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Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen Im deutschen Bundespatent
1 088 969 wird die Herstellung von in 2-, 4-, 6- und 7-Stellung 4-fach substituierten
Pteridinen unter Schutz gestellt, wobei einer der Substituenten-einen stickstoffhaltigen
heterocyklischen Ring, 2 weitere Substituenten gegebenenfalls substituierte Aminogruppen
oder stickstoffhaltige heterocyklische Ringe bedeuten und der 4. der Substituenten
eine der erwähnten Bedeutungen besitzt oder Wasserstoff, Halogen, einenAlkyl-, Aralkyl-
oder Aryl-Rest oder eine freie oder substituierte Hydroxyl- oder Mercapto-Gruppe
bedeutet. Diese Verbindungen wirken koronarerweiternd, antipyretisch, analgetisch
und sedativ.
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Es wurde nun Uberraschenderweise festgestellt, daß sich nach dem Verfahren
der obigen Patentschrift bzw. nach analogen bekannten Methoden besondera stark cardiovaskulär
wirksame,insbesondere koronarwirksame Verbindungen erhalten lassen, wenn bestimmte
der oben erwähnten Subatituenten in ganz bestimmten Stellungen eingeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verfahren zur herstellung von neuen Pteridinen
der
Formel
in der Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro- oder Hydroxylgruppen,
niedere'Alkyl- oder Alkoxygruppen oder durch freie oder acylierte Aminogruppen substituierten
Arylrest oder einen Heteroarylrest, R1 und R3, die gleich oder verschieden sein
können, Morpholino-oder durch eine oder mehrere niedere Alkylreste substituierte
Morpholinoreste und R2 einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten
Dialkylamino-, Alkyl-cycloalkylamino- oder Alkyl-aralkylamino-Rest bedeuten.
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In der oben erwähnten Definition des Restes Ar kommt als Aryl-Rest
insbesondere ein Phenylrest infrage, als Heteroarylrest insbesondere ein Pyridyl-1
Furyl- oder Thienyl-Rest.
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Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen entweder a) durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel
in der Ar und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Z1 und Z3 Halogenatome
oder substituierte Hydroxyl der Mercaptogruppen bedeuten, mit Verbindungen der Formel
R1fl' und. R3H oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der Ar, R1 und R3 die angeftibrten Bedeutungen aufweisen und Z2 ein Halogenatom
oder eine substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppe bedeutet; mit einer Verbindung
der Formel R2H, in der R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, erhalten.
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Die Verfahren a) und b) werden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur
und 2200C gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines
säurebindenrden Mittels durchgeführt. Die Wahl der Reaktionstemperatur hängt von
den auszutauschenden Resten Z1 bis Z3 und auch von den verwendeten Aminen der Formeln
R1H bis R3H ab. Sollen Halogenatome ausgetauscht werden, sind im allgemeinen nur
mäßig erhöhte Temperaturen erforderlich, während der Austausch von substituierten
Mercaptogruppen und insbesondere substituierten Hydroxylgruppen erst bei.Temperaturen
zwischen 100 und 2000C vonstatten geht, in manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers,
vorzugsweise eines Kupfersalzes oder eines Salzes des eingesetzten Amins mit einer
Mineralsäure, oder ein Arbeiten im geschlossenen Gefäß zweckmäßig. Als Substituenten
für die Hydroxyl- oder Mercaptogruppen Z1 - Z3 kommen in erster Linie niedere Alkylreste
in Betracht. Selbstverständlich sind jedoch auch alle anderen Substituenten ebenso
geeignet.
