CH376929A - Verfahren zur Herstellung von Pteridinderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Pteridinderivaten
Es sind bisher nur sehr wenige Pteridinderivate bekannt, die mindestens drei freie oder substituierte Aminogruppen im Kern enthalten. Sie werden im all  gemeinen    durch Halogenaustausch   dargestellt (vgl.    z. B. C.   Schenker,    Ph. D. Thesis, Cornell University, 1949).



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   Pteridinderivaten    der Formel
EMI1.1     
 worin mindestens einer der Substituenten   R-R4    ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfaLls durch ein weiteres Heteroatom   unterbrochenen Rin-    ges ist, mindestens zwei weitere der Reste   Rt-R4    eine freie oder substituierte Aminogruppe oder ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist, und der vierte der Reste   R-R4    eine freie oder substituierte Hydroxyl-oder Thiogruppe bedeutet.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen   Pteridinderivate    ist dadurch   gekennzeich-    net, dass man ein balogenhaltiges Pteridin der Formel
EMI1.2     
 worin einer der Reste Z1-Z4 ein Halogenatom, 1-3 der Reste Z1-Z4 ein Stickstoffatom, das Glied eines   gegebenenfallls    durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist und 0-2 der Reste Z1-Z4 eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeuten, mit einer Verbindung der Formel
H-R, worin R eine freie oder substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppe bedeutet, in Anwesenheit eines sÏurebindenden Mittels bei Temperaturen von-20 bis   +2500C,    gegebenenfalls unter Druck, umsetzt.



   Ein Beispiel für bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbare halogenhaltige Pteridine   ist 4-Chlor-2,    6,   7-tripiperidino-pteridin.   



   Zu den f r die Umsetzung mit den halogenhaltigen   Pteridinen    geeigneten Verbindungen der Formel   H-R gehören    beispielsweise folgende : gegebenenfalls substituierte Alkohole, Phenole oder gegebenenfalls substituierte Mercaptane und   Thiophenole.   



   Als säurebindende Mittel kommen z. B.   Alkali-    hydroxyde, Alkalicarbonate, Alkalialkoholate oder tertiäre Amine, gegebenenfalls ein Uberschuss der Verbindung H-R, wenn diese sich als   säurebindendes    Mittel eignet, in Frage.



   Die Umsetzung kann in Ab-oder Anwesenheit von   Lösungs-bzw. Verdünnungsmitteln, durchgefuhrt    werden. Vorzugsweise wird sie jedoch in an der Umsetzung g nicht teilnehmenden L¯sungsmitteln, z. B.



  Aceton, Dioxan, Benzol und Dimethylformamid, durchgeführt. Wenn sich der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels den durch einfachen Vorversuch zu ermittelnden, für den Ablauf der Umsetzung günstigsten Temperaturbereich nicht erreichen lässt, kann unter Druck gearbeitet werden. Die Verbindung der Formel H-R kann, falls sie unter den   Reaktions-    bedingungen flüssig ist, im   Vberschuf3    als Lösungsoder Verdünnungsmittel Verwendung finden. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er  hältlichen    neuen Pteridinderivate sowie ihre in Wasser meist leicht löslichen Salze zeigen sehr wertvolle neue, bei   Ptcridinderivaten völlig    unerwartete, phar  makologische    Eigenschaften.



   Beispiel 1
4-Athoxy-2, 6, 7-trimorpholino-pteridin
8, 4 g (0, 02 Mol)   4-Chlor-2,    6, 7-trimorpholino  pteridin    wurden mit einer Lösung von 0, 5 g (etwa 0, 02 Mol) Natrium in 300 cm3 absolutem Alkohol 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Absaugen einer geringen Menge   ungelöster    Substanz begann sich beim Erkalten das Reaktionsprodukt in nadelförmigen Kristallen abzuscheiden. Zur Vervollständigung der Fällung wurde mit der dreifachen Menge Wasser versetzt. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 7, 3 g (=   85"/o    d. Th.). Zur Analyse wurde die Verbindung zweimal aus Methanol umkri   stallisiert. Fast farblose, mikrokristalline Nädelchen,    F.   =19 8-200  C.   



     C20H,,O4N7    (431, 5)
Berechnet : C 55, 67 % H 6, 77  /o
Gefunden : C 55, 63 % H 6, 72 %
Beispiel 2
4-(¯-¯thoxy-Ïthoxy)-2, 6,   7-trimorpholino-pteridin   
8, 4   g    (0, 02 Mol)   4-Chlor-2,    6,   7-trimorpholino-    pteridin wurden in eine Lösung von 0, 5 g (0, 022 Mol) Natrium in 40 cm3   Athylglykol    und 60 cm3 Dioxan eingetragen und dann 30 Minuten lang auf ungefähr
100  C erhitzt. Nach Filtrieren der hei3en   Reaktions-    lösung und nach Zugabe von 200 cm3 Wasser   schied    sich das Umsetzungsprodukt in orangefarbenen Nadeln   ab.    Ausbeute 7, 6   g    (= 80   11/o    d. Th.).

   Zur Reinigung wurde die Substanz einmal aus Methanol umkristallisiert, einmal aus verdünnter Salzsäure umgefällt und einmal aus Benzol umkristallisiert ; sehr feine watteartig verfilzte,   elfenbeinfarbene      Nädelchen    ; nach Trocknen bei   110 C    : F.   =153-154  C.   



