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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Sulfanilamido-6-substituierten Pyrimidinen und deren Alkalisalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Sulfanilamido-6-substituierten Pyrimidinen der allgemeinen Formel (I) :
EMI1.1
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Acylgruppe bedeutet, R'für eine niedrige Alkylgruppe und M für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, und deren Alkalisalzen, welches dadurch gekennzeichnet
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
worin A-NHR oder eine in diese überführbare Gruppe, Z MR'oder eine in diese überführbare Gruppe bedeuten, wobei R und R'wie oben definiert sind und worin, falls X Halogen bedeutet, Y-NH, ist oder, falls X-NH-Metall bedeutet, Y eine organische Ammonium-,
eine niedrige Alkylsulfonyl-, eine niedrige Alkoxy-, eine niedrige Alkylmercapto-, eine Aryloxy-, eine Arylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, zu einem Sulfanilamid der Formel (IV) :
EMI1.6
worin A und Z wie vorstehend definiert sind, kondensiert wird und dass-zu jedem gewünschten Zeitpunkt in der Reaktionsfolge-erforderlichenfalls eine umwandelbare Gruppe A in-NHR bzw. Z in-MR' übergeführt wird und dass so erhaltene Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in die Alkalisalze umgewandelt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsweise des obigen Verfahrens bedeutet Z-OR'oder-SR'.
In dem obigen Verfahren kann Z auch eine organische Ammonium-, eine niedrige Alkylsulfonyl-, eine niedrige Alkylmercapto-, eine Aryloxy-, eine Arylmercapto-Gruppe oder ein Halogenatom bedeuten ; die Umwandlung des Restes Z des Sulfanilamids der Formel (IV) in die Gruppe-OR'bzw.-SR'erfolgt dann durch Kondensation mit einem Metallalkoholat bzw. Metallmercaptid der Formel Metall-OR'
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'bezw. Metall-SR', wobei R'wie für Formel (I) definiert ist. Vorzugsweise ist das Metall Natrium oder Kalium.
Wenn Y ein organischer Ammoniumrest ist, wird ein Triniedrigalkylammoniumrest bevorzugt.
Die Gruppe A kann eine leicht in eine Aminogruppe überführbare Gruppe sein. Zu derartigen Gruppen gehören die Nitro-, Phenylazo- oder z. B. durch Methyl-, Nitro- oderAminogruppen substituierte Phenylazo-
Gruppen, die durch chemische oder katalytische Reduktion überführbar sind, sowie die Acetylamino- oder Carballmxyamino-Gruppen, die durch hydrolytische Verfahren leicht überführbar sind. Wenn A eine Alkanoylamino- oder eine Carbalkoxyaminogruppe bedeutet, so kann sie in situ in eine Aminogruppe übergeführt werden nach der Kondensation des Phenylsulfonsäurederivates der Formel (II) mit der Pyrimidinverbindung der Formel (III) oder in situ während der Umwandlung von Z in eine-OR'- oder eine-SR'-Gruppe.
Die N'-Alkylierung dieser 4-Sulfanilamidopyrimidine erfolgt nach bekannten Methoden. Dazu gehört die Verwendung eines Acylanhydrids mit einer geeigneten Base, einschliesslich Pyridin, Ammoniak und verschiedene Amine.
Zu geeigneten Ausgangsverbindungen für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gehören 4-Amino-6-substituierte Pyrimidine, worin der Substituent in 6-Stellung ein Halogen, eine Alkansulfonyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-Gruppe u. dgl. sein kann. Diese Ausgangsverbindungen werden mit einem Benzol-sulfonylhalogenid kondensiert, das einen Substituenten in 4-Stellung besitzt, der eine entsprechend geschützte Aminogruppe sein kann, wie Arylamino, Carbalkoxyamino, oder eine Gruppe wie Phenylazo oder Nitro, wobei alle in Aminogruppen durch Hydrolyse oder Reduktion überführbar sind. Schliesslich wird der Substituent in 6-Stellung des Pyrimidin-Ringes durch eine Alkoxy- oder Alkylthio-Gruppe gegebenenfalls ersetzt.
