DE1137441B - Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamidopyrimidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamidopyrimidinderivaten

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DE1137441B
DE1137441B DEJ17764A DEJ0017764A DE1137441B DE 1137441 B DE1137441 B DE 1137441B DE J17764 A DEJ17764 A DE J17764A DE J0017764 A DEJ0017764 A DE J0017764A DE 1137441 B DE1137441 B DE 1137441B
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DEJ17764A
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Inventor
Richard Clarkson
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
J17764IVd/12p
ANMELDETAG: 29. F E B RU AR 1960
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 4. OKTOBER 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch, beispielsweise antibakteriell und coccidiostatisch wirksamen 4-Sulfanilamidopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
HaN
SO2NH
worin Y ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, beispielsweise einen niedermolekularen Alkylrest, insbesondere einen Methylrest, oder ein Halogenatom, beispielsweise ein Chloratom, oder eine Nitrogruppe, und X die Gruppe —OR' oder -SR' darstellt, worin R' einen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, der gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen, beispielsweise durch Methoxyreste, substituiert ist, oder einen Arylrest, beispielsweise einen Phenylrest, oder einen Aralkylrest, beispielsweise einen Benzylrest, bedeutet.
Besonders wertvolle Verbindungen der obengenannten Formel sind 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin, 4-Sulfanilamido-6-methoxy-5-methylpyrimidin und 4-Sulfanilamido-6-äthoxypyrimidin.
Die genannten 4-Sulfanilamidopyrimidinderivate werden hergestellt nach einem der folgenden Verfahren:
a) Man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von 4-Sulfanilamidopyrimidinderivaten
N N
-SO9NH-.=
ζ π
Anmelder:
Imperial Chemical Industries Limited,
London
Vertreter:
Dr.-Ing. H. Fincke, Berlin-Lichterfelde, Drakestr. 51, Dipl.-Ing. H. Bohr und Dipl.-Ing. S. Staeger,
München 5, Patentanwälte
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 4. März 1959 und 3. Februar 1960
(Nr. 7505)
Richard Clarkson, Macclesfield, Cheshire
(Großbritannien),
ist als Erfinder genannt worden
Die Umsetzung kann zweckmäßig durchgeführt werden, indem man die Reaktionspartner in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Methanol oder Toluol, erwärmt.
Es ist zu bemerken, daß, wenn der Substituent Z eine Trialkylammoniumgruppe bedeutet, die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung in Form des Anhydroderivats des entsprechend substituierten 4-Benzolsulfonamidopyrimidyl-(6)-trialkylammoniumhydroxyds, und zwar als Zwitterion der allgemeinen Formel
SO2N-
N-(AIk)3
worin R eine Gruppe, die durch bekannte Verfahren
in eine Aminogruppe verwandelt werden kann, und
Z ein Halogenatom, beispielsweise ein Chloratom, 45
oder eine niedermolekulare Trialkylammoniumgruppe
bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen x
Formel MX um, worin M ein Metallatom, beispielsweise ein Alkalimetallatom, wie Natrium, bedeutet, vorliegen kann, worin Alk einen niedermolekularen worauf, falls noch erforderlich, die Umwandlung der 50 Alkylrest, beispielsweise einen Methylrest, bedeutet. Gruppe R in eine Aminogruppe nach an sich be- Unter gewissen Umständen ist es vorteilhaft, diese kannten Verfahren folgt. Verbindungen als Ausgangsmaterialien zu verwenden,
209 659/270
da unter den Bedingungen einer vorhergehenden sauren gruppe verwandelt und ein quaternäres Salz der Hydrolyse die schützende Gruppe R in eine Amino- allgemeinen Formel
H2N
N-(AIk)3
An*
gebildet wird, worin An ein Anion, beispielsweise ein Chloridion, bedeutet. Diese quaternären Salze können entweder vor oder nach der Isolierung aus dem Hydrolysemedium zur Umsetzung mit dem Reaktionspartner der allgemeinen Formel MX benutzt werden, insbesondere wenn dieser Reaktionspartner Natriumthiophenolat oder das Natriumsalz von Benzylmercaptan ist.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung von in 4-Stellung durch den Rest R substituierten Benzolsulfonsäureamid oder seinem Metallsalz, beispielsweise seinem Alkalisalz, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Als für die obigen Verfahrensweisen a) und b) geeignete Substituenten R seien beispielsweise erwähnt: ein durch Hydrolyse in eine Aminogruppe umwandelbarer Acylaminorest der allgemeinen Formel
— NHCOR"
worin R" einