DE2313573A1

DE2313573A1 - 7-mercapto- oder 7-thiobenzothiadiazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2313573A1
Application number: DE2313573A
Authority: DE
Inventors: Frederick Charles Novello
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-03-20
Filing date: 1973-03-19
Publication date: 1973-10-04
Also published as: DK138269C; CA1006518A; AU5323673A; HU166600B; ES412817A1; BE796981A; DK138269B; NL7303293A; ZA731902B; JPS495984A; FR2182879B1; FR2182879A1; US3892738A; SE394817B; CH584211A5; GB1402954A

Description

7-Mercapto- oder 7-Thiobenzothiadiazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzothiadiazinderivate mit einem 7-Mercapto- oder 7-Thiosubstituenten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Es wurde gefunden, daß die neuen erfindungsgeraäßen Verbindungen eine ausgeprägte inhibierende Wirkung gegenüber 3tanthinoxidase aufweisen. Anhand desselben Tests im Versuchsglas zeigt es sich, daß diese Wirkung gleich oder stärker als jene von Allopurinol ist.

Gegenstand der Erfindung sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I (und deren pharmakologisch verträgliche Salze)

(D

in der X ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom), eine

— 1 —

3098AO/ 1 179

14767 ^

Trifluorraethylgruppe oder einen C^-yiilfcylrest (vorzugsweise eine Methylgruppe) "bedeutet, H ein Wasserstoff atom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-nieder-alkylrest mit 1 "bis 3 Alkyltohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Benzylgruppe) darstellt und R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen oder substituierten Nieder-alkylrest, wobei der Substituent Mono- oder Dihalogen (vorzugsweise Chlor) oder eine Phenylgruppe ist, einen -GC^-Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Nieder-alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Azingruppe, eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Nieder-alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Diazingruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel -CONR R , wobei R und R-* gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, feinen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen hydroxysubstituierten Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach mehreren bekannten Verfahren hergestellt werden. Die nachstehend beschriebenen Verfahren stellen beispielhafte Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung darj

— 2 —

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H 767

ClSO

(A)

■R Reduktion^ χ

\ Alkylierung

,Base

R -Säurehalogenid

Ameisensäure u.a.

(Ib)

(Ic)

(Id)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, können leicht durch Reduktion des 7-Chlorsulfonylsubstituenten des Benzothiadiazins der allgemeinen Formel A hergestellt werden. Die Reduktion wird mit Vorteil durch leichtes Erwärmen der Verbindung der allgemeinen Formel A mit einem Gemisch aus (a) Zinn( II)-Chlorid und Chlorwasserstoff säure, (b) Zinkamalgam und Schwefelsäure, (c) Zinkstaub und Schwefelsäure oder (d) Zinn und Chlorwasser stoff säure durchgeführt. Durch Alkylierung des 7-Mercaptoderivats der allgemeinen Formel Ia erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel Ib, bei der R ein anderer Substituent als ein Wasserstoff atom ist.

Durch schwaches Erwärmen einer Verbindung mit einer der allgemeinen Formel Ia oder Ib in Gegenwart einer Base erhält man das Orthanilamid der allgemeinen Formel B; aus diesem können

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14 767

die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, welche in der 3-Stellung entweder unsubstituiert sind oder ganz bestimmte Substituenten aufweisen.

Das jeweilige Qrthanilamid der allgemeinen Formel B kann man mit einem Säurehalogenid umsetzen (in der Praxis ist mit Vorteil das Säurechlorid einsetzbar) und das Reaktionsprodukt mit einer organischen Base behandeln, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic erhält, in der R einen anderen Substituenten als ein Wasserstoff atom oder einen Halogenalkylrest darstellt. Im letzteren Falle behandelt man das durch die Umsetzung mit dem Halogenalkancarbonsäurehalogenid erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Salz einer schwachen Säure und einer starken Base, zweckmäßig mit Natrium- oder Kaliumacetat oder Kaliumfluorid.

Wenn man nach der Umsetzung des Orthanilamids mit dem Säurechlorid eine Behandlung mit einer organischen Base durchführt, verwendet man zu diesem Zweck Ammoniak oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, vorzugsweise Nieder-alkyl- oder hydroxysubstituierte Nieder-alkylamine. Bei Verwendung eines tertiären Amins in alkoholischer Lösung erhält man das 3-Carbonsäureesterderivat, wogegen ein primäres oder sekundäres Amin das entsprechende substituierte Amid, liefert. Zur Bildung des 3-Carbamoylsubstituenten setzt man nach der Umsetzung des Orthanilamids mit einem Aikoxalylhalo genid Ammoniak ein. Durch Einsatz von Ammoniak im Anschluß an die Umsetzung mit einem Monocarbonsäurehalogenid erhält man eine Verbindung, bei der der Substituent R eine Phenyl-, Azin- oder Diazingruppe oder ein Alkyl- oder Phenylalkylrest ist. Die Art der Alkyl- und Halogensubstituenten in den Aikoxalylhalogeniden ist nicht ausschlaggebend; es kann sich um jeden beliebigen Nieder-alkylrest oder jedes beliebige Halogenid handeln. Für praktische Zwecke kann mit Vorteil Äthyloxalylchlorid eingesetzt werden.

Das R¹-Säurechlorid kann vorweg hergestellt und in der Reaktion eingesetzt werden. Man kann das Säurechlorid jedoch auch in situ herstellen, indem man ein Gemisch des Orthanilamids und der R -Carbonsäure mit Phosphoroxychlorid versetzt. Wenn das Säure-

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Chlorid vorweg hergestellt wird, führt man die Umsetzung mit Vorteil in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, durch; ferner fördert man die Umsetzung durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Rückflußtemperatur. Wenn man das Säurechlorid dagegen in situ herstellt, dient das Phosphoroxychlorid nicht nur zur Säurechlor idbildung, sondern auch als Lösungsmittel.

Das als Zwischenprodukt erhaltene Orthanilamid der allgemeinen Formel B kann außerdem nach bekannten Methoden zur Verbindung der allgemeinen Formel Id cyclisiert werden. Dazu erhitzt man es zweckmäßig mit Ameisensäure oder einem" Orthoameisensäurealkylester.

Die neuen Verbindungen der Erfindung fungieren als wirksame Inhibitoren gegenüber Xanthinoxidase, indem sie die Harnsäurekonzentration im Blut und Urin herabsetzen und die Ausscheidung von Hypoxanthin und Xanthin steigern. Daher eignen sich die erfindungsgeraäßen Verbindungen für die Behandlung von Gicht

(Arthritis). Zu diesem Zweck verabfolgt man die Verbindungen vorzugsweise oral in einer Menge von 100 bis 800 mg/Tag in Form von Teildosen entsprechend der ärztlichen Verschreibung.

Die nachstehenden Beispiele erläutern mehrere Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung; sie sind jedoch nicht im Sinne einer Einschränkung bezüglich der erfindungsgemäßen Verfahren oder Verbindungen aufzufassen.

Beispiel 1

e-Ohlor-T-mercapto-i ,2_r4-benzothiadiazin-1 ,1-dio.xid Man versetzt eine Lösung von 50,4 g (0,16 Mol) 6-Chlor-7~ehlorsulfonyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid bei 75⁰C unter Rühren mit einer Lösung von 180,5 g (0,8 Mol) Zinn(II)-ehlorid-dihydrat in 160 ml konzentrierter Salzsäure und hält den Ansatz weitere 20 bis 30 Minuten bei 75⁰C. Dann engt man die Lösung bei vermindertem Druck auf ein Zehntel ihres Volumens ein und gießt sie in 8 Liter Eiswasser, das 200 ml konzentrierte Salzsäure enthält.

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Der gebildete Peststoff wird isoliert und unter Rühren in 1 Liter gesättigte Natriumbicarbonatlösung eingetragen. Nach 1 Stunde filtriert man die Lösung und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiertj dabei erhält man ein Produkt vom Fp. 270 bis 272⁰C.

CHN

C₇H₅ClN₂O₂S₂J ber.: 33,80 2,03 .11,26 ■ gef.: 34,24 2,14 1.1,26

Man erhält dasselbe Produkt, wenn man anstelle von Zinn(II)- -chlorid und konzentrierter Salzsäure Zinkamalgam und Schwefelsäure, Zinkstaub und Schwefelsäure oder Zinn und konzentrierte Salzsäure verwendet.

Beispiel 2

6-Trifluormethyl-7-mercapto-1,2,4-benzothiadiaziii-i, 1-dioxid Stufe A; 6-Trifluormethyl-7-ohlorsulfonyl-1,2 ₁ 4-benzothiadiazin-

-1_t1-dioxid

Man trägt 0,2 Mol 6-Trifluormethyl-7~sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin—1,1-dioxid innerhalb von 30 Minuten anteilsweise unter Rühren in 300 ml im Eisbad gekühlte Chlorsulfonsäure ein. Man erhitzt das Gemisch anschließend 2 Stunden am Dampfbad, kühlt es ab und gießt es in ein Eis/Wasser-Gemisch ein. Der gebildete Peststoff wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.

