DE1620498A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen

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DE1620498A1 DE19651620498 DE1620498A DE1620498A1 DE 1620498 A1 DE1620498 A1 DE 1620498A1 DE 19651620498 DE19651620498 DE 19651620498 DE 1620498 A DE1620498 A DE 1620498A DE 1620498 A1 DE1620498 A1 DE 1620498A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen Im deutschen Bundespatent 1 088 969 wird die Herstellung von in 2-, 4-, 6- und 7-Stellung 4-fach substituierten Pteridinen unter Schutz gestellt, wobei einer der Substituenten-einen stickstoffhaltigen heterocyklischen Ring, 2 weitere Substituenten gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder stickstoffhaltige heterocyklische Ringe bedeuten und der 4. der Substituenten eine der erwähnten Bedeutungen besitzt oder Wasserstoff, Halogen, einenAlkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Rest oder eine freie oder substituierte Hydroxyl- oder Mercapto-Gruppe bedeutet. Diese Verbindungen wirken koronarerweiternd, antipyretisch, analgetisch und sedativ.
  • Es wurde nun Uberraschenderweise festgestellt, daß sich nach dem Verfahren der obigen Patentschrift bzw. nach analogen bekannten Methoden besondera stark cardiovaskulär wirksame,insbesondere koronarwirksame Verbindungen erhalten lassen, wenn bestimmte der oben erwähnten Subatituenten in ganz bestimmten Stellungen eingeführt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verfahren zur herstellung von neuen Pteridinen der Formel in der Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro- oder Hydroxylgruppen, niedere'Alkyl- oder Alkoxygruppen oder durch freie oder acylierte Aminogruppen substituierten Arylrest oder einen Heteroarylrest, R1 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Morpholino-oder durch eine oder mehrere niedere Alkylreste substituierte Morpholinoreste und R2 einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten Dialkylamino-, Alkyl-cycloalkylamino- oder Alkyl-aralkylamino-Rest bedeuten.
  • In der oben erwähnten Definition des Restes Ar kommt als Aryl-Rest insbesondere ein Phenylrest infrage, als Heteroarylrest insbesondere ein Pyridyl-1 Furyl- oder Thienyl-Rest.
  • Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen entweder a) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel in der Ar und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Z1 und Z3 Halogenatome oder substituierte Hydroxyl der Mercaptogruppen bedeuten, mit Verbindungen der Formel R1fl' und. R3H oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel in der Ar, R1 und R3 die angeftibrten Bedeutungen aufweisen und Z2 ein Halogenatom oder eine substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppe bedeutet; mit einer Verbindung der Formel R2H, in der R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, erhalten.
  • Die Verfahren a) und b) werden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 2200C gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenrden Mittels durchgeführt. Die Wahl der Reaktionstemperatur hängt von den auszutauschenden Resten Z1 bis Z3 und auch von den verwendeten Aminen der Formeln R1H bis R3H ab. Sollen Halogenatome ausgetauscht werden, sind im allgemeinen nur mäßig erhöhte Temperaturen erforderlich, während der Austausch von substituierten Mercaptogruppen und insbesondere substituierten Hydroxylgruppen erst bei.Temperaturen zwischen 100 und 2000C vonstatten geht, in manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers, vorzugsweise eines Kupfersalzes oder eines Salzes des eingesetzten Amins mit einer Mineralsäure, oder ein Arbeiten im geschlossenen Gefäß zweckmäßig. Als Substituenten für die Hydroxyl- oder Mercaptogruppen Z1 - Z3 kommen in erster Linie niedere Alkylreste in Betracht. Selbstverständlich sind jedoch auch alle anderen Substituenten ebenso geeignet.
