AT204043B

AT204043B - Verfahren zur Herstellung der neuen 1-Hydrazino-4-(pyridyl-methyl)-phthalazine und ihrer Salze

Info

Publication number: AT204043B
Application number: AT327358A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-05-06
Filing date: 1958-05-06
Publication date: 1959-06-25

Description

Verfahren zur Herstellung der neuen 1-Hydrazino-4- (pyridyl-methyl)-phthalazine und ihrer Salze
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Substituenten aufweisen, so insbesondere am Benzolkern, z. B. Amino-, Acylamino-, wie Acetylamino-, Nitro-, Alkyl-, wie Methyl-, oder Alkoxy-, wie Methoxygruppen oder Halogenatome, z. B.

Chlor oder Brom.

Die neuen Phthalazine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen eine ausgeprägte hypotensive Wirkung und können dementsprechend als blutdrucksenkende Mittel therapeutische Verwendung finden. Besonders hervorzuheben ist in dieser Hinsicht das 1- Hydrazino-4- [pyridyl- (4')-methyl]-phthalazin der Formel :
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das somit einen speziellen Gegenstand der Erfindung darstellt, und seine Salze.

Die neuen Phthalazine werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen.

Ein Verfahren zu ihrer Herstellung besteht
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überführbaren Rest bedeutet, diesen in die Hydrazinogruppe überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen mit einer Acylaminogruppe diese in üblicher Weise zur freien Aminogruppe verseift. X kann dabei ein austauschfähiger Rest, wie eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z. B. eine Alkylmercaptogruppe, eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Oxygruppe, z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine Phenoxygruppe, oder eine Aminogruppe, z. B. eine unsubstituierte oder mono- oder disub- stituierte Aminogruppe, wie eine Alkyl- oder Alkylenaminogruppe, sein. Dieser austauschfähige Rest wird z. B. durch Behandlung mit Hydrazin durch die Hydrazinogruppe ersetzt.

Bei dem oben genannten Verfahren können die Ausgangsstoffe auch unter den Reaktionsbedingungen entstehen. So kann man l-Amino-3- (pyridyl-methyl)-isoindolenine mit Hydrazin umsetzen, wobei intermediär l-Amino-4- (pyridyl- methyl)-phthalazine entstehen.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, allenfalls auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln, durchgeführt, wobei man ausserdem in Gegenwart von Katalysatoren, wie Kupferpulver, arbeiten kann.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Hydrazinverbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus diesen können in üblicher Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoff- säure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Aminosäuren oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Erfindung umfasst auch jene Ausführungsformen, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

Die neuen Hydrazinophthalazine und ihre Salze können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.

Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearate, Talk, pflanzliche Öle, Benzyl-

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Die Verbindung bildet ein Hydrochlorid vom
F. 280-282 .

14, 2 g l-üxo-4-[pyridyl- (4') -methyl]-1, 2-di- hydro-phthalazin werden mit 60 cm3 Phosphor- oxychlorid 2t Stunden auf dem Wasserbad er- wärmt. Die gebildeten violetten Brocken werden zusammen mit dem Phosphoroxychlorid langsam in Eis eingetragen und die entstandene violette
Lösung in dünnem Strahl in ein Gemisch aus 450 cm3 Wasser und 270 cm3 konz. Ammoniak unter starkem Rühren und Kühlung einlaufen gelassen. Die Innentemperatur soll dabei nicht über 10'ansteigen. Man saugt den rötlichen Niederschlag ab, wäscht ihn gründlich mit Wasser und saugt ihn trocken. Das so erhaltene l-Chlor- 4-[pyridyl- (4') -methyl]-phthalazin wird direkt, wie oben geschildert, weiter verarbeitet. Durch Umlösen aus Äthanol kann es aber auch gereinigt werden. Es schmilzt dann bei 170 .

Beispiel 2 : Das durch stündiges Erhitzen unter Rückfluss von 14, 2 g 1-üxo-4-[pyridyl- (2') - methyl]-1, 2-dihydro-phthalazin mit 60 cm3 Phosphoroxychlorid in einem Ölbad von 125 und weitere Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 erhältliche rohe l-Chlor-4- [pyridyl- (2')-methyl]-phthalazin wird mit 120 cm3 Methanol und 108 cm3 Hydra- zinhydrat unter Rückfluss eine Stunde auf dem Wasserbad gekocht. Das Methanol und das Hydrazinhydrat werden im Vakuum (12 mm) völlig verdampft und der Rückstand zweimal je in 250 cm3 absolutem Äthanol gelöst und zur Trockne gebracht und wieder in 250 cm3 absolutem Äthanol gelöst. Man versetzt diese Lösung mit 70 cm3 2, 3-n. äthanolischer Salzsäure und saugt nach einigen Stunden von etwas rötlichem Niederschlag ab.

Das Filtrat wird völlig zur Trockne verdampft, der Rückstand mit 25 cm3 absolutem Äthanol übergossen und kristal-
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der Formel :
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bildet ein Monohydrat. Es schmilzt bei 230 bis 2320 unter Aufschäumen ; die Schmelze wird dann wieder fest und schmilzt erneut bei zirka 290 .