Stufe B; e-Trifluormethyl-7-mercapto-i,2,4-benzothiadiazin-i, 1-

-dioxid

Diese Yerbindung wird hergestellt, indem man 6-Trifluormethyl- -7-chlorsulfonyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid im wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode unter Anwendung äquivalenter Anteile aller Eeaktionskomponenten und Hilfsmittel mit Zinn(II)-chlorid-dihydrat reduziert.

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Beispiel 3

6-Methyl-7-mercapto-1, 2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid Man erhält diese Verbindung, indem man anstelle des in Stufe A von Beispiel 1 verwendeten 6-Trifluormethyl-7-sulfamoyl-1,2,4- -benzothiadiazin-1,1-dioxids die äquivalente Menge 6-Methyl-7- -sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid einsetzt und anschließend im wesentlichen gemäß den Stufen A und B von Beispiel 1 verfährt.

Beispiel 4

e-Chlor^-isopropylthio-i,2,4-benzothiadiazin-1 ,1-dioxid Man erhitzt eine Suspension von 49,7 g (0,02 Mol) gemäß Beispiel 1 hergestelltem 6-Chlor-7-mercapto-1,2,4-benzothiadiazin- -1,1-dioxid in 300 ml Dimethylformamid unter Rühren mit 27,6 g (0,02 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat. Innerhalb von 30 Minuten bildet sich eine Lösung, in welche man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren 0,022 Mol Isopropylchlorid einträgt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde am Dampfbad erhitzt, in ein Gemisch aus 2 Liter Eis und 2 Liter Wasser eingegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Feststoff wird isoliert, mit 1500 ml 5prozentiger Natronlauge bei Raumtemperatur verrührt und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das anfallende Produkt isoliert. Es liefert nach Umkristallisation aus einem Methanol/Wasser-Gemisch 6-Chlor- -7-isopropylthio-i ,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid vom Fp. 231 bis

232⁰C.

CH N

C₁₀H₁₁ClN₂O₂S₂I ber.: 41,30 3,81 9,64

gef.: 41,48 3,88 9,65

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, wobei man jedoch anstelle von Isopropylchlorid die äquivalente Menge Benzyl chlor id, n-Propylchlorid bzw. 1 -Äthylpropy.lchlorid einsetzt, erhält man:

Beispiel 5 6-Chlor-7-benzylthio-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid vom Fp'.

268 bis 271⁰C.

3098 4 0/1179

ber.:
gef.:

49,62 50,14

3,27
3,43

8,27 8,24

Beispiel 6

6-Chlor-7-n-propylthio-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid vom Fp. 193 bis 194"⁰C.

; ber.:
gef.:

41,30 ■41,55

3,81
3,87

9,64 9,72

Beispiel 7

6-Chlor-7-( 1 -äthylpropylthio) -1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid vom Fp. 208 bis 209⁰C.

C ' HN

C₁₂H₁₅ClN₂O₂S₂; ber.: . 45,20 4,74 8,79

gef..: 45,32 4,54 8,83

Die in Tabelle I angeführten Verbindungen werden nach dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt, wobei man äquivalente Anteile des Benzothiadiazins und des Alkylchlorids (R-Cl) einsetzt.

Tabelle

+ RCl

Beispiel	8
	9
	O
1	1
1	CVl
1

Bsp.4 ν X RS

CF_:

CH^ CH"

,-CH- ^-CH-

CH₃(CH₂) ₂-

(C₂H₅) ₂-CH-

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Beispiel 13

3-(Pyrid-4-yl)-e-chlor-T-isopropylthio-i, 2₁4-benzothiadiazin- -1,1-dioxid

Stufe A-1: 2-Sulfamoyl-4-isopropylthio-5-chloranilin Man löst 0,03 Mol von gemäß Beispiel 2 hergestelltem 6-Chlor-7- -isopropylthio-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid in 50 ml 10prozentiger wässriger Natronlauge und erhitzt die Lösung 1 Stunde am Dampfbad. Anschließend kühlt man die Lösung ab und säuert sie mit Salzsäure an. Das erhaltene Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch bei 137 bis 138⁰C.

