<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone von 5-Nitro-furfurol
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone von 5-Nitro-furfurol mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antimikrobiellen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass S-Nitro-furfurol-N'-triazinylhydrazone der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
in der R undR unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten, wobei Aryl- oder Aralkylreste gegebenenfalls durch
EMI1.2
schen Säuren hervorragende antimikrobielle Wirkungen, insbesondere gegen Bakterien wie z. B. Staphylokokken, Streptokokken und Tuberkelbakterien, und gegen Protozoen wie z. B. Trichomonas foetus zeigen, und auch fungistatische, anthelmintische und caccidiostatisehe Wirksamkeit besitzen. Beispielsweise hemmen folgende Verbindungen das Wachstum von verschiedenen, darunter auch Arzneimittel-resistenten, Tuberkelstämmen in Youmans Serum-Agar (Am. Rev.
Tbc. 55 [1947], S. 530) bereits in einer Konzentration von 1 ppm und darunter : 5-Nitro-furfurol-N'- [4'-äthylamino-6'-diäthylamino-l', 3', 5'-tri- azinyl- (2')]-hydrazon, 5-Nitro-furfurol-N'-[4'-isopropylamino-6'-diäthylamino-1',3',5'-triazinyl-
EMI1.3
]-hydrazon, 5-Nitro-furfurol-N'-[4', 6'-bis-àthylamino-1', 3', 5' -triazinyl- (2') ]-hydrazon, 5-Ni-pylamino-l', 3', 5'-triazinyl- (2')]-hydrazon. Das Wachstum von Trichomonas foetus in TrichomonasMedium nach G. Johnson und R. E. Trussel, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 54 [1943], S. 245 wird z. B. durch
EMI1.4
[4', 6'-bis-isopropylamino-l', 3', 5 *-triazinyl- (2')]-hydrazongehemmt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten R und R ausser Wasserstoff z. B. Methyl-,
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Morpholinoreste bedeuten. R und R4 bedeuten ausser Wasserstoff z. B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-oder tert.-Butylrest oder ferner den 8-Hydroxyäthyl-oder den 8 - oder y- Hydroxypropylrest.
Zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man 5-Nitro-furfurol oder eines seiner funktionellen Derivate mit einem Hydrazinotriazin der allgemeinen Formel II :
EMI2.2
in der R,R,R und R4 die oben angegebene Bedeutunghaben, oder mit einem Salz hievon um. Die Umsetzung kann durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in einem geeigneten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Äthanol, Isopropanol, Butanol, Benzol oder Toluol erfolgen. An Stelle des freien Aldehyds kann man als funktionelles Derivat z. B. das entsprechende Diacetat verwenden und die Reaktion gewünschtenfalls durch Zusatz einer kleinen Menge Schwefelsäure beschleunigen.
Gewünschtenfalls werden die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt.
Als solche anorganische oder organische Säuren sind z. B. geeignet : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Trichloressigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Mandelsäure.
Die neuen Hydrazone der allgemeinen Formel I können, entsprechend ihren antimikrobiellen und weiteren biologischen Eigenschaften, insbesondere als alleinige oder zusätzliche Wirkstoffe antibakterieller, antimykotischer, anthelmintischer und coccidiostatischer Mittel in konzentrierter oder gebrauchsfertiger Form, sowohl für innere als auch äusserliche Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ausserdem kann man sie organischem Material, das von Bakterien oder Pilzen angegriffen wird, als Schutzstoffe beimengen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: Ein Gemisch von 11,2 g 2-Hydrazino-4,6-bis-(methylamino)-1, 3,5-triazin, 110 ml Äthanol und 14, 1 g 5-Nitro-furfurol wird während 2 1/2 h unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene, braune Produkt wird von der gekühlten Flüssigkeit abgetrennt und aus Methoxyäthanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 100-1100 wird das 5-Nitro-furfurol-N'-[4',6'-bis-(methylamino)-1',3',5'- - triazinyl- (2') ]-hydrazon erhalten, Smp. 2520 unter Zersetzung.
Das 2-Hydrazino-4, 6-bis- (methylamino)-1, 3,5-triazin kann wie folgt erhalten werden
Ein Gemisch von 17,4 g 2-Chlor-4, 6-bis- (methylamino)-l, 3,5-triazin, 237 ml Äthanol und 15 g
EMI2.3
In analoger Weise entsteht ausgehend von 2-Hydrazino-4, 6-bis- (anilino)-l, 3,5-triazin das 5-Nitro- -furfurol-N'-[4',6'-bis-(anilino)-1',3',5'-triazinyl-(2')]-hydrazon, Smp. 255-258 unter Zersetzung,
<Desc/Clms Page number 3>
sowie ausgehend von 2-Hydrazino-4, 6-bis- (benzylamino)-l, 3,5-triazin das 5-Nitro-furfurol-N'- [4', 6'- -bis-(benzylamino)-1',3',5'-triazinyl-(2')]-hydrazon, Smp. 203-204 .