  • Als Lösungsmittel können beliebige inerte organische Lösung mittel wie Aceton, Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid-dienen, als säurebindende Mittel anorganische oder tertiäre organische Basen wie Alkalihydroxide, Alkalicarbonate oder Trialkylamine oder aber ein entsprechender ueberschuß der eingesetzten Amine R1H-R3H. Letztere können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
  • Sollen mittels des Verfahrens a) 2 gleiche Reste R1 und R3 eingefuhrt werden, so wird pro Mol der Verbindung II mindestens die doppelte molare Menge oder ein Überschuß der Verbindung RlR=R3H eingesetzt. Sollen verschiedene -Reste R1 und R3 eingeführt werden, so kann die Reaktion stufenweise erfolgen: Sind die Reste Z1 und Z3 gleich, bedeuten also beispielsweise beide Reste Halogenatome, so wird zunächst der Rest Z1 gegen den Rest R1 und in einer zweiten Reaktionsstufe der Rest Z3 gegen einen Rest R3 ausgetauscht, bedeutet einer dieser austauschbaren Reste ein Halogenatom und der andere eine substituierte Mercapto-oder Hydroxylgruppe, so wird stets zunächst das Halogenatom ausgetauscht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Pormeln II und III können nach dem Verfahren des DBP 1 088 969 hergestellt werden: Verbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise aus dem entsprechenden 6-Aryl-2,4,7-trichlorpteridin durch Umsetzung mit einem Hydroxyalkylamin erhalten. Verbindungen der Formel III beispielsweise aus einem 2, 7-Dichlor-4-alkylmercapto-6-aryl-pteridin durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R111 und R3H. Die physikalischen Konstanten der Ausgangsstoffe sind bei den Beispielen angegeben, in der Tabelle am Schluß der Beispiele beziehen sich die für die Ausgangssubstanzen angegebenen physiknlischen Konstanten Jeweils auf die 2,7-Dichlorpteridine, die in 4- und 6-Stellung die gleichen Reste wie die Endprodukte aufweisen.
  • Die neuen Verbindungen besitzen, wie bereits eingangs erwähnt, eine besonders starke, lang anhaltende koronarerweiternde Wirksawkeit, die die aller im DBP 1 088 969 beschriebenen Verbindungen, einschließlich des 2,4-Dimorpholino-6,7-bis(dimethylamino)-pteridins, um ein mehrfaches übertrifft. Für diese starke Wirkung sind die angegebenen Stellungen der einzelnen Substituenten sehr wesentlich, beispielsweise fahrt eine Veränderung, der Stellung des Restes R2 zu einem wesentlichen Wirkungsabfall.
  • Die Verbindungen A = 4-Äthyläthanolamino-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin, B = 4-Benzyläthanolamino-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin, C = 4-Methyläthanolamino-2, 7-dimorpholino-6-(p-chlorphenyl)-pteridin, D = 4-Athylathanolamino-2, 7-dimorpholino-6-(p-nitrophenyl)-pteridin, E = 4-Diäthan olamino-2, 7-bis (2' ',6' -dimethyl-morpholino )-6-phenyl-pteridin,, F = 4- (2' ',3'-Dihydroxypropyl-methylamino)-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin, G = 4-Diisopropanolamino-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin, H = 4-(2', 3'-Dihydroxypropyl-cyclohexylamino)-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin, I thylithanol-amino-2, 7-dimorpholino-6-tp-amino-phenyl)-pt eridin, J = 4-Äthanolisopropanolamino-2,7-dimorpholino-6-(m-tolyl)-pteridin, K = 4-Diisopropanolamino-2 7-dimorpholino-6-(p-methoxy-phenyl)-pteridin und L = 4-Diisopropanolamino-2,7-dimorpholino-6-(5' -chlor-2' -pteridin wurden hinsichtlich der Stärke und Wirkungsdauer ihrer coronarerweiternden Wirksamkeit und hinsichtlich ihrer Toxizität im Vergleich zu M = 2,4-Dimorpholino-6,7-bis(dimethylamino)-pteridin näher untersucht, Die Kreislaufversuche wurden an Hunden durchgeführt, wobei die Coronardurchblutung mittels elektromagnetischem Flowmeter im absteigenden Ast der-linken Coronararterie registriert wurde.
  • Ferner wurde der arterielle Blutdruck in der Arteria carotis gemessen. Jede der zu prüfenden Substanzen wurde i. v. injiziert und an 2 bis 4 Hunden getestet.
  • Die akute Toxizität wurde an Mäusen bei i.v, Injektion bestimmt und die LD50 nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
  • Die nachfolgende Tabelle gibt die prozentuale Zunahme der Coronardurcliblutung während des Wirkungsmaximums, die Wirkungsdauer der Coronarerweiterung in Minuten sowie die LD50 wieder : Substanz Dosis Durchblutungs- Wirkungs- LD50 mg/kg mg/kg i.v. zunahme dauer Min. i.v.
  • M 0,25 19 6 0,25 21 3 71 0,25 11 5 0,25 5 3 A 0,25 91 30 0,25 122 38 112 0,25 122 42 B 0,25 141 50 0,1 75 40 68 C 0,5 116 15 158 D 0,25 43 30 0,25 43 28 86 0,25 79 6 0,25 147 12 E 0,1 44 28 0,1 25 18 180 0,25 108 30 F 0,05 75 23 0,05 128 20 200 0,05 70 23 0,05 65 45 Substanz Dosis Durchblutungs- Wirkungs- LD50 mg/kg mg/kg i.v. zunahme dauer Min. i.v.
