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Verfahren zur Darstellung von N-methylierten 5, 5-Phenyläthylhydantoinen
Es wurde gefunden, daß man neue, therapeutisch wertvolle N-Methyl-5, 5-phenyläthyl#
hydantoine dadurch erhalten kann, daß man entweder 5, 5-Phenyläthylhydantoine b
zw. deren N-Alkyl- oder -Aralkylabkömmlinge mit Methylierungsmitteln behandelt bzw.
Phenyläthylmethylaminoessigsäureabkömmlinge mit reaktionsfähigen Carbony lverbindungen
bzw. mit Säuren umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit
Alkylierungs- bzw. Aralkylierungsmitteln behandelt.
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Die neuen Verbindungen haben daher die allgemeine Zusammensetzung
worin mindestens ein R eine Methylgruppe und das andere R Wasserstoff oder einen
gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie z. B.
Methyl, Äthylbutyl, Tsobutyl, Allyl, Benzyl usw., bedeutet. Ebenso kommen auch substituierte
Abkömmlinge dieser Gruppen, wie z. B. Bromallyl, Nitrobeäzyl, Halogenbenzyl usw.,
in Betracht.
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Diese Mono- bzw. Di-N-alkyl- bzw. -aralkylabkönixnlinge des 5, 5-Phenyläthylhydantoin,s
können durch :unmittelbare Einführung der Alkyl- bzw. Aralkylgruppen in das 5, 5-Phenyläthylhydantoin
jerhalten werden. Zu diesem Zwecke kommen Alkylhalogenide, Dialkylsulfate, p-Toluolsulfonsäureester,
Aralkylhalogenide, wie z. B. Bromäthyl, Dimethylsulfat, p-Toluolsulfonsäurepropylester,
Benzylchlorid, in Anwendung. Dabei tritt eine Alkyl- bzw. Aralkylgruppe zuerst in
3-, eine weitere in z-Stellung. Damit ist die Möglichkeit gegeben, verschiedene
Gruppen einzuführen.
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Die Alkylierung bzw. Aralkylierung kann vorgenommen werden in einem
Lösunggs- oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Wasser, Alkohol, Methanol, es können
,auch Aceton, Äther, Benzol in Anwendung kommen je nach der Wahl des Alkylierungsmittels.
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Zweckmäßig ist auch-das Arbeiten bei Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natronlauge, auch organische Basen,
wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, kommen dafür
in Frage. Man
kann in offenen oder geschlossenen Gefäßen arbeiten bei Temperaturen bis
130", wobei es oft vorteilhaft ist, durch kräftiges Rühren für innige Mischung
zu sorgen.
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Man kann auch, ausgehend vom 5-Phenylhydantoin
zuerst die Iminowasserstoffatome durch Alkyl- bzw. Aralkylreste ersetzen und erst
hierauf an C5 äthylieren, um zu 5, 5-Phenyläthyl-,NL-alkyl- bzw. -aralkylliydantoinen
zu gelangen.
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N-Alkyl- bzw. -4ralkyl-5, 5-phenyläthylhydantoine können auch durch
Hydantoinringbildung, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel
erhalten werden, worin R1 eine der oben angeführten Alkyl- bzw. Aralkylgruppen darstellt,
R2 Wasserstoff oder einen Carbonsäurerest oder einen Carbonsäureabkömmling und R3
eine Carbonsäuregruppe oder einen Abkömmling. Es kommen dabei in Anwendung z. B.
Diese Verbindungen führen bei Gegenwart geeigneter Kondensationsmittel unter Hydantoinringbildung
zu i :Ml,-yl- bzw. i Aralkyl-5, 5-plienyläthvlhydantoinen. Die Wahl des Kondensationsmittels
ist abhängig von der Art des Carbonsäureabkömmlings, es kommen zu diesem Zwecke
Säuren, Alkalihydroxyde, Salze, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, K O H, Zn CI.,
aber auch organische Basen, wie Pyridin, Chinolin oder einfaches Erhitzen in Frage.
Es kann bei Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösung s- oder Verdünnungsmittels,
wie z. B. Wasser, Alkohol, Toluol, gegebenenfalls auch im Vakuum, bei Temperaturen
bis 20o° gearbeitet werden.
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Zur Veranschaulichung dieser Kondensationen sind im-folgenden einige
Beispiele aufgeführt. -So tritt die Hydantoinringbildung z. B. ein beim Erhitzen
einer Verbindung der Formel
auf 15o bis -18o° oder auch bei So bis ioo° bei Gegenwart von ZnC12, ferner beim
Behandeln einer Verbindung der Formel
mit wässerigerSalzsäure, ebensobeimKochen einer Verbindung der Formel
mit alkoholischer Kalilauge oder beim Behandeln einer Verbindung
der Formel
mit einer organischen oder anorganischen Base oder beim Erhitzen einer Verbindung
der Formel
in einem indifferenten Lösungsmittel; geht man aus von einer Verbindung der Formel
erhitzt sie mit verdünnter Salzsäure und behandelt das zunächst entstehende Thiohydantoin
mit Quecksilberoxyd oder Ferrosulfat in Gegenwart von Alkali, so gelangt man ebenfalls
zu i-Alkyl- @bzw. -Aralkyl-5, 5-phenyläthylhydantoinen.
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Ebenso liefert eine Verbindung der Formel
beim Kochen mit wässeriger Mineralsäure unter Ringschluß und gleichzeitigem Austausch
der Iminogruppe durch Sauerstoff diese Hydantoine.
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Oft kann es auch zweckmäßig sein, diese Verbindungen der allgemeinen
Formel
unter geeigneten Reaktionsbedingungen nur als Zwischenprodukte entstehen zu lassen,
um sie sogleich in Hydantoine überzuführen. Diese neuen Mono- bzw. Di-N-alkyl- bz@v.
-aralkyl-5, 5-phenyläthylhydantoine sind farblose, kristallisierteiVerbindungen
ohne Geruch und Geschmack, meist leicht löslich. in Alkohol, Methanol, Aceton, Chloroform,
Essigester, Pyridin, Eisessig, mäßig in Äther, Petroläther, fast unlöslich in Wasser.
Sie sind in Natronlauge und Natriumcarbonat, nicht aber in Natriumbicarbonat löslich;
die 3-A1-kyl- bzw. -Aralky1-5, 5-phenyläthylhydantoine nur noch in Natronlauge und
die N-Dialkyl-bzw. -aralkyl-5, 5-phenyläthylhydantoüie bilden" keine wasserlöslichen
Alkalisalze mehr. Aus den Lösungen der Alkali.salze scheiden sich auf Säurezusatz
die Hydantoine unverändert wieder aus.
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Sowohl die i- wie die 3-Alkyl- bzw. -Arälkyl-5, 5-phenyläthylhydantöine
lassen sich leicht zu N-Dialkyl- bzw. -aralkyl-5, 5-phenyläthylhydantoinen alkylieren
bzw. aralkylieren.
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Die neuen Verbindungen zeigen bei gleich guter Wirkung eine geringere
Giftigkeit als das 5, 5-Phenyläthylhydantoin; sie sollen als Heilmittel Verwendung
finden.
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Beispiel i 20,49 5, 5-Phenyläthylhydantoin werden mit 4,0 g NaOH in
ioo ccm Wassergelöst; die auf 6o° erwärmte Lösung wird unter beständigem Schütteln
mit 13,0g Dimethylsulfat in kleinen Anteilen versetzt. Das anfangs ölige, bald aber
erstarrende. Reaktionsprodukt wird abgesaugt und durch Umkristallisieren aus verdünntem
Alkohol gereinigt. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Das 3-Methyl-5, 5-phenyläthylhydantoin
kristallisiert in feinen, farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 136 bis i37°. Es
ist leicht löslich in Alkohol, Chloroform, Eisessig, mäßig löslich in Äther, unlöslich
in Wasser, löslich in verdünnter Natronlauge und scheidet sich auf Säurezusatz unverändert
wieder aus.
0.3321 g verbrauchen nach K j e 1 d a h 1 3o,6ocm n/io-H.SO4
für C12H"O.,N_; berechnet 12,8-4% #T, gefunden 12,9o0/0 N. Beispiel e 21.8 g 3-Methyl-5,
5-phenyläthylhydantoin (erhalten nach Beispiel i) werden in ioo ccm Alkohol gelöst,
mit io,o ccm Natronlauge (400/0) versetzt und bei 6o° unter starkem Turbinieren
tropfenweise mit 13,0 g Dimethvlsulfat versetzt. Nach dem Erkalten fügt man
40o ccm Wasser zu, saugt nach einigem Stehen das sich ausscheidende Reaktionsprodukt
ab und kristallisiert es aus verdünntem Alkohol um. Die Ausbeute ist quantitativ.
Das 1. 3-Dimetbv1-, 5-phenyläthy lliydantoin kristallisiert in farblosen. glänzenden
Blätt-Aen voni Schmelzpunkt i 15 bis 1170. Es ist leicht löslich in Alkohol,
Chloroform, Eisessig, mäßig löslich in Äther, etwas löslich in heißem, unlöslich
in kaltem Wasser und ist in Alkali völlig unlöslich.
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0.2907 g verbrauchen nach K j e 1 d a h 1 2q.,89 ccm n/io-H,SO4 für
C1@H160@1`T@; berechnet i 2,o7 t?'o N, gefunden i 2,0o @'o N.
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Zu derselben Verbindung gelangt man auch, ausgehend vom 5, 5-Phenyläthylhydantoin,
wenn nach Beispiel i mit der doppelten Menge Natronlauge und Dimetliylsulfat in
wässeriger oder alkoholischer Lösung gearbeitet wird.
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Beispiel 3 i Ge«ichtsteil Phenyläthylmethylureidoacetonitril
wird mit dem 4fachen Volumen 2o%iger Salzsäure übergossen, wobei unter Selbsterwärmung
das Ureid in Lösung geht und das Hydantoin sich messt sofort auszuscheiden beginnt.
Zur Vervollständigung der Umsetzung erhitzt man während i Stunde auf dem Dampfbad.
Nach dem Absaugen wird das Rohprodukt aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält das
i-llethyl-5, 5-phenyläthylhydantoin in fast quantitativer Ausbeute in farblosen
langen Nadeln vom Schmelzpunkt 202 bis 2o3°. Es ist löslich in heißem, schwer in
kaltem Alkohol, leicht löslich in Eisessig, mäßig löslich in Chloroform, schwer
löslich in Äther; in Wasser fast unlöslich, löst es sich leicht bei Gegenwart von
Alkalien und wird mit Säuren unverändert ausgefällt.
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0,2994 g verbrauchen nach K j e d a 111
27,q.9 ccm n/io-H.,SO4
für C1.H140-N=; berechnet 12,840/0 N, gefunden i2,86 % N.
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Das Phenyläthylmethylureidoacetonitril vom Schmelzpunkt 162 bis 163°
wird durch Anlagern von Cyansäure an Phenyläthylmetliylaminoacetonitril C' H5 (C.
H5) C - (C N) - N H C H3 erhalten; diese letztere Verbindung entsteht durch Umsetzen
von Phenyläthylketon mit Cyanwasserstoff und Methylamin; als salzsaures Salz kristallisiert
die Base in farblosen, in Wasser leicht löslichen Nadeln, die bei 123 bis 125' unterAufschäumen
schmelzen.
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Beispiel q.