CHN

C₉H₁₃ClN₂O₂S₂J ber.: 38,50 4,66 9,98

gef.: 38,71 4,60 9,81

Stufe A-2: 2-Sulfamoyl-4-n-propylthio-5-chloranilin Man erhält die gewünschte Verbindung (Pp. 109 bis 111⁰C), indem man anstelle des in Stufe A-1 verwendeten 1,2,4-Benzothiadiazinderivats die äquivalente Menge 6-Chlor-7-n-propylthio-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid (hergestellt gemäß Beispiel 4) einsetzt und ansonsten im wesentlichen gemäß Stufe A-1 verfährt.

CHN

C₉H₁₃ClN₂O₂S₂; ber.: 38,50 4,66 9,98

gef,: 38,14 4,57 9,83

Stufe A-3: 2-Sulfamoyl-4-mercapto-5-chloranilin Man erhält die gewünschte Verbindung (Fp. 192 bis 195°C), indem man anstelle des in Stufe A-1 verwendeten 1,2,4-Benzothiadiazinderivats die äquivalente Menge 6-Chlor-7-mercapto-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid einsetzt und ansonsten im wesentlichen gemäß Stufe A-1 verfährt.

CHN

C₆H₇ClN₂O₂S₂; ber.: 30,18 2,96 11,74 gef.: .30,50 3,20 11,74

Stufe A-4: 2-Sulfamoyl-4-(1-äthylpropylthio)-5-chloranilin Man erhält die gewünschte Verbindung (Pp. 118 bis 120⁰C), indem

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man anstelle des in Stufe A-1 verwendeten 1,2,4-Benzothiadiazinderivats die äquivalente Menge 6-Chlor-7-(1-äthylpropylthio)- ~¹ι2_f4-benzothiadiazin-1,1-dioxid (hergestellt gemäß Beispiel 7) einsetzt und ansonsten im wesentlichen gemäß Stufe A-1 verfährt.

CHN

C₁₁H₁₇ClN₂O₂S₂; ber.: 42,78 5,55 9,07

gef.: 42,58 5,41 9,09

In analoger Weise werden die nachstehenden Verbindungen (Stufe A-5 bis Stufe A-9) hergestellt, indem man anstelle des in Stufe A-1 verwendeten Benzothiadiazinderivats die äquivalente Menge von

6-Trifluormethyl-7-isopropylthio-i,2,4-benzothiadiazin-1,1- -dioxid (Beispiel 8)

6-Methyl-7-isopropylthio-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 9)

6-Trifluormethyl-7-n-propylthio-i,2,4-benzothiadiazin-1, 1- -dioxid (Beispiel 10)

6-Methyl-7-n-propylthio-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 11)

6-Methyl-7-(1-äthylpropylthio)-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid (Beispiel 12)

einsetzt und anschließend im wesentlichen gemäß Stufe A-1 verfährt: Stufe A-5: 2-Sulfamoyl-4-isopropylthio-5-trifluormethylanilin Stufe A-6: 2-Sulfamoyl-4-isopropylthio-5-methylanilin Stufe A-7: 2-Sulfamoyl-4-n-propylthio-5-trifluormethylanilin Stufe A-8: 2-Sulfamoyl-4-n-propylthio-5-methylanilin Stufe A-9: 2-Sulfamoyl-4-(1 -äthylpropylthio) -5-methylanilin

Stufe B: 3-(?yrid-4-yl)-6-chlor-7-isopropylthio-1,2,4-benzothia-

diazin-1,1-dioxid

Man erhitzt eine innige Mischung von 0,01 Mol des gemäß Stufe Ar-1 hergestellten Orthanilamidderivats und 0,01 Mol 4-Pyridincarbonsäure 15 Minuten bei 50⁰C mit 20 ml Phosphoroxychlorid. Anschließend erhitzt man die Mischung 45 Minuten am Dampfbad. Die Lösung wird dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Man erhitzt das erhal-

- 10 -

3 0 9 8 4 0/1179

tene Produkt am Dampfbad 2 Stunden mit 50 ml Äthanol und 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid. Nach Einengen bei vermindertem Druck behandelt man den Rückstand mit 50 ml Wasser, das mit Salzsäure angesäuert wurde. Man erhält 3-(Pyrid-4-yl)-6-chlor- -7-isopropylthio-i,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid, welches nach Umkristallisation aus einem Dimethylformamid/Wasser-Gemisch bei 254 bis 256⁰G schmilzt.

