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Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen
Im Deutschen Bundespatent Nr. 1088969 wird die Herstellung von in 2-, 4-, 6-und 7-Stellung 4fach substituierten Pteridinen unter Schutz gestellt, wobei einer der Substituenten einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, zwei weitere Substituenten gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder stickstoffhaltige heterocyclische Ringe bedeuten und der 4. der Substituenten eine der erwähnten Bedeutungen besitzt oder Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl-, Aralkyl-oder Aryl-Rest oder eine freie oder substituierte Hydroxyl-oder Mercapto-Gruppe bedeutet. Diese Verbindungen wirken koronarerweitemd, antipyretisch, analgetisch und sedativ.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass sich nach dem Verfahren der obigen Patentschrift bzw. nach analogen bekannten Methoden besonders stark cardiovaskulär wirksame, insbesondere koronarwirksame Verbindungen, erhalten lassen, wenn bestimmte der oben erwähnten Substituenten in ganz bestimmte Stellungen eingeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen der allgemeinen Formel :
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in der Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro-oder Hydroxylgruppen, niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, Ri einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten niederen Dialkylamin-, Alkyl-cyc1oalkylamino- oder Alkyl-aralkylamino-Rest und Rs und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-oder Piperazinoreste, die durch eine Hydroxylgruppe oder niedere Alkylreste substituiert sein können, bedeuten.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen entweder a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der Ar und Ri die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Z, und Zg, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome oder substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen bedeuten, wobei einer dieser Reste bereits die oben für R2 bzw. Rg angegebenen Bedeutungen haben kann, mit Verbindungen der Formeln R2H und/oder RgH, wobei R2 und Ra gleich oder verschieden sein können und die oben erwähnten Bedeutungen besitzen oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der Ar, R2 und Rg die angeführten Bedeutungen aufweisen und Z ein Halogenatom oder eine substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R1H, in der Ri die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, erhalten.
Die Verfahrensvarianten a) und b) werden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 2200 C gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Wahl der Reaktionstemperatur hängt von den auszutauschenden Resten Zi bis Zg und auch von den verwendeten Aminen der Formeln RIZ-ROH ab.
Sollen Halogenatome ausgetauscht werden, sind im allgemeinen nur mässig erhöhte Temperaturen erforderlich, während der Austausch von substituierten Mercaptogruppen und substituierten Hydroxylgruppen im allgemeinen erst bei höheren Temperaturen vonstatten geht, in manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers, vorzugsweise eines Kupfersalzes oder eines Salzes des eingesetzten Amins mit einer Säure, oder ein Arbeiten im geschlossenen Gefäss zweckmässig.
Als Substituenten für die Hydroxyl-oder Mercaptogruppen Z-Zg kommen beispielsweise niedere Alkyl-, Arylkyl-oder Arylreste in Betracht.
Als Lösungsmittel können beliebige inerte organische Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid dienen, als säurebindende Mittel anorganische oder tertiäre organische Basen wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder Trialkylamine oder aber ein entsprecheneer Überschuss der eingesetzten Amine RH-RgH. Letztere können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
Sollten mittels der Verfahrensvariante a) zwei gleiche Reste R2 und Rg eingeführt werden, so wird pro Mol der Verbindung II mindestens die doppelte molare Menge oder ein Überschuss der Verbindung RgH = RgH eingesetzt. Sollen verschiedene Reste R2 und Rg eingeführt werden, so kann die Reaktion stufenweise erfolgen : Sind die Reste Z2 und Zg gleich, bedeuten also beispielsweise beide Reste Halogenatome, so wird zunächst der Rest Z2 gegen den Rest R2 und in einer zweiten Reaktionsstufe der Rest Zg gegen einen Rest Rg ausgetauscht, bedeutet einer dieser austauschbaren Reste ein Halogenatom und der andere eine substituierte Mercapto-oder Hydroxylgruppe, so wird in der Regel zunächst das Halogenatom ausgetauscht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III können nach dem Verfahren des Deutschen Bundespatentes Nr. 1088969 hergestellt werden : Verbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise aus dem entsprechenden 6-Aryl-2, 4-7-trichlorpteridin, durch stufenweise Umsetzung zunächst mit einem Alkalimercaptid und dann mit einem Hydroxyalkylamin erhalten, Verbindungen der Formel III beispielsweise aus einem 2-Alkylthio-4, 7-dichlor-6-arylpteridin durch Umsetzung mit Verbindungen der Formeln RH und RgH.