Andere geeignete Ausgangsverbindungen sind 4, 6-disubstituierte Pyrimidine, wobei die Substituenten verschiedene Kombinationen von Halogen-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfonyl-, Arylthio-, Aryloxy-,
EMI2.1
DimethylsuIfbnium-Gruppen4-Sulfanilamido-6-substituierte Pyrimidin gebildet wird. Dies wird gegebenenfalls mit einem Alkalialkoxyd oder Thioalkoxyd unter Bildung des 4-Sulfanilamido-6-alkoxy- oder 6-Alkylthiopyrimidins behandelt.
EMI2.2
führt zu Pyrimidin-4,6-bis-(trimethylammoniumchlorid). Dies kann mit Natriumsulfanilamid und anschliessend mit einem Alkoxyd oder Alkylmercaptid behandelt werden unter Bildung der entsprechenden 4-Sulfanilamido-6-alkoxy- oder 6-Alkylthiopyrimidine. Der stufenweise Ersatz der Trimethylammoniumgruppen kann auch in umgekehrter Weise erfolgen.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der 4-Sulfanilamido-6-niedrig-alkoxy- oder 6-niedrig-alkylthio-pyrimidine angewandten 4, 6-disubstituierten Pyrimidin-Ausgangsverbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel :
EMI2.3
wobei Z und Y wie oben definiert sind :
EMI2.4
EMI2.5
falls Z-ORa bedeutet, ist Y-ORa,-ORb,-SRb oder-N+ Ra" falls Z -N+ Ra3 bedeutet, ist Y
EMI2.6
falls Z-SRa bedeutet, ist Y-SRa,-SRb oder-ORb, wobei Ra eine niedrig-Alkylgruppe, Rb eine niedrig-Arylgruppe und A NHRc (worin Rc ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkanoylgruppe bedeutet) oder eine in-NHRc überführbare Gruppe bedeuten.
Das Verfahren zur Herstellung dieser 4, 6-disubstituierten Pyrimidine der Formel (V) erfolgt, indem in jeder gewünschten Reihenfolge ein 4, 6-Dihalogenpyrimidin mit einem oder gegebenenfalls zwei der folgenden Reagentien, (1) einem Metall-
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alkoholat zum Ersatz eines Pyrimidin-halogenes durch-ORa, (2) einem Metallalkylmercaptid zum Ersatz eines Pyrimidinhalogens durch-SRa, (3) Ammoniak zum Ersatz von Pyrimidinhalogen durch -NH2, (4) einem Metallarylmercaptid zum Ersatz eines Pyrimidinhalogens durch SRb, (5) einem Triniedrigalkylamin zum Ersatz eines Pyrimidinhalogens durch-N-Ra" (6)
einem aus einem Sulfonamid der Formel
EMI3.1
gebildeten Anion zum Ersatz eines Pyrimidinhalogens durch die
EMI3.2
EMI3.3
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Obwohl die Sulfonamide in den letzten Jahren bis zu einem gewissen Grad durch Antibiotika ersetzt wurden, ist bekannt, dass Sulfonamide für besondere Zwecke seit der ersten Anwendung von Sulfanilamid im Jahre 1936 fortlaufend Anwendung gefunden haben. So sind 3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin und 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxypyrimidin als antibakterielles Agens in der Therapie der Gegenwart gut bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass 4-Sulfanilamido-6-niedrig-alkoxypyrimidine und 4-Sulfanilamido-6- niedrig-alkylthiopyrimidine eine grosse Aktivität besitzen. Insbesondere 4-Sulfanilamido-6-methoxy- (oder 6-äthoxy)-pyrimidin besitzt die grösste Aktivität aller Sulfonamide, die bei den später beschriebenen
Bedingungen getestet wurden und ist im wesentlichen geschmacklos. Diese Alkoxyverbindung besitzt antibakterielle Eigenschaften, die denen von irgendwelchen bekannten, in der Literatur beschriebenen
Isomeren weit überlegen sind.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen wurde durch umfangreiche
Versuche sichergestellt. Die folgende Tabelle 1 fasst die Testergebnisse zusammen, die mit 4-Sulfanil- amido-6-methoxy-pyrimidin und dem bekannten 2-Sulfanilamidopyrimidin gegen verschiedene Infektionen erhalten wurden.
Tabelle 1 : (A) 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin (B) 2-Sulfanilamidopyrimidin verabreicht in der Futterration für Mäuse mit Standard-Infektionen
Lebende Mäuse/sämtliche getestete Mäuse
EMI4.1
<tb>
<tb> Strep. <SEP> C2O3@ <SEP> Pneumo. <SEP> SVIa <SEP> Kleb. <SEP> ADh <SEP> Past. <SEP> 310b <SEP> Staph. <SEP> Smith
<tb> % <SEP> Droge
<tb> Futterration <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb> 0, <SEP> 4 <SEP> 19/19 <SEP> 18/20 <SEP> 10/10
<tb> 0, <SEP> 2 <SEP> 20/20 <SEP> 13/20 <SEP> 20/20 <SEP> 9/20 <SEP> 10/10 <SEP> 9/10
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> 10/10 <SEP> 20/20 <SEP> 20/20 <SEP> 8/20 <SEP> 18/20 <SEP> 2/20 <SEP> 9/9.
<SEP> 6/10
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 10/10 <SEP> 15/20 <SEP> 15/20 <SEP> 0/20 <SEP> 9/20 <SEP> 0/20 <SEP> 10/10 <SEP> 10/10 <SEP> 10/10 <SEP> 10/10
<tb> 0, <SEP> 025 <SEP> 14/20 <SEP> 11/20 <SEP> 7/20 <SEP> 0/10 <SEP> 1/20 <SEP> 10/10 <SEP> 9/10 <SEP> 10/10 <SEP> 0/10
<tb> 0, <SEP> 012 <SEP> 12/20 <SEP> 3/20 <SEP> 0/20 <SEP> 0/20 <SEP> 10/10 <SEP> 8/10 <SEP> 7/10
<tb> 0, <SEP> 006 <SEP> 6/20 <SEP> 0/20 <SEP> 9/10 <SEP> 1/10 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 003 <SEP> 0/10 <SEP> 0/10 <SEP>
<tb> a) <SEP> 14 <SEP> Tage <SEP> nach <SEP> Infektion <SEP> b) <SEP> 7 <SEP> Tage <SEP> nach <SEP> Infektion
<tb>
Aus den obigen Ergebnissen kann die relative Wirksamkeit zusammengefasst werden, wie in Tabelle 2 gezeigt wird.
Tabelle 2 :
EMI4.2
<tb>
<tb> Annähernde <SEP> relative <SEP> Wirksamkeit <SEP> von <SEP> 4-SuIfanilamido-6methoxypyrimidin.
<tb>
(2-Sulfanilamidopyrimidin <SEP> = <SEP> 1)
<tb> Streptococcus <SEP> C <SEP> 203........ <SEP> 2
<tb> Pneumococcus <SEP> SVI......... <SEP> 4
<tb> Klebsielle <SEP> AD <SEP> 4
<tb> Pasteurella <SEP> 310............. <SEP> 2 <SEP> oder <SEP> mehr
<tb> Staphylacoccus <SEP> Smith........ <SEP> 8
<tb>
Die Verbindung 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin zeigte bei oraler Verabreichung in Röhren gegen Staphylococcus Smith-Infektion im Vergleich zu 2-Sulfanilamidopyrimidin als Standard die folgenden Ergebnisse :
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Tabelle 3 :
Aktivität von (A) 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin und (B) 2-Sulfanilamidopyrimidin oral in Röhrchen verabreicht an mit Staphylococcus Smith infizierte Mäuse.
Lebende/sämtliche Mäuse 14 Tage nach der oralen Verabreichung
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<tb>
<tb> Behandiung <SEP> sofort <SEP> nahc <SEP> Behandhung <SEP> 6 <SEP> Stunden
<tb> Dosis <SEP> der <SEP> Infizierung <SEP> vor <SEP> der <SEP> Infizierung
<tb> rnglkg
<tb> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP>
<tb> 320 <SEP> 19/20
<tb> 160 <SEP> 13/20
<tb> 80 <SEP> 18/20 <SEP> 20/20 <SEP> 4/19
<tb> 40 <SEP> 10/10 <SEP> 16/20 <SEP> 19/20 <SEP> 4/20
<tb> 20 <SEP> 19/20 <SEP> 8/20 <SEP> 14/20
<tb> 10 <SEP> 18/20 <SEP> 6/20 <SEP> 1/10
<tb> 5 <SEP> 7/20 <SEP> 1/10
<tb> 2,5 <SEP> 2/10
<tb> Annähernde
<tb> relative
<tb> Wirksamkeit <SEP> 2-4 <SEP> 1 <SEP> 4-8 <SEP> l <SEP>
<tb>
t
EMI5.2
gezeigt.
Tabelle 4 :
Akute Toxizität von (A) 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin (C) 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin an Mäusen.
EMI5.3
<tb>
<tb>
Tote/Gesamtzah), <SEP> 7 <SEP> Tage <SEP> nach <SEP> Verabreichung
<tb> Dosis
<tb> mg/kg <SEP> Einmalige <SEP> orale <SEP> Verabreichung <SEP> Einmalige <SEP> intraperitoneale
<tb> in <SEP> Rohrchen <SEP> Injizierung
<tb> A <SEP> C <SEP> I
<tb> 4000 <SEP> 0/10 <SEP> 7/10 <SEP> 9/10 <SEP> 10/10
<tb> 2000 <SEP> 0/10 <SEP> 3/10 <SEP> 3/10 <SEP> 10/10 <SEP>
<tb> 1000 <SEP> 0/10 <SEP> 0/10 <SEP> 0/10 <SEP> 5/10
<tb> 500 <SEP> 0/10 <SEP> 1/10
<tb>
Die 4-Sulfanilamido-6-niedrig-alkoxypyrimine, die nach der vorliegenden Erfindung erhalten werden, sind im allgemeinen weisse kristalline Festkörper, die in Wasser schlecht löslich sind und aus den üblichen organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen usw. kristallisierbar sind.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern.
Beispiel 1: 4-Chlor-6-pyrimidinyltrimethylammoniumchlorid in N,N-Dimethyl-acetamid wird unter Rühren und Kühlen mit einem Äquivalent Natriumäthoxyd in Äthanol behandelt. Zur Vollendung der Reaktion (Addition) rührt man die Mischung eine Stunde und lässt sie dann auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Äthanol wird bei Zimmertemperatur unter verringertem Druck entfernt. Zusätzliches N, N-Dimethyl-acetamid wird zu dem Rückstand zusammen mit 3 Äquivalenten Natriumsulfanilamid gegeben. Die Mischung wird 30 min bei 150 C gehalten (Gasentwicklung). Die Mischung wird in Wasser gelöst, die Lösung wird auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und das erhaltene Sulfanilamid wird entfernt.
Die Einstellung des Filtrates auf einen pH-Wert von 4, 5 ergibt einen elfenbeinfarbenen Festkörper, der aus Äthanol mit Tierkohle umkristallisiert wird, wobei man weisse Nadeln mit einem Fp. = 193, 0-193, 5 C erhält.
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Beispiel 2 : 23, 0 g Natrium werden in 1500 g trockenem Methanol gelöst. Das 4-Sulfanilamido-6methoxypyrimidin (280 g) wird zugegeben und es wird zur Lösung gerührt. Die Lösung wird abfiltriert und eingedampft, wobei ein weisses Salz verbleibt, Natrium-4-sulfanilamido-6-methoxypyrimidin.
Beispiel 3 : Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 2, nur dass 294 g 4-Sulfanilamido-6-äthoxy- pyrimidin angewandt und als Produkt Natrium-4-sulfanilamido-6-äthoxypyrimidin erhalten wird.
Beispiel 4 : 10 g fein pulverisiertes 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin werden in 50 g Eisessig aufgeschlämmt und es werden sofort unter heftigem Rühren 10 g Essigsäureanhydrid hinzugegeben.
Nach kurzem Erwärmen auf 45 C wird die Mischung abgekühlt und mit 60 Teilen Wasser behandelt.
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mit einem Fp. = 228, 0-228, 5 C.
Beispiel 5 : Insgesamt 0, 358 g metallisches Natrium werden in 24 ml Methanol gelöst. Dazu werden 1, 64 g 4-Sulfanilamido-6-chlorpyrimidin unter Rühren gegeben, und man erhält eine klare gelbe Lösung. Diese Lösung wird 16 h bei 95-100 C in einen Autoldaven gegeben. Die Reaktionsmischung, die nun eine geringfügig dunkler gelbe Farbe zeigt und eine geringe Menge an unlöslicher Substanz enthält, ist in einem ionischen Chloridtest positiv. Die Reaktionsmischung wird unter verringertem Druck zur Trockne eingeengt, und der gelbe Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird dann durch tropfenweise Zugabe von l n-Salzsäure unter Rühren auf einen pH-Wert von 4, 5 eingestellt. Der erhaltene blassgelbe Niederschlag wird in einem Vakuumofen getrocknet.
Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 4-Sulfanil- amido-6-methoxypyrimidin mit einem Fp. = 202-203 C.
Beispiel 6 : Insgesamt 115 g 4-Sulfanilamido-6-chlor-pyrimidin werden in einer Lösung aus 25 g Natrium in 1435 g absolutem Methanol gelöst. Die Lösung wird 96 h zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird zur Trockne unter verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 900 ml Wasser gelöst.
Beim Ansäuern der wässerigen Lösung durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure bis zum pH-Wert 4 erhält man 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin.
Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol mit Tierkohle weiter gereinigt, und man erhält blassgelbe Nadeln vom Fp. = 202-203 C.
Beispiel 7 : 0, 101 g Natriumsulfanilamid werden zu 0, 11 g geschmolzenem Acetamid gegeben, und die Temperatur wird erhöht, bis man eine klare braune Schmelze erhält (140 C). Die Mischung wird auf 90 C abgekühlt, und es werden langsam unter Rühren 0, 030 g 6-Methoxy-4-pyrimidinyltrimethyl- ammoniumchlorid zugegeben. Die Temperatur wird langsam auf 140 C erhöht und eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wird in Wasser gelöst, die Lösung wird auf einen pH-Wert 8, 0 eingestellt und das Sulfanilamid wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird auf pH-Wert 4, 5 eingestellt und das Produkt 1 : wird ab filtriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Kristalle mit einem Fp. = = 202, 0-203, 0 C erhält.
Der Schmelzpunkt wird durch Zugabe der Produkte gemäss den Beispielen 5 und 6 nicht erniedrigt.
EMI6.2
mit einem Fp. = 202-203 C. Der Schmelzpunkt wird durch Zumischung des Produktes gemäss Beispiel 7 nicht erniedrigt.
Beispiel 9 : Eine Mischung aus 0, 434 g 4-Chlor-6-methoxypyrimidin, 1, 55 g Sulfanilamid und 1, 035 g Kaliumcarbonat wird zu 0, 362 g geschmolzenem Acetamid unter Rühren gegeben. Die erhaltene weisse Aufschlämmung wird auf 160 C erwärmt, und bei dieser Temperatur kommt es zu einer heftigen Kohlendioxydentwicklung. Die hellgelbe Aufschlämmung wird 10 min auf diese Temperatur erhitzt, oder, bis die Gasentwicklung nachlässt, und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man erhält eine positive Reaktion auf Chloridionen. Die Reaktionsmischung wird in 10 mil 1 n-Natriumhydroxyd gelöst und mit Salzsäure auf einen pH-Wert 8 angesäuert. Man erhält einen Niederschlag, der abfiltriert wird und als Sulfanilamid identifiziert wird. Das Filtrat wird auf einen pH-Wert 4, 5 eingestellt und der erhaltene gelbe Festkörper wird abfiltriert.
Das erhaltene Produkt ist 4-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin.
BeispiellO : Insgesamt 62, 1 g Natrium werden in 4500 g trockenem Äthanol gelöst. 284, 7 g 4-Sulfanil- amido-6-chlorpyrimidin werden unter Rühren zugegeben, und die Lösung wird 24 h zum Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 3000 Teilen Wasser gelöst und die Lösung wird durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Rühren und Kühlen auf pH-Wert 4, 5 eingestellt. Das Produkt, 4-Sulfanilamido-6-äthoxy- pyrimidin, wird aus Äthanol mit Tierkohle umkristallisiert und ergibt weisse Nadeln vom Fp. = 192, 5 bis 193, 0 C. Der Schmelzpunkt wird durch Zumischung des Produktes gemäss Beispiel 1 nicht erniedrigt.