	C	97	3	H	11	N
ber.:	48,	14	3	,84	11	,42
gef.:	49,		,82	,42

Die in Tabelle II angeführten Verbindungen werden gemäß dem in Beispiel 13 (Stufe B) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten Orthanilamids bzw. der 4-Pyridincarbonsäure das in Tabelle II angegebene Orthanilamid und die entsprechende heterocyclische Carbonsäure einsetzt. Die Reste R und R" der Reaktionskomponenten treten im Endprodukt (Verbindung der allgemeinen Formel Ic) unverändert auf.

- 11 -

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H 767

Cl

RS

14 Isopropyl

15 n-Propyl

ο 16 n-Propyl co

-*"* 17 n-Propyl ο

18 n-Propyl

19 n-Propyl

20 n-Propyl

Tabelle II

NH

SO₂NH₂

H--C00H

Bei	R	R"	Fp.	,⁰C	Formel	C	A	η a 1 y	S	e	N
spiel						berechnet			gefunden
Nr.		H	N	G.	H

225-226 C₁₄H₁₃ClN₄O₂S₂ 45,58 3,55 15,19 45,63 ' 3,58 15,04 284-286 C₁₅H₁₄ClN₃Q₂S₂ 48,97 3,84 11,42 48,54 3,53 11,13

H^- ' 279-281 C₁₄H₁₃ClN₄O₂S₂ 45,58 3,55 15,19 45,49 3,63 15,29
248-250 C₁₄H₁₃ClN₄O₂S₂ 45,58 3,55 15,19 45,85 3,69 14,89

248-250 C₁₅H₁₅ClN₄O₂S₂ 47,05 3,95 14,63 47,05 3,95 14,62 254-256 C₁₅H₁₅ClN₄O₂S₂ 47,05 3,95 14,63 46,84 3,91 14,64

CH

310-312 C₁₄H₁₃ClN₄O₂S₂ 45,58 3,55 15,19 45,51 3,46 15,

- 12

co cn -«j co

Tabelle III zeigt weitere Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, welche gemäß dem in Beispiel 13 (Stufe B) beschriebenen Verfahren unter Verwendung äquivalenter Anteile des Orthanilamids und der Carbonsäure der allgemeinen Formel R"-COOH hergestellt werden.

T a b e 1 1 e III

R"-COOH

Bsp.1

Jsp

(Ic)

Beispiel
21

22
23
24
25
26

X -CF -

-CH. -CF- -CH_: -CF- -CF-

R Isopropyl

Isopropyl

n-Propyl

Isopropyl

Beispiel 27

3-Methyl-6-chlor-7-mercapto-1»2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid Man erhitzt ein Gemisch von 0,02 Mol 2-Sulfamoyl-4-mercapto-5- -chloranilin (hergestellt gemäß Beispiel 13, Stufe A-3) und 0,022 Mol Acetylchlorid in 75 ml Dioxan 24 Stunden unter Rückfluß. Anschließend dampft man die Lösung bei vermindertem Druck zur Trockene ein, löst den Rückstand in 75 ml Äthanol und behandelt die erhaltene Lösung in der Kälte mit 75 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid. Anschließend erhitzt man die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß und dampft sie danach wiederum bei vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser, das mit Salzsäure angesäuert wurde, suspendiert. Das erhaltene Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser bei 304 bis 305⁰C.

- 13 -

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C HN

O₂S₂J ber.: 36,57 2,69 10,66

gef.: 36,98 2,73 10,61

Beispiel 28

3-Äthoxycarbonyl-6-trif luormethyl-7-isopropylthio-i,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid

Man stellt die gewünschte Verbindung her, indem man anstelle des in Beispiel 27 verwendeten Orthanilamids, Acetylchlorids bzw. Ammoniumhydroxids die äquivalenten Anteile 2-Sulfamoyl-4-isopropylthio-5-trifluormethylanilin, Äthyloxalylehlorid bzw. Trimethylamin einsetzt und ansonsten im wesentlichen gemäß der in Beispiel 27 beschriebenen Methode verfährt.

Zur Herstellung der in Tabelle IV angeführten Verbindungen wendet man im wesentlichen das in Beispiel 27 beschriebene Verfahren an, wobei man ,jedoch das Orthanilamidderivat, das Säurechlorid und das Ammoniumhydroxid durch die in Tabelle IV gezeigten Reaktionskomponenten und Hilfsmittel ersetzt.