Das als Ausgangsstoff verwendete l-Oxo-4- [pyridyl- (2/) -methyl]-1, 2-dihydro-phthalazin wird aus dem durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Methyl-pyridin erhältlichen Kondensationsprodukt (x-Pyrophthalon) gemäss den
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schmilzt bei 179-182', sein Hydrochlorid bei 261-264 o.

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3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Es tritt keine sichtbare Reaktion ein. Die Suspension wird auf 600 g Eis ausgetragen, die entstandene klare Lösung in dünnem Strahl in Wasser, das durch Zugabe von 310 cm3 konz.

Ammoniak dauernd alkalisch gehalten wird, einlaufen gelassen, der entstehende Niederschlag des l-Chlor- 4- [pyridyl- (4')-methyl] -7-acetamino-p hthalazins abgesaugt, gründlich gewaschen und sofort in einer Lösung von 81 cm3 Hydrazinhydrat in 90 cm3 Methanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die leicht flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck verdampft. Dann wird zur Entfernung von Hydrazinhydrat noch zweimal mit 200 cm 3 Äthanol verdampft. Der kristalline Rückstand wird in wenig Methanol gelöst, von einem darin unlöslichen, hochschmelzenden Produkt getrennt und eingeengt.

Man erhält gelbliche Kristalle des I-Hydrazino-4-[pyridyl- (4') -methyl]- 7-acetamino-phthalazins der Formel :
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Es schmilzt bei 143-145'unter Aufschäumen, wird bei zirka 1800 wieder fest und schmilzt nicht mehr bis 315 .

Das in Äthanol mit 2, 5-n. alkoholischer Salzsäure hergestellte Dihydrochlorid schmilzt bei 264-267 o. Es ist hygroskopisch ; das kristallwasserhaltige Produkt schmilzt tiefer.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt gewonnen :
Das durch Erhitzen von 4-Nitro-phthalsäureanhydrid mit y-Picolin in o-Dichlorbenzol bei 180 nach den bekannten Verfahren gewonnene 5-Nitro-y-pyrophthalon wird mit der 4fachen Menge Hydrazinhydrat 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Nitrogruppe wird dabei reduziert und man erhält gelbbraune Kristalle des 1-
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Das gewonnene Phthalazon wird in fein zerriebenem Zustand mit der 6fachen Menge Acetanhydrid 3 Stunden gekocht, das nach dem Erkalten abgetrennte Produkt in Eisessig gelöst und mit 2, 4-n. alkoholischer Salzsäure versetzt.
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kocht und gekühlt. Das abgeschiedene Produkt ist das Trihydrochlorid des l-Hydrazino-4- [pyridyl- (4')-methyl]-7-amino-phthalazins der Formel :
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das beim Trocknen oder Umkristallisieren leicht
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;Beispiel 5 : 27 g I-Methylmercapto-4-[pyridyl- (4')-methyl]-phthalazin werden mit 200 cm3 Äthanol und 150 cm3 Hydrazinhydrat 4 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt und weiter wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.

Das mit alkoholischer Salzsäure schliesslich gewonnene Dihydrochlorid ist mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen Produkt identisch.

Das verwendete 1-Methylmercaptoderivat wird aus dem in Beispiel 1 beschriebenen 1-Chlor-4- [pyridyl- (4')-methyl]-phthalazin mitüberschüssiger
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und direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 6 : 24g l-Amino-4- [pyridyl- (4')- methyl]-phthalazin werden in 200 cm3 Äthanol und 200 cm3 Hydrazinhydrat bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung, das sind etwa 12 Stunden, unter Rückfluss gekocht. Man filtriert die heisse Lösung und arbeitet sie, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf das Dihydrochlorid des 1- Hydrazino-4- [pyridyl- (4')-methyl]-phthalazins auf.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-Amino-4- [pyridyl- (4')-methyl]-phthalazin wird aus dem in Beispiel 1 beschriebenen 1-Chlor-4-[pyridyl- (4') - methyl]-phthalazin gewonnen, indem man 35 g davon mit 400 cm Äthanol, in welchem 34 g Ammoniak gelöst sind, im geschlossenen Gefäss 5 Stunden auf 175'erhitzt und nach Abtrennen der Hauptmenge Ammoniumchlorid sofort zur Trockne verdampft und den Rückstand gegebenenfalls aus Alkohol-Essigester kristallisiert.

Er kann auch roh zur oben beschriebenen Umsetzung verwendet werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der neuen 1- Hydrazino-4- (pyridyl-methyl) -phthalazine und 1 ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem l-X-4- (Pyridyl-methyl) -phthalazin, worin X einen in die Hydrazinogruppe überführbaren Substituenten darstellt, X in die Hydrazinogruppe überführt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 (Pyridyl-me-thyl)-phthalazin, worin X einen austauschfähigen Rest bedeutet, mit Hydrazin umsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem l-X-4- (Pyridyl-methyl)-phthalazin ausgeht, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe verwendete l-Amino-4- (pyridyl- methyl) - phthal- azine während der Reaktion in situ gebildet werden.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, EMI4.2 umsetzt.

6. Abänderung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer Acylaminogruppe diese zur freien Aminogruppe verseift.