Beispiel 11 : Zu 0, 29 g 4-Amino-6-methoxypyrimidin werden 2, 0 ml Pyrimidin gegeben, in einem kleinen Teströhrchen, das in ein Bad von 50 C getaucht wird. Zu dieser Lösung wird in kleinen Anteilen unter Rühren im Verlauf von 10 min eine Lösung von 0, 57 g (0, 0024 Mol) Acetylsulfanilylchlorid in 1, 5 ml trockenem Pyridin gegeben. Die erhaltene hellbraune Lösung wird unter Rühren 30 min bei 60 C gehalten.
Sie wird abgekühlt und in genügend 0, 1 n-Natriumhydroxyd gegossen, um einen pH-Wert von 7 zu erhalten.
Die flüchtigen Bestandteile werden bei Zimmertemperatur unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser behandelt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol, Wasser
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mit Tierkohle, erhält man ein weisses kristallines Produkt. Der Schmelzpunkt wird bei Zugabe einer Probe von 4- (N4-Acetylsulfanilamido) -6-methoxypyrimidin gemäss Beispiel 4 nicht erniedrigt.
Die Hydrolyse des N4-Acetylderivats erfolgt durch Erhitzen zum Rückfluss in 2 n-Natriumhydroxydlösung während 30 min. Beim Ansäuern der Lösung auf einen pH-Wert von 4, 5 erhält man 4-Sulfanil- amido-6-methoxypyrimidin, das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt wird.
Beispiel 12 : Die Reaktion von 400 Teilen Natriumsulfanilamid mit 188 Teilen 4-Methylsulfonyl- 6-methoxypyrimidin in 2000 Teilen Dimethylformamid wird im Verlauf von 1-4 h bei 30-60 C vollendet.
Der Hauptteil des Lösungsmittels wird entfernt und der Rückstand wird mit Wasser (pH-Wert 7-9) behandelt. Nach dem Filtrieren wird das Produkt durch Zugabe von Essigsäure ausgefällt. Das Produkt
EMI7.1
Insgesamt 16, 8 Teile 4-Sulfanilamido-6-chlorpyrimidin werden in einer Lösung von 3, 68 Teilen Natrium in 240 Teilen i-Propylalkohol gelöst. Die Lösung wird 23 h zum Rückfluss erhitzt.
Beim Einengen der Reaktionsmischung zur Trockne erhält man einen hellbräunlich-gelben Rückstand, der in 200 Teilen
EMI7.2
EMI7.3
<tb>
<tb> :U <SEP> M <SEP> N. <SEP> S <SEP>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> Ci3Hi6N03S <SEP> 50, <SEP> 64%, <SEP> 5, <SEP> 23%, <SEP> 18, <SEP> 17%, <SEP> 10, <SEP> 40%, <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> 50, <SEP> 40%, <SEP> 5, <SEP> 03%, <SEP> 17, <SEP> 85%, <SEP> 10, <SEP> 24%. <SEP>
<tb>
EMI7.4
Nach Zugabe von 11, 82 Teilen 4-Sulfanilamido-6-chlorpyrimidin wird die erhaltene Lösung 17 h zum Rückfluss erhitzt.
Beim Einengen der Lösung zur Trockne erhält man einen elfenbeinfarbenen Rückstand, der in 150 ml Wasser gelöst wird. Beim Ansäuern dieser Lösung auf einen pH-Wert von 4, 5 durch tropfenweise Zugabe von 6 n-Salzsäure erhält man einen blassgelben Niederschlag. Drei Umkristallisierungen aus Äthanol (Tierkohlebehandlung) ergaben federartige weisse Nadeln vom Fp. == 212, 0-213, 0 C.
EMI7.5
<tb>
<tb>
C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C11H12N4O2S <SEP> 44,58%, <SEP> 4,08,% <SEP> 18,91%, <SEP> 21,64%,
<tb> Gefunden <SEP> 44,47%, <SEP> 4,34%, <SEP> 18,84%, <SEP> 21,89%.
<tb>
EMI7.6
15 : 4-Sulfanilanüdo-6-n-propoxypyrimidin.Fp. = 189, O-190 0 C.
EMI7.7
<tb>
<tb>
C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C13H16N4O3S <SEP> 50,64%, <SEP> 5,23%, <SEP> 18,17%, <SEP> 10,40%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 46%, <SEP> 5, <SEP> 27%, <SEP> 18, <SEP> 42%, <SEP> 10, <SEP> 33%. <SEP>
<tb>
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