Ausser den in den nachfolgenden Beispielen genannten Ausgangssubstanzen wurden die folgenden neuen, in der Literatur noch nicht beschriebenen Ausgangssubstanzen hergestellt :
2-Äthanolisopropanolamino-7-chlor-4-(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin, F. 94-98 C ;
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Die neuen Verbindungen besitzen, wie bereits eingangs erwähnt, vor allem eine besonders starke, lang anhaltende koronarerweiternde Wirksamkeit, die diejenige der im Deutschen Bundespatent Nr. 1088 969 beschriebenen Verbindungen übertrifft. Für diese starke Wirkung sind die angegebenen Stellungen der einzelnen Substituenten sehr wesentlich. Trotz der sehr guten Wirkung ist die Toxizität der erfindunggemäss erhältlichen Verbindungen sehr gering. Die therapeutische Breite ist damit aussergewöhnlich gross und die Verträglichkeit sehr gut.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel l : a) 9,2 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2-diisopropanolamino-4-morpholino-6-phenyl-pteridin (F. 177 bis 179 C ; erhalten aus dem 2, 7-Dichlor-4-morpholino-6-phenyl-pteridin durch etwa 5stündiges Erwärmen mit Diisopropanolamin in Dioxan) wurden mit 25 ml Morpholin 30 min lang unter Rückfluss erhitzt. Die noch heisse dunkelgefärbte Lösung wurde in etwa 500 ml Wasser eingegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt als gelber Niederschlag abschied. Nach einigem Stehen wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 9,2 g (90% der Theorie).
Zur Reinigung wurde einmal aus MethanolWasser (3 : l) und einmal aus Benzol-Cyclohexan (l : l) umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Diisopropanolamino-4,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin schmilzt bei 176-178 C.
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unter Rückfluss) wurden mit 20 g Diisopropanolamin in Gegenwart einer geringen Menge Kupfersulfat 2 h bei 190-2000 C erhitzt. Beim Eingiessen der erhaltenen dunkelgefärbten Lösung in etwa 400 ml Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als orangefarbener Niederschlag ab. Es wurde sofort einmal aus O. lnSalzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt. Ausbeute 2,6 g (51% der Theorie).
Nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser (3 : 1) und Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan (1 : 1) schmilzt das 2-Diisopro- panolamino-4,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin bei 175-178 C.
Beispiel 3 : 4,3 g (0,01 Mol) 4-Äthylthio-7-chlor-2-diisopropanolamino-6-phenyl-pteridin (F. 166 bis 171 C ; erhalten aus 4-Äthylthio-2, 7-dichlor-6-phenyl-pteridin durch 5stündiges Erhitzen mit Diisopropanolamin in Dioxan auf 60 C) oder 4,8 g (0,01 Mol) 4-Äthylthio-2-diisopropanolamino-7-morpho- lino-6-phenyl-pteridin (F. 202-204 C ; erhalten aus der oben genannten Monochlor-Verbindung durch einstündiges Erhitzen mit Morpholin in Dioxan unter Rückfluss) wurden mit 30 ml Morpholin in Anwesenheit von Morpholin-hydrochlorid im Druckrohr 15 h lang auf etwa 170 C erhitzt.
Anschliessend wurde das überschüssige Amin im Vakuum weitgehend abdestelliert und der verbleibende Rückstand in etwa 400 ml Wasser aufgenommen, wobei sich das 2-Diisopropanolamino-4, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin abschied.
Zur Reinigung wurde einmal aus O. 1n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt, einmal aus MethanolWasser (4 : l) und einmal aus Benzol-Cyclohexan (l : l) umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g (35% der Theorie).
Die Verbindung ist mit der in Beispiel 2 erhaltenen identisch.
Beispiel 4 : a) 5,2 g (0, 01 Mol) 2-Diisopropanolamino-4-morpholino-7-phenoxy-6-phenyl-pteridin (F. 215-216 C ; erhalten aus 7-Chlor-2-diisopropanolamino-4-morpholino-6-phenyl-pteridin durch Erhitzen mit Natriumphenolat in Phenol) wurden mit 50 ml Morpholin in Gegenwart von l g Morpholinhydrochlorid 12 hunter Rückfluss erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung auf etwa die Hälfte wurde sie in etwa 300 ml Wasser eingegossen, wobei sich nach kurzer Zeit das Reaktionsprodukt als amorpher gelber Niederschlag abschied. Er wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,9 g (76% der Theorie).
Zur Reinigung wurde einmal aus O. 1n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt, einmal aus Methanol-Wasser (3 : l) und einmal aus Benzol-Cyclohexan (l : l) umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Diisopropanolamino-4, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin schmilzt bei 175-1780 C. b) Durch analoge Umsetzung des 2-Diisopropanolamino-4-morpholino-7-phenoxy-6-phenyl-pteridins (F. 215-216 C), jedoch durch 12stündiges Erhitzen mit Pyrrolidin unter Druck auf etwa 1200 C wurde auch das 2-Diisopropanolamino-4-morpholino-7-pyrrolidino-6-phenyl-pteridin erhalten, F. 195-197 G C.
Ausbeute 73% der Theorie.
In der folgende Tabelle sind eine Anzahl weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt.
EMI3.2
EMI3.3
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EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
EMI4.5
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.