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Löst man 2 i,8 g i-Methyl-5, 5-phenyläthylhydantoin (erhalten nach
Beispiel 3) in ioo ccm n/i-Natronlauge und läßt bei 5o bis 6o° unter starkem Rühren
13,O g Dimethylsulfat darauf einwirken, so erhält man in quantitativer Ausbeute
Lias schon in Beispiel 2 beschriebene 1, 3-Dimethyl-5, 5-phenyläthvlhvdantoin.
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Beispiels 14,7 g 3-Benzyl-5, 5-phenvläthylhydantoin (erhalten aus
5, 5-Phenyläthylhydantoin durch Einwirkung von Benzylchlorid auf die Natriumverbindung
in absolutem Alkohol, F. 139 bis i40°) werden in 75 ccm warmem Alkohol gelöst, mit
io,o ccm Natronlauge (4o0/0' versetzt und unter Rühren bei 55 bis 75 tropfenweise
13,0g Dimethylsulfat zugegeben. Beim Abkühlen findet teilweise Auskristallisation
des 1-Methyl-3-benzyl-5, 5-phenyläthylhydantoins in feinen Nadeln statt. Zur Vervollständigung
der Ausscheidung wird mit Zoo ccm Wasser aufgenommen. Die Ausbeute ist fast quantitativ.
Durch Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol erhält man die Verbindung in großen,
körnigen Kristallen vom Schmelzpunkt 83 bis 85°. Sie ist leicht löslich in Alkohol,
Methanol, Chloroform, Eisessig, wenig in Äther, Petroläther, unlöslich in Wasser,
ebenso in Natronlauge.
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0,25q:7 g verbrauchen nach K j e 1 d a h 1 i6,77 ccm n/io-H2SO4 für
C19H@0O@N=; berechnet 9,o9 0/01' gefunden 9,220/0 N.
Beispiel 6
14,7 g i-Benzol-5, 5-phenyläthylhydantoin (erhalten durch Eingießen einer alkoholischen
Lösung von Phenyläthylbenzylureidoacetonitril C,Hs(C,H5) #
in das 5fache Volumen heißer 2o %iger Salzsäure, F. 197 bis 198°) werden
mit 70 ccm Wasser und 5,o ccm Na O H (40'/") in Lösung gebracht und bei 6o°
unter gutem Schütteln in kleinen Anteilen mit 6,6.g Dimethylsulfat versetzt. Das
anfangs ölige Reaktionsprodukt wird schnell fest. Nach dem Absaugen, Waschen mit
Natronlauge, Wasser und Umkristallisieren aus Alkohol erhält man das i-Benzyl-3-methyl-5,
5-phenyläthylhydantoin in fast quantitativer Ausbeute in farblosen Kristallen vom
Schmelzpunkt i2o bis 121'. Die Verbindung ist leicht löslich in Alkohol, Methanol,
Chloroform, Eisessig, schwerer in Äther, Pietroläther, unlöslich in Wasser, Natronlauge.
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ö,296o .g verbrauchen nach K j e .d a h 1 19,41 Ccm In/ 10-H2S04 für
C19H2002N2; berechnet 9,o9 % N, gefunden 9, i 9 °/o N. Beispiel ? 21,8 g
i-M,thyl-5, 5-phenyläthylhydant,oin (nach Beispiel 3), gelöst in ioo ccm Alkohol,
werden mit io,o ccm Natronlauge (4o°/0) und 12,1 g Allylbromid während 21/2 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Man versetzt mit Natronlauge, fügt Zoo ccm Wasser zu, wobei
das i-Methyl-3-allyl-5, 5-phenyläthylhydantoin sich kristallinisch fast quantitativ
ausscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol wird die neue Verbindung
in großen, derben Kristallkörnern vom Schmelzpunkt 64 bis 66° erhalten. Sie.ist.leicht
löslich in Alkohol, Methanol, Chloroform, Essigester, Eisessig, löslich in Äther,
schwerer in Petroläther, unlöslich in Wasser und Natronlauge, wird von Kaliumpermanganat
sofort oxydiert und addiert Brom augenblicklich.