  • G 0,05 141 60 0,05 144 52 172 0,05 194 28 H 0,25 105 54 0,25 94 32 44 I 0,25 21 7 0,25 29 11 143 0,25 24 35 J 0,1 82 61 0,1 81 18 140 0,1 63 -15 K 0,1 34 30 0,1 54 15 131 0,1 41 15 L 0,1 170 46 0,1 100 22 178 0,1 35 18 Aus obiger Tabelle geht hervor, daß die bekannte Verbindung hingichtlich ihrer Wirkungsstärke und ihrer Wirkungsdauer den erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen wesentlich unterlegen ist. Überdies sind die neuen Verbindungen auch weniger toxisch als die bekannte Verbindung, lediglich A-Benzyläthanolamino-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin ist etwa gleich toxisch, 4-(2',3'-Dihydroxypropyl-cyclohexylamino)-2,7-dimorpholiro-6-phenyl-pteridin ist toxischer. Aber auch bei der letztgenanngten Verbindung ist der therapeutische Index um ein vielfaches günstiger als der der bekannten Verbindung.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 8,2 g (0,02 Mol) 2,7-Dichlor-4-diisopropanolamino-6-phenyl-pteridin (F. 186 - 1870C; erhalten aus 2,4,7-Trichlor-6-phenylpteridin oder 2,7-Dichlor-4-jod-6-phenyl-pteridin durch Umsetzung mit Diisopropanolamin in Dioxan unter Kühlung) wurden mit 25 ml Morpholin 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die nqch heiße dunkelgefärbte Lösung wurde in etwa 500 ml Wasser eingegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt als orangefarbener Niederschlag abschied. Nach einigem Stehen wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 9,8 g (96 % der Theorie). Zur Reinigung wurde aus 0,1n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4-Diisopropanolamino-2 ,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin schmilzt bei 193 - 1950C.
  • Beispiel 2 3,8 g (0,01 Mol) 4-Äthyläthanolamino-7-chlor-2-methylthio-6-phenyl-pteridin (P. 145 - 147 0C; erhalten aus 4,7-Dichlor-2-methylthio-6-phenyl-pteridin durch Imsetzung mit Äthyläthanolamin in Dioxan unter Kühlung) oder 4,3 g (0,01 Mol) 4-Äthyläthanolamino-2-methylthio-7-morpholino-6-phenyl-pteridin (erhalten aus der oben erwähnten 7-Chlor-Verbindung durch kurzes Erhitzen mit Morpholin) wurden mit 20 ml Morpholin in Gegenwart einer geringen Menge Kupfersulfat 2 Stunden bei etwa 2000C im Druckrohr erhitzt. Beim Eingießen der erhalten dunkelgefärbten Lösung in etwa 400 ml Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als tieforangefarbener Niederschlag ab. Es wurde sofort einmal aus 0,1n-Salzsäure mittels 2n-Ammon4ak umgefällt. Ausbeute 5, 1 g (66 % der Theorie). Nach Umkristalliaieren auB M§-thanol und nochmaligem.Umfällen aus 0,1n-Salzsäure schmilzt das 4-Äthyläthanolamino-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin bei 187-189°C.
  • Beispiel 3 2,1 g (0,005 Mol) 4-Äthylthio-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin (F. 244 - 24600; erhalten aus 4-Äthylmercapto-2,7-dichlor-6-phenyl-pteridin durch kurzes Erhitzen mit Morpholin unter Rückfluß) wurden mit 20 ml'Äthyläthanolamin in Anwesenheit von Äthylathanolaminhydrochlorid etwa 15 Stunden, lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das überschüssige Amin im Vakuum weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 200 ml Wasser aufgenommen, wobei sich, das 4-Äthylathanqlamino-2 ,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin abschied. Zur Reinigung wurde aus Äthylenchlorid-Cyclohexan (2s1) umkristallisiert und aus 0,1n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak umgefällt. Ausbeute 0,9 g (38 % der Theorie). Die Verbindung ist mit der in Beispiel 2 erhaltenen identisch ; sie konnte, in ähnlicher Weise auch aus dem 4-Äthoxy-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin (F. 204 - 206°C) erhalten werden.
  • In der nachfolgenden Tabelle sind eine Anzahl weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt. Sie wurden analog den oben ausführlich beschriebenen Beispielen, vorzugsweise nach Beispiel 1, hergestellt:
    246 - 248 170 - 172
    \q2H40H
    ,03R7
    N
    cO U) - 184 - 166 163 - 165
    U 192 - 194 163 - 164'
    24
    4 N\/4HR9oH cit 157-158 107 - 109
    5, ½? T,\,H224oOii6Hs (ffi 166168 120 - 12'51
    N,03H60R
    a 00888088
    gP)rP7 237 - 239 196' - 198'
    2H4OH -
    8 N/H;coiio,2o 234 - 235 165 -167
    tr\
    yr r - R3 ,Ar F (00) F (00) der
    R1 r
    substanz
    9 , - N25coo2o 222 - 224 184 185;
    10 O 0 \D r 112
    N
    ,,CH3 I
    --P-O N(02H40H)2 209 - 211 180 - 1S1
    1.
    12 , N' N""\D. -l 260' - 262 164 - 16'5
    YAU o
    13 , ;H5oii -N02 214 - 215
    o OH3
    14. N2H24OH X u u 231 -, 233
    1,5 N(cH2-cHoH7oH3)'2 .-9o'H 165 - 1.66
    :16 ,025, .ö{H3 206 - 208
    \c2H4OH
    ½? N(OH2-H-OH3)2 %4
    brd
    18
    N \O M
    H 0½
    24
    0 OH2-/
    N 0 N - N -J 240 - 242
    CU M
    U
    20 N. 0 N 0 NH 225 - 226
    02H40H
    21
    N 0 N 170 - 173
    o -
    22 OH3 155 - 160
    Nr. R1 R2 R3 Ar F (00) F <00) der Aus-
    040
    23 NOH2'OHOHOH3 3/ \ 210 - 211
    0 2H4 OH
    OH20H-OH3
    24 N 0 N rm I 212 - 214
    \O2H'40H
    25, N(CH2-OROH-OH3)2 ¾ 180 - 182
    OH3 J
    3 3 175 - 177
    26, \02H40H
    27 OH3 N(OH2-OH0H-OH3)2 122' - i3o
    H3 zu H3
    28 NR2OHOHOH2OH 177 - 181
    29 I N240oon.o3 192 - 194,'

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1) Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen Er Formel in der Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro-oder Hydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder durch freie oder acylierte Aminogruppen substituierten Arylrest oder einen Heteroarylrest R1 und R3, die gleich oder verschieden sein können, einen Morpholinorest oder einen durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituierten Morpholinorest und R2 einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substiuierten Dialkylamino, Alkyl- cyclo alkylamino-oder Alkyl-aralkylamino-Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 2200C, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, eines inerten Lösungsmittels, in Anwesenheit eines ReMLtionsbeschleunigers und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß, a) eine Verbindung der Formel in der Ar und R2 die angeführten Bedeutungen besitzen und Z1 und Z3, die gleich oder verschieden sein können, Haogeni atome oder substituierte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten, mit Verbindungen der Formeln R1H und R,3H, wobei R1 und R3 gleich oder verschieden sein können und die oben ererwähnten, Bedeutungen besitzen, oder b) eine Verbindung der Formel in .der Ar, R-1 und R3 die angeführten Bedeutungen besitzen und Z2-ein Halogenatom oder eine substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R2H, wobei R2 die oben erwähnten Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird.
    2) Verfahren nach Anspruch 1, -dadurch gekennzeichnet, daß ein Überschu# der Amine R1H bis R3H als Lösungsmittel und/oder als säurebindendes Mittel verwendet wird.
    3) Als neue Verbindungen Pteridine der Formel in der Är einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro-oder Hydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Älkoxygruppen oder durch freie oder acylierte Aminogruppen substituierten Arylrest oder einen Heteroarylrest, R1 und RD, die gleich oder verschieden sein können, einen: Morpholfnorest oder einen durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituierten Morpholinorest und R2 einen durch eine oder mehrere Xydroxylgruppen substituierten Dialkylamino- , Alkyl-cycloalkylamino-oder Alkyl-aralkylamino-Re st bedeuten.
    4). 4-Diisopropanolamino-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
    5) 4-Äthanolisopropanolamino-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
    6) 4-(2',3'-Dihydroxypropyl-methylamino)-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
    7) 4-(2',3' '-Dihydroxypropyl-äthylamino)-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridino 8) 4-Xthanolpropanolamino-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
    9) 4-Athyläthanolamino-2, 7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
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