2, 7 g 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurechlorid in 20 ml trockenem Dioxan tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 h bei 8 C und anschliessend 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach längerem Stehenlassen wird die Dioxanphase durch Dekantieren abgetrennt und das zurückgebliebene Öl mit 2 n-Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird aus Toluol umkristallisiert : Fp. 215 C.
Beispiel 5 : 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäureäthylamid : 5, 4 g 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurechlorid werden in 40 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird einer Lösung von 0, 9 g Äthylamin und 4, 2 ml Triäthylamin in 20 ml Dioxan bei etwa 10 C Badtemperatur tropfenweise zugesetzt. Nach längerem Stehen wird das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 4 beschrieben, weiter aufgearbeitet. Schmelzpunkt des erhaltenen Umsetzungsproduktes : 215 OC aus (Toluol umkristallisiert).
In analoger Weise kann durch entsprechende Umsetzung des 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurechlorids mit Isopropylamin an Stelle von Äthylamin 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäureisopropylamid erhalten werden.
Fp. 133-C (nach Umkristallisation aus Chlorbenzol).
Beispiel6 :4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-chlorphenyl)-ester:
10 g 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure werden mit 5, 1 g o-Chlorphenol und 10 ml Phosphoroxychlorid verrührt ; die erhaltene Mischung wird 4 h im Ölbad auf 80-90 C erhitzt. Dabei bildet sich allmählich eine trübe, viskose Masse, die nach längerem Stehen unter Rühren in eine Natriumcarbonatlösung eingetragen
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<tb> 0 <SEP> c <SEP> ;ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 11%, <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 51%, <SEP> Cl <SEP> 19, <SEP> 58%, <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 99%, <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 69%, <SEP> Cl <SEP> 19, <SEP> 69%. <SEP>
<tb>
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der Lösung fällt ein Teil des Reaktionsproduktes aus, der übrige Teil beim Einengen des nach Abtrennen des Niederschlages erhaltenen Filtrates.
Die Niederschläge werden vereinigt und anschliessend gewaschen.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol zeigt die erhaltene Verbindung einen Fp. 188 C.
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versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Man extrahiert dann die erhaltene Mischung dreimal mit etwa 100 ml Äther, trocknet die vereinigten Ätherauszüge über Natriumsulfat, dampft den Äther ab und kristallisiert den Rückstand aus Benzol um. Schmelzpunkt des so hergestellten 4-Chlor-5-
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<tb> : <SEP> 199 <SEP> C;ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 65%, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 60%, <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 68%, <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 46% <SEP> ; <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 87%, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 63%, <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 59%, <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 33%. <SEP>
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PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurederivaten der allgemeinen Formel
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in der X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe und R einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxyd-, Nitro- oder 1-3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure oder 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurechlorid der Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Z, (III) in der R die oben angegebene Bedeutung besitz und Zeine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt,
umsetzt und die so erhaltenen Kondensationsprodukte gegebenenfalls anschliessend mit Alkali-oder AmmoniumVerbindungen in die entsprechenden Salze überführt.