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Als Lösungsmittel können beliebige inerte organische Lösung mittel
wie Aceton, Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid-dienen, als säurebindende Mittel
anorganische oder tertiäre organische Basen wie Alkalihydroxide, Alkalicarbonate
oder Trialkylamine oder aber ein entsprechender ueberschuß der eingesetzten Amine
R1H-R3H. Letztere können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
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Sollen mittels des Verfahrens a) 2 gleiche Reste R1 und R3 eingefuhrt
werden, so wird pro Mol der Verbindung II mindestens die doppelte molare Menge oder
ein Überschuß der Verbindung RlR=R3H eingesetzt. Sollen verschiedene -Reste R1 und
R3 eingeführt werden, so kann die Reaktion stufenweise erfolgen: Sind die Reste
Z1 und Z3 gleich, bedeuten also beispielsweise beide Reste Halogenatome, so wird
zunächst der Rest Z1 gegen den Rest R1 und in einer zweiten Reaktionsstufe der Rest
Z3 gegen einen Rest R3 ausgetauscht, bedeutet einer dieser austauschbaren Reste
ein Halogenatom und der andere eine substituierte Mercapto-oder Hydroxylgruppe,
so wird stets zunächst das Halogenatom ausgetauscht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Pormeln II und
III können nach dem Verfahren des DBP 1 088 969 hergestellt werden: Verbindungen
der Formel II lassen sich beispielsweise aus dem entsprechenden 6-Aryl-2,4,7-trichlorpteridin
durch Umsetzung mit einem Hydroxyalkylamin erhalten. Verbindungen der Formel III
beispielsweise aus einem 2, 7-Dichlor-4-alkylmercapto-6-aryl-pteridin durch Umsetzung
mit Verbindungen der Formel R111 und R3H. Die physikalischen Konstanten der Ausgangsstoffe
sind bei den Beispielen angegeben, in der Tabelle am Schluß der Beispiele beziehen
sich die für die Ausgangssubstanzen angegebenen physiknlischen Konstanten Jeweils
auf die 2,7-Dichlorpteridine, die in 4- und 6-Stellung die gleichen Reste wie die
Endprodukte aufweisen.
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Die neuen Verbindungen besitzen, wie bereits eingangs erwähnt, eine
besonders starke, lang anhaltende koronarerweiternde Wirksawkeit, die die aller
im DBP 1 088 969 beschriebenen Verbindungen, einschließlich des 2,4-Dimorpholino-6,7-bis(dimethylamino)-pteridins,
um ein mehrfaches übertrifft. Für diese starke Wirkung sind die angegebenen Stellungen
der einzelnen Substituenten sehr wesentlich, beispielsweise fahrt eine Veränderung,
der Stellung des Restes R2 zu einem wesentlichen Wirkungsabfall.
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Die Verbindungen A = 4-Äthyläthanolamino-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin,
B = 4-Benzyläthanolamino-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin, C = 4-Methyläthanolamino-2,
7-dimorpholino-6-(p-chlorphenyl)-pteridin, D = 4-Athylathanolamino-2, 7-dimorpholino-6-(p-nitrophenyl)-pteridin,
E = 4-Diäthan olamino-2, 7-bis (2' ',6' -dimethyl-morpholino )-6-phenyl-pteridin,,
F = 4- (2' ',3'-Dihydroxypropyl-methylamino)-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin,
G = 4-Diisopropanolamino-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin, H = 4-(2', 3'-Dihydroxypropyl-cyclohexylamino)-2,
7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin, I thylithanol-amino-2, 7-dimorpholino-6-tp-amino-phenyl)-pt
eridin, J = 4-Äthanolisopropanolamino-2,7-dimorpholino-6-(m-tolyl)-pteridin, K =
4-Diisopropanolamino-2 7-dimorpholino-6-(p-methoxy-phenyl)-pteridin und L = 4-Diisopropanolamino-2,7-dimorpholino-6-(5'
-chlor-2' -pteridin wurden hinsichtlich der Stärke und Wirkungsdauer ihrer coronarerweiternden
Wirksamkeit und hinsichtlich ihrer Toxizität im Vergleich zu M = 2,4-Dimorpholino-6,7-bis(dimethylamino)-pteridin
näher untersucht, Die Kreislaufversuche wurden an Hunden durchgeführt, wobei die
Coronardurchblutung mittels elektromagnetischem Flowmeter im absteigenden Ast der-linken
Coronararterie registriert wurde.
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Ferner wurde der arterielle Blutdruck in der Arteria carotis gemessen.
Jede der zu prüfenden Substanzen wurde i. v. injiziert und an 2 bis 4 Hunden getestet.