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Tabelle IV

Cl RS

NH₂ SO₂NH₂

+ R"-COC1

Base

Beispiel 27

Ca) O CO

Bei	R	R"	Base	Fp., C	Formel	σ	Anal	y s e	N
spiel						berechnet	gefunden
Nr.		H N	C H

C₆H₅CH₂-

co 30 Isopropyl CpHcOpC-

^ 31 Isopropyl (CH₃)pNOC

cö 32 Isopropyl CH₃HNOC-

NH₄OH >300 C₁₄H₁₁ClN₂O₂S₂ 49,623,27 8,26 49,96 3,01 8,31

(CH₃)₃N 258-260 C₁₃H₁₅ClN₂O₄S₂ 43,03 4,17 7,72 43,12 4,21 7,71

(CH₃J₂NH 212-214 C₁₃H₁₅ClN₃O₃S₂ 43,15 4,46 11,61 43,28 4,44 11,60

CH₃NH₂ 323-325 C₁₂H₁₄ClN₃O₃S₂' 41,43 4,06 12,08 41,78 3,92 11,97

33 n-Propyl HO(CH₂)₂HNOC- NH₂(CH₂)₂0H 277-279 C₁₃H₁₆ClN₃O₄S₂ 41,324,2711,1241,324,1411,09

plus Dioxan

- 15 -

Beispiel 34

O-1,2.4-benzothiadiazin- '

-1,1-dioxid

Man erhitzt ein Gemisch aus 0,02 Mol 2-Sulfamoyl-4-isopropylthio-5-chloranilin und 0,022 Mol Äthyloxalylchlorid in 40 ml Dioxan 18 Stunden unter Rückfluß und dampft es dann bei vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 30 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid. Man rührt die Lösung 2 bis 3 Tage bei Raumtemperatur und dampft sie dann bei vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird in eine Natriumbicarbonatlösung eingerührt und anschließend filtriert. Das nach dem Ansäuern des Piltrats erhaltene Produkt liefert nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser 3-Carbamoyl-6-chlor-7-isopropylthio-1,2,4-benzo thiadiazin-1,1-rdioxid vom Pp. 279 bis 280⁰C.

CHN

C₁₁H₁₂ClN₃O₃S₂IbBr.: 39,58 3,62' 12,59

gef.: · 39,41 3,77 12,62.

Beispiel 35

3-Carbamoyl-6-chlor-7-(1-äthylpropylthio) -1,2,4-benzothiadiazin- -1,1-dioxid

Man .erhält die gewünschte Verbindung (Fp. 287 bis 289°C), indem man anstelle des in Beispiel 34 verwendeten Orthanilamids die äquimolare Menge 2-Sulfamoyl-4-(1-äthylpropylthio)-5-chloranilin einsetzt und ansonsten im wesentlichen gemäß Beispiel 34 arbeitet.

*C H N C₁₃H₁₆ClN₃O₃S₂? ber.:

I ·	43,	15	1	4,46	1	1	,61
• β	43,	18	4,38	1	1	,63
Bei	s p.	i e	36

3-Chlormethyl-6-chlor-7-isopropylthio-1,2,4-benzothiadiazin- -1,1-dioxid

Man erhitzt ein Gemisch aus 0,02 Mol 2-Sulfamoyl-4-isopropylthio-5-chloranilin und 0,022 Mol ChIoracetylchlorid in 75 ml Dioxan 24 Stunden unter Rückfluß. Anschließend dampft man die

- 16 -

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Iiösung bei vermindertem Druck zur Trockene ein, löst den Rückstand in 60 ml Äthanol und erhitzt die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß mit 0,022 Mol Kaliumacetat und 10 ml Wasser. Anschließend dampft man den Alkohol "bei vermindertem Druck ab und säuert die Lösung dann mit Salzsäure an. Das ausgefällte Produkt liefert nach Umkristallisation aus einem Methanol/Wasser-Gemisch 3-Chlormethyl-6-chlor-7-isopropylthio-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid vom Pp. 248 bis 250⁰C.

CH N

C₁₁H₁₂Cl₂N₂O₂S₂; ber.: 38,94 3,57 8,26

gef.: 39,16 3,65 8,28

Beispiel 37

3-Chlormethyl-6-trif luormethyl-7-isopropylthio-1 , 2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid

Diese Verbindung wird im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten Anilinderivats die äquivalente Menge 2-SuIfamoyl-4-isopropylthio-5—trifluormethylanilin einsetzt.

Beispiel 38

3-Chlormethyl-6-chlor-7-( 1 -äthylpropylthio) -1,2,4-benzothia- diazin-1 , 1-dioxid

Man erhält die gewünschte Verbindung (Pp. 213 bis 214⁰C), indem man anstelle des in Beispiel 36 verwendeten Orthanilamids die äquimolare Menge 2-Sulfamoyl-4-(1-äthylpropylthio)-5-ehloranilin einsetzt und ansonsten im wesentlichen nach der in Beispiel 36 beschriebenen Methode verfährt.

CHN

C₁₃H₁₆Cl₂N₂O₂S₂; ber.: 42,51 ,4,39 7,63

gef.: 43,05 4,56 7,63

Beispiel 39

3-Chlormeth?,rl-6-methyl-7~( 1 -äthylpropylthio) -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch anstelle

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des dort verwendeten Anilinderivats die äquivalente Menge 2-Sulfamoyl-4-(1-äthylpropylthio)-5-methylanilin einsetzt.

Beispiel 40

3-Mchlo:methyl-6-chlor-7-isopropylthio--1, 2,4-benzothiadiazin- -1,1-dioxid

Man stellt die gewünschte Verbindung (Fp. 287 bis 289°C) her, indem man anstelle des in Beispiel 36 verwendeten Säurechlorids die äquimolare Menge Dichloracetylchlorid einsetzt und ansonsten im wesentlichen gemäß der in Beispiel 36 beschriebenen Methode verfährt.

C H-N

N₂O₂S₂; ber.: 35,35 2,97 7,50

gef.: 35,41 3,11 7,54

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Claims

Patentanspruch e

Verfahren zur Herstellung von 3-R -6-X-7-RS-1, 2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxiden, wobei R ein Wasserstoff atom, eine Pyridyl-, nieder-alkylsubstituierte Pyridyl-, Diazin- oder nieder-alkylsubstituierte Diazingruppe, einen Nieder-alkyl-, Halogen-nieder-alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl- oder -alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel -CONR R⁰ (in der R ein Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkylrest und R-^ ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkyl- oder hydroxysubstituierter Nieder-alkylrest sind) bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest darstellt und X ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder einen 0*_ ,-Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man die 7-Chlorsulfonylgruppe eines 3-R -6-X-7-Chlorsulfonyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- -dioxids mit einem Mittel aus der Gruppe (a) Zinn(II)-chlorid und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, (b) Zinkamalgam und Schwefelsäure, (c) Zinkstaub und Schwefelsäure und (d) Zinn und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure reduziert und gegebenenfalls die 7-Mercaptogruppe des erhaltenen 7-Mercaptoderivats alkyliert.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-R"-6-X-7-RS-1,2,4-Benzothiadiazin-1 , 1-dioxiden, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet, R" eine Pyridyl-, nieder-alkylsubstituierte Pyridyl-, Diazin- oder nieder-alkylsubstituierte Diazingruppe, einen Nieder-alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl- oder -C0_o-Nieder-alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel -CONR R^J (in der R ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest und R ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkyl- oder hydroxysubstituierter Nieder- -alkylrest sind) darstellt und X ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder einen C-j^-Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Sulfamoyl-4-RS-5-X-anilin mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R"CO-halogenid

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umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit einer organischen Base behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Sulfamoyl-4-isopropylthio-5-chloranilin mit Äthyloxalylrchlorid umsetzt und das Reaktionsprodukt durch Behandlung mit einem tertiären Amin in S-Carbäthoxy-ö-'chlor-^-isopropylthio-1,2,4-benzothiadiäzin-i,1-dioxid überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2₉ dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-RS—5-Chlororthanilamid (wobei R ein Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest ist) mit einem Alkyloxalylhalogenid umsetzt und das erhaltene N-ABcoxalylorthanilamidderivat durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid in das B-Garbamoyl-ö-chlor-Y-RS-i,2,4-benzothiadiazin-1,1- -dioxid überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenalkyl-6-X-7-RS-1,2,4- -benzothiadiazin-1,1-dioxiden, wobei'R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet und X ein Chloratoms, eine Trifluormethylgruppe oder einen O₁ _^-Allcylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Sulfamoyl-4-RS-5-X-anilin mit einem Halogenalkancarbonsäurehalogenid umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend mit Natrium- oder Kaliumacetat oder Kaliumchlorid behandelt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Sulfamoyl-4-(1 -äthylpropylthio) -5-chloranilin mit ChIoracetylchlorid zu 3-Chlormethyl-6-chlor-7-( 1 -äthylpropylthio )- -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von 6-X-7-RS-1,2,4-Benzothiadiazin- -1,1-dioxiden, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder- -alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet und X ein Chloratom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-RS-5-X-Ort'hanilamid mit Ameisensäure oder Orthoameisensäureäthylester umsetzt.

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8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säuretialogenid ein Pyridincarbonsäurehalogenid einsetzt und somit ein 3-Pyridyl-6-X-7-RS-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- -dioxid erhält, wobei R und X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Pyridincarbonsäurehalogenid mit 2-Sulfamoyl—4-isopropylthio-5-chloranilin zu 3-(Pyrid-4-yl)-6-chlor-7-isopropylthio-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Pyridincarbonsäurehalogenid mit 2-Sulfamoyl-4-n-prc— pylthio-5-chloranilin zu 3-(Pyrid-4-yl)-6-chlor-7-n-propylthio-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurehalogenid ein Diazincarbonsäurehalogenid einsetzt und somit ein 3-R"-6-Chlor-7-RS-1,2,4-benzothiadiazin-i,1- -άίοχίά erhält, wobei R" einen Diazinrest aus der Gruppe Pyrazinyl-, Nieder-alky!pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Nieder- -alkylpyridazinyl-, Pyrimidinyl- und Nieder-alkylpyrimidinylgruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder- -alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet.
12· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R eine n-Propyl- oder Isopropylgruppe ist.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Sulfamoyl-4-isopropylthio-5-chloranilin mit einem 4-Pyridazincarbonsäurehalogenid zu 3-(Pyridazin-4-yl)-6-chlor-7- -isopropylthio-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid umsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Sulfaraoyl-4-isopropylthio-5-chloranilin mit einem 4-Pyrimidincarbonsäurehalogenid zu 3-(Pyrimidin-4-yi)-6-chlor-7-

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isopiOpylthio-1,2,4-benzothiadiazin-i, 1-dioxid umsetzt.
15. 3-R -6-X-7-RS-1,2,4-Benzoth.iadiazin-i ,1-dioxide und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, wobei X ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Cj^-Alky.lrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Pyridyl-, nieder-alkylsubstituierte Pyridyl-, Pyrazinyl-, nieder-alkylsubstituierte Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, nieder-alkylsubstituierte Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder nieder-talkylsubstituierte Pyrimidinylgruppe oder 'einen Nieder-alkyl-, Halogen-nieder-alkyl-, Phenyl-nieder- -alkyl- oder -C0_o-Nieder-alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel -GONR R^J (in der R ein Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkylrest und R-* ein Wasserstoff atom oder ein
Nieder-alkyl- oder hydroxysubstituierter Nieder-alkylrest sind) darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder- -alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet«
16. Verbindungen nach Anspruch 15_? dadurch gekennzeichnet ₉ daß X eine Srifluormethylgruppe bedeutet =
17» Verbindungen nach Anspruch 15_s dadurch gekennzeichnet!, daß

■j
Z eine frifluormethylgruppe bedeutet und R eine Pyridyl- .

gruppe darstellt» .
18. Verbindungen nach Anspruch 15_S dadurch gekennzeichnet, daß

1
X eine £rifluomethylgruppe bedeutet und R eine Pyrazinyl-,

Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe bedeutet_o
19. Verbindungen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet _f daß X ein Chloratom bedeutet _ο
20. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,, daß

1 ■
X ein Chloratom bedeutet und. R eine Pyridylgruppe-daxstellt. -
21. Verbindungen nach Anspruch 15₉ dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom"bedeutetj R eine Isopropylgrappe darstellt und H eine 4--Pyridylgrappe isto . . .

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22. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom bedeutet, R eine n-Propylgruppe darstellt und
R eine 4-Pyridylgruppe ist.
23. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom bedeute*
azingruppe darstellt.

ein Chloratom bedeutet und R eine nicht-substituierte Di-
24. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom bedeutet, R eine Isopropylgruppe darstellt und R eine 4-Pyridazinylgruppe ist.
25. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom bedeutet, R eine Isopropylgruppe darstellt und R eine 4-Pyrimidinylgruppe ist.
26. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X

ι
ein Chloratom bedeutet und R einen -COp-Nieder-alkylrest

darstellt.
27. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom bedeutet, R eine Isopropylgruppe darstellt und R eine Äthoxycarbonylgruppe ist.
28. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom bedeutet und R einen Halogen-nieder-alkylrest darstellt.
29. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom bedeutet, R eine 1-Äthylpropylgruppe darstellt und R eine Chlormethylgruppe ist.

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