Beispiel 2 : Ein Gemisch von 15 g 2-Hydrazino-4, 6-bis- (äthylamino) -l, 3,5-triazin und 10,8 g 5-Nitro-furfurol wird in 396 ml Benzol bis zum Lösen erhitzt, während 1 h unter Rückfluss gekocht und dann gekühlt. Das sich hiebei abscheidende 5-Nitro-furfurol-N'-[4',6'-bis-(athylamino)-1',3',5'-tri- azinyl- (2') ]-hydrazon wird abfiltriert und mit heissem Benzol gewaschen. Aus Äthanol umkristallisiert schmelzen die orangeroten Kristalle bei 220 - 2210 unter Zersetzung. Diese Verbindung lässt sich beispielsweise in üblicher Weise in folgende Salze überführen :
Hydrochlorid, Zersetzung bei 270-300 ,
EMI3.1
Oxalat, Smp. 2130 (unter Zersetzung),
Tartrat, Smp. 216 - 2170 (unter Zersetzung).
Das 2-Hydrazino-4, 6-bis- (äthylamino) -l, 3,5-triazin kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 10,9 g 2-Chlor-4, 6-bis-(äthylamino)-1,3 5-triazin, 7, 5 glockigem Hydrazinhydrat und 118 ml Äthanol wird während 1 1/2 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird durch Abdestillieren von 79 ml Äthanol konzentriert. Der gekühlte Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und das kristalline Produkt abfiltriert. Nach dem Waschen mit Wasser wird aus Benzol umkristallisiert und reines 2-Hydrazino-4, 6-bis- (äthylamino)-l, 3,5-triazin erhalten ; Smp. 137, 5-138, 5 .
In analoger Weise erhält man ausgehend von 2-Hydrazino-4-methylamino-6-isopropylamino-1, 3,5- - triazin das 5-Nitro-furfurol-N'-[4'-methylamino-6'-isopropylamino-1',3',5'-triazinyl-(2')]-hydrazon, Smp. 203 - 2050.
Beispiel 3: Ein Gemisch von 4,9 g 5-Nitro-furfuroldiacetat und 3,9 g 2-Hydrazino-4, 6-bis- (dimethylamino)-1, 3,5-triazin in 78,9 ml absolutem Äthanol wird während 3/4 h unter Rückfluss gekocht.
EMI3.2
bis 2030.
2-Hydrazino-4, 6-bis- (dimethylamino)-l, 3, 5-triazin kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 20,2 g 2-Chlor-4, 6-bis- (dimethylamino) -1. 3,5-triazin und 142 ml Äthanol wird während 2 h unter Rückfluss mit 15 g 100'igem Hydrazinhydrat gekocht. Dann wird die Lösung durch Abdestillieren von 103 ml Äthanol konzentriert. Der Rückstand wird gekühlt und 50 ml Wasser werden hinzugefügt, worauf das kristalline Produkt abfiltriert und mit Wasser so lange gewaschen wird, bis die Waschflüssigkeit keine Chlorionen mehr enthält. Nach dem Trocknen wird das 2-Hydrazino-4, 6-bis- (dimethylamin)-1, 3,5-triazin aus Benzol umkristallisiert, Smp. 147 - 1490.
Beispiel 4 : Ein Gemisch von 5, 6 g 2-Hydrazino-4, 6-bis- (morpholino)-l, 3, 5-triazin, 3, 3 g 5-Nitro-furfuroldiacetat und 0,5 g konz. Schwefelsäure in 59 ml Äthanol wird unter Rückfluss gekocht.
Nach einer halben Stunde wird das Gemisch gekühlt und das ausgeschiedene gelbe Produkt abfiltriert.
EMI3.3
alkohol enthält.
2-Hydrazino-4, 6-bis- (morpholino)-l, 3,5-triazin kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 8,6 g 2-Chlor-4, 6-bis- (morpholino)-l, 3,5-triazin, 99 ml Äthanol und 4,5 g 100%igem Hydrazinhydrat wird während 1 1/2 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird durch Abdestillieren von 40 ml Äthanol konzentriert. Zum gekühlten Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben. Nach dem Waschen mit Wasser wird das erhaltene Produkt aus Benzol umkristallisiert, worauf man reines 2-Hydrazino-4, 6-bis- (morpholino)-l, 3, 5-triazin erhält, Smp. 189 - 1910.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 2, 4 g 2-Hydrazino-4-isopropylamino-6-diäthylamino-1,3,5-triazin, 24 ml Äthanol und 2,1 g 5-Nitro-furfurol wird während 1 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird mit Eis gekühlt und das gelbe, feste Produkt isoliert. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther wird 5-Nitro-furfurol-N'-[4'-isopropylamino-6'-diäthylamino-1',3',5'-triazinyl- - -hydrazon erhalten, Smp. 172 - 1740.