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Die akute Toxizität wurde an Mäusen bei i.v, Injektion bestimmt und
die LD50 nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
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Die nachfolgende Tabelle gibt die prozentuale Zunahme der Coronardurcliblutung
während des Wirkungsmaximums, die Wirkungsdauer der Coronarerweiterung in Minuten
sowie die LD50 wieder : Substanz Dosis Durchblutungs- Wirkungs- LD50 mg/kg mg/kg
i.v. zunahme dauer Min. i.v.
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M 0,25 19 6 0,25 21 3 71 0,25 11 5 0,25 5 3 A 0,25 91 30 0,25 122
38 112 0,25 122 42 B 0,25 141 50 0,1 75 40 68 C 0,5 116 15 158 D 0,25 43 30 0,25
43 28 86 0,25 79 6 0,25 147 12 E 0,1 44 28 0,1 25 18 180 0,25 108 30 F 0,05 75 23
0,05 128 20 200 0,05 70 23 0,05 65 45
Substanz Dosis Durchblutungs-
Wirkungs- LD50 mg/kg mg/kg i.v. zunahme dauer Min. i.v.
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G 0,05 141 60 0,05 144 52 172 0,05 194 28 H 0,25 105 54 0,25 94 32
44 I 0,25 21 7 0,25 29 11 143 0,25 24 35 J 0,1 82 61 0,1 81 18 140 0,1 63 -15 K
0,1 34 30 0,1 54 15 131 0,1 41 15 L 0,1 170 46 0,1 100 22 178 0,1 35 18 Aus obiger
Tabelle geht hervor, daß die bekannte Verbindung hingichtlich ihrer Wirkungsstärke
und ihrer Wirkungsdauer den erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen wesentlich
unterlegen ist. Überdies sind die neuen Verbindungen auch weniger toxisch als die
bekannte Verbindung, lediglich A-Benzyläthanolamino-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin
ist etwa gleich toxisch, 4-(2',3'-Dihydroxypropyl-cyclohexylamino)-2,7-dimorpholiro-6-phenyl-pteridin
ist toxischer. Aber auch bei der letztgenanngten Verbindung ist der therapeutische
Index um ein vielfaches günstiger als der der bekannten Verbindung.
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Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 8,2 g (0,02 Mol) 2,7-Dichlor-4-diisopropanolamino-6-phenyl-pteridin (F.
186 - 1870C; erhalten aus 2,4,7-Trichlor-6-phenylpteridin oder 2,7-Dichlor-4-jod-6-phenyl-pteridin
durch Umsetzung mit Diisopropanolamin in Dioxan unter Kühlung) wurden mit 25 ml
Morpholin 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die nqch heiße dunkelgefärbte
Lösung wurde in etwa 500 ml Wasser eingegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt
als orangefarbener Niederschlag abschied. Nach einigem Stehen wurde abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 9,8 g (96 % der Theorie). Zur Reinigung
wurde aus 0,1n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt und aus Methanol umkristallisiert.
Das so erhaltene 4-Diisopropanolamino-2 ,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin schmilzt
bei 193 - 1950C.
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Beispiel 2 3,8 g (0,01 Mol) 4-Äthyläthanolamino-7-chlor-2-methylthio-6-phenyl-pteridin
(P. 145 - 147 0C; erhalten aus 4,7-Dichlor-2-methylthio-6-phenyl-pteridin durch
Imsetzung mit Äthyläthanolamin in Dioxan unter Kühlung) oder 4,3 g (0,01 Mol) 4-Äthyläthanolamino-2-methylthio-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
(erhalten aus der oben erwähnten 7-Chlor-Verbindung durch kurzes Erhitzen mit Morpholin)
wurden mit 20 ml Morpholin in Gegenwart einer geringen Menge Kupfersulfat 2 Stunden
bei etwa 2000C im Druckrohr erhitzt. Beim Eingießen der erhalten dunkelgefärbten
Lösung in etwa 400 ml Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als tieforangefarbener
Niederschlag ab. Es wurde sofort einmal aus 0,1n-Salzsäure mittels 2n-Ammon4ak umgefällt.