  C22H33O5N7 (475, 6)
Berechnet : C 55,   57"/o    H 6,   99"/o   
Gefunden : C 55, 40 % H 7, 13 %
Beispiel 3
4-Phenoxy-2, 6,   7-trimorpholino-pteridin   
In eine auf etwa 60 C erwärmte Schmelze aus
10   g    Phenol und   I      g      Natriumhydroxyd    wurden 4, 2 g  (0, 01 Mol)   4-Chlor-2,    6,   7-trimorpholino-pteridin    eingetragen und anschliessend 10 Minuten lang auf 180 bis 200  C erwärmt. Beim Aufnehmen des   Reaktions-    gemisches in etwa 200 cm3 verdünntem Ammoniak   schied    sich das 4-Phenoxy-2,6,7-trimorpholino-pteridin als   gelblicher    Niederschlag ab.

   Es wurde nach einigem Stehenlassen abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man schwach gelbliche, sehr kleine   Nädelchen,    F.   =239-240"C.    Ausbeute (reine Substanz) 1, 2 g   (=25  /o    d. Th.).



     C24H2904N7 (479,    5)
Berechnet :   C    60, 11 % H 6, 09 %
Gefunden : C 59,   50 fllo    H 6,   09 0/a   
Beispiel 4    4-Athylthio-2,    6,   7-trimorpholino-pteridin   
Zu einer Lösung von 6, 0 g (etwa 0, 014 Mol) 4-Chlor-2, 6, 7-trimorpholino-pteridin in 200 cm3   sie-      dendem    Dimethylformamid wurden langsam 5   cm3    Athylmercaptan (gelöst in 20 cm3 4n Natronlauge) zutropfen gelassen und anschliessend das Ganze un  gefähr      30    Minuten lang am Rückfluss erhitzt.

   Nach Abfiltrieren einer geringen Menge abgeschiedener Substanz wurde die erhaltene Lösung mit Wasser versetzt und dann im Vakuum bis auf etwa   50    cm3 ein  gedampft.    Das abgeschiedene Reaktionsprodukt wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4, 0 g   (= 64 ID/o    d. Th.). Zur Analyse wurde die e Verbindung zweimal aus Methanol umkristallisiert.



  Kleine, leuchtend gelbe Prismen (kristallmethanolhaltig !) ; nach vierstündigem Trocknen bei 110  C : F.    =       193-195     C.



  C20H33O3N7S (451,6)
Berechnet : C 53,   19"/o    H 7,   37 /o   
Gefunden : C 53, 10 % H 6,52 %
Beispiel 5
4-Phenylthio-2, 6, 7-trimorpholino-pteridin
4, 2 g (0, 01 Mol) 4-Chlor-2, 6,   7-trimorpholino-      pteridin wurden    mit 5 cm3   Thiophen : ol    und 2 cm3 Pyridin in 50 cm3 Dimethylformamid 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels (im Vakuum) zurückbleibende rohe, ölige Reaktionsprodukt konnte nach Digerieren mit verdünntem Ammoniak abgesaugt werden. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol betrug die Ausbeute 3, 5 g   (=71 /o d.    Th.). Zur Analyse wurde nochmals aus Methanol umkristallisiert. KrÏftig gelbes, mikrokristallines Pulver, F.   =186-187  C.   



  C24H29O3N7S (495, 6)
Berechnet :   C    58,   16 I/o    H 5, 90    /o   
Gefunden :   C    58,   60 /o    H 5, 72"/o
Im folgenden seien noch einige Verbindungen der
Formel
EMI2.1     
 in tabellarischer Form aufgeführt. Sie können nach einem der oben in den Beispielen beschriebenen,   zweckentsprechenden    Verfahren hergestellt werden. 



  Tabelle
EMI3.1     

  <SEP> Ausbeute <SEP> Bemerkungen
<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Ra <SEP> % <SEP> der <SEP> Theorie <SEP> F. <SEP> o <SEP> C
<tb>  <SEP> 1 <SEP> N/\O <SEP> S-CH2COOH <SEP> N <SEP> O <SEP> N <SEP> O <SEP> 25 <SEP> 265-267
<tb> 2 <SEP> NX <SEP> O <SEP> OC2H4N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> NX <SEP> O <SEP> Nx <SEP> O <SEP> 60 <SEP> 133-135
<tb>  <SEP> 3 <SEP> SH <SEP> N/O <SEP> N <SEP> O <SEP> N <SEP> O <SEP> 21 <SEP> 300-302
<tb>

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pteridinderivaten der Formel EMI3.2 worin mindestens einer der Substituenten R-R4 ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist, mindestens zwei weitere der Reste R1-R4 eine freie oder substituierte Aminogruppe oder ein Stickstoffatom, das Glied eines gecebenen-falils durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist, und der vierte der Reste Ri-R4 eine freie oder substituierte Hydroxyl-oder Thiogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein halogenhaltiges Pteridin der Formel EMI3.3 worin einer der Reste Z,-Z4 ein Halogenatom, 1-3 der Reste Z-Z4 ein Stickstoffatom,

   das Glied eines ge gebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist und 0-2 der Reste Z-Z4 eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeuten, mit einer Verbindung der Formel H-R, worin R eine freie oder substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppe bedeutet, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von-20 bis +250 C umsetzt.

   TERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Druck durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindende Mittel Al kalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkalialkoholate oder tertiäre Amine verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Austausch mehrerer Halo genatome stufenweise durchführt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungs-bzw. Verd nnungsmittel Wasser, niedermolekulare Alkohole, Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol oder Dimethylformamid verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspiruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel H-R im Überschuss anwendet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Kupferpulver bzw. Kupfersalze oder Alkalijodide als Reaktionsbeschleuniger verwendet.