2-Hydrazino-4-isopropylamino-6-diäthylamino-1, 3,5-triazin kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 4, 9 g 2-Chlor-4-isopropylamino-6-diiithylamino-1, 3,5-triazin, 32 ml Äthanol und 3 g 100%igem Hydrazinhydrat wird während 2 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird durch Abdestillieren von 16 ml Äthanol konzentriert. Zum gekühlten Rückstand fügt man 40 ml Wasser und wäscht das
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel 6 : Ein Gemisch von 3, 2 g 2-Hydrazino-4, 6-bis- [di- (2"-hydroxyäthyl)-amino]-l, 3, 5- - triazin, 16 ml Äthanol und 1,4 g 5-Nitro-furfurol wird während 1 hunter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann gekühlt und das erhaltene, gelbe, feste Produkt isoliert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 5-Nitro-furfurol-N'- [4', 6'-bis- [di- (2"-hydroxy-äthyl)-amino]-l', 3', 5'-triazinyl- (2')]-hy- i drazon, das bei 190 - 1920 unter Zersetzung schmilzt und Kristallwasser enthält.
2-Hydrazino-4, 6-bis- [di- (2'-hydroxy-äthyl)-amino]-1, 3,5-triazin kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 6,4 g 2-Chlor-4, 6-bis- (di-2'-hydroxyathylamino)-l, 3,5-triazin, 24 ml Äthanol und 3, 0 g 100'igem Hydrazinhydrat wird während 2 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird durch Ab- destillieren von 20 ml Äthanol konzentriert. Zum gekühlten Rückstand werden 10 ml Wasser gefügt und die Lösung zweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. In der wässerigen Schicht setzt sich ein kristalli- nes, festes Produkt ab, das durch Abfiltrieren isoliert wird.
Man erhält das 2-Hydrazino-4, 6-bis-[di- - (2"-hydroxy-äthyl) -amino]-l, 3, 5 -triazin, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 132 - 1340 schmilzt.
EMI5.1
und 21,0 g 5-Nitro-furfurol in 118 ml Äthanol wird während 30 min unter Rückfluss gekocht. Nach Beendigung der Reaktion werden 120 ml Wasser zugefügt und das Gemisch wird mit Eis gekühlt. Das gelbe, feste Produkt wird abfiltriert und mit wässerigem Alkohol gewaschen. Man erhält so das 5-Nitro-furfurol- - N'- [4'-allylamino-6'-isopropylamino-l', 3', 5'-triazinyl- (2')]-hydrazon als gelbe und rote Kristalle nach Umkristallisieren aus Äthanol, Smp. 201 - 2020 unter Zersetzung.
Das 2-Hydrazino-4-allylamino-6-isopropylamino-1, 3,5-triazin kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 4,6 g 2-Chlor-4-allylamino-6-isopropylamino-1, 3,5-triazin, 3 g lOOigem Hydrazinhydrat und 32 ml Äthanol wird während 2 h unter Rückfluss gekocht. Darauf werden 16 ml Äthanol abdestilliert und zum Rückstand 20 ml Wasser hinzugefügt. Der wässerige Rückstand wird zweimal mit je 60 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
EMI5.2
zon und
5-Nitro-furfurol-N'- [4'-methallylamino-6'-isopropylamino-1',3',5'-triazinyl-(2')]-hydrazon, jeweils ausgehend von den in 4,6-Stellung entsprechend substituierten 2-Hydrazino-1, 3,5-triazinen.
Beispiel 8: 14 g 2-Hydrazino-4,6-diamino-1, 3, 5-triazin werden in 225 ml Wasser bei 100 gelöst und dann 59 ml Äthanol hinzugefügt. Dann lässt man zu dieser Lösung im Laufe von 15 min und bei 750 eine Lösung von 21 g 5-Nitro-furfurol in 59 ml Äthanol zutropfen. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch gekühlt und das sich abscheidende dunkelrote, feste Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol ernält man das 5-Nitro-2-furfurol-N'-[4',6'-diamino-1',3',5'- - triazinyl- (2') ]-hydrazon, das sich bei einer Temperatur über 2500 unter Verkohlung zersetzt.
2-Hydrazino-4, 6-diamino-1, 3,5-triazin kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 7,2 g 2-Chlor-4, 6-diamino-1, 3,5-triazin, 118 ml Äthanol und 7,5 g 100'igem Hydrazinhydrat wird während 2 h unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird durch Abdestillieren von 66 ml Äthanol konzentriert. Zum heissen Rückstand werden 80 ml Wasser gefügt, und diese Lösung wird während 15 min gerührt. Nach Abkühlen und Stehenlassen über Nacht wird das erhaltene, weisse Produkt abfiltriert und mit wässerigem Äthanol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man 2-Hydrazino- - 4, 6-diamino-l, 3,5-triazin, das bei 271 - 2750 unter Zersetzung schmilzt.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1