Ausbeute 5, 1 g (66 % der Theorie). Nach Umkristalliaieren auB M§-thanol und nochmaligem.Umfällen
aus 0,1n-Salzsäure schmilzt das 4-Äthyläthanolamino-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin
bei 187-189°C.
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Beispiel 3 2,1 g (0,005 Mol) 4-Äthylthio-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin
(F. 244 - 24600; erhalten aus 4-Äthylmercapto-2,7-dichlor-6-phenyl-pteridin durch
kurzes Erhitzen mit Morpholin unter Rückfluß) wurden mit 20 ml'Äthyläthanolamin
in Anwesenheit von Äthylathanolaminhydrochlorid etwa 15 Stunden, lang unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wurde das überschüssige Amin im Vakuum weitgehend abdestilliert
und der verbleibende Rückstand in etwa 200 ml Wasser aufgenommen, wobei sich, das
4-Äthylathanqlamino-2 ,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin abschied. Zur Reinigung
wurde aus Äthylenchlorid-Cyclohexan (2s1) umkristallisiert und aus 0,1n-Salzsäure
mittels 2n-Ammoniak umgefällt. Ausbeute 0,9 g (38 % der Theorie). Die Verbindung
ist mit der in Beispiel 2 erhaltenen identisch ; sie konnte, in ähnlicher Weise
auch aus dem 4-Äthoxy-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin (F. 204 - 206°C) erhalten
werden.
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In der nachfolgenden Tabelle sind eine Anzahl weiterer Verbindungen
der allgemeinen Formel I aufgeführt. Sie wurden analog den oben ausführlich beschriebenen
Beispielen, vorzugsweise nach Beispiel 1, hergestellt:
| 246 - 248 170 - 172 |
| \q2H40H |
| ,03R7 |
| N |
| cO U) - 184 - 166 163 - 165 |
| U 192 - 194 163 - 164' |
| 24 |
| 4 N\/4HR9oH cit 157-158 107 - 109 |
| 5, ½? T,\,H224oOii6Hs (ffi 166168 120 - 12'51 |
| N,03H60R |
| a 00888088 |
| gP)rP7 237 - 239 196' - 198' |
| 2H4OH - |
| 8 N/H;coiio,2o 234 - 235 165 -167 |
| tr\ |
| yr r - R3 ,Ar F (00) F (00) der |
| R1 r |
| substanz |
| 9 , - N25coo2o 222 - 224 184 185; |
| 10 O 0 \D r 112 |
| N |
| ,,CH3 I |
| --P-O N(02H40H)2 209 - 211 180 - 1S1 |
| 1. |
| 12 , N' N""\D. -l 260' - 262 164 - 16'5 |
| YAU o |
| 13 , ;H5oii -N02 214 - 215 |
| o OH3 |
| 14. N2H24OH X u u 231 -, 233 |
| 1,5 N(cH2-cHoH7oH3)'2 .-9o'H 165 - 1.66 |
| :16 ,025, .ö{H3 206 - 208 |
| \c2H4OH |
| ½? N(OH2-H-OH3)2 %4 |
| brd |
| 18 |
| N \O M |
| H 0½ |
| 24 |
| 0 OH2-/ |
| N 0 N - N -J 240 - 242 |
| CU M |
| U |
| 20 N. 0 N 0 NH 225 - 226 |
| 02H40H |
| 21 |
| N 0 N 170 - 173 |
| o - |
| 22 OH3 155 - 160 |
| Nr. R1 R2 R3 Ar F (00) F <00) der Aus- |
| 040 |
| 23 NOH2'OHOHOH3 3/ \ 210 - 211 |
| 0 2H4 OH |
| OH20H-OH3 |
| 24 N 0 N rm I 212 - 214 |
| \O2H'40H |
| 25, N(CH2-OROH-OH3)2 ¾ 180 - 182 |
| OH3 J |
| 3 3 175 - 177 |
| 26, \02H40H |
| 27 OH3 N(OH2-OH0H-OH3)2 122' - i3o |
| H3 zu H3 |
| 28 NR2OHOHOH2OH 177 - 181 |
| 29 I N240oon.o3 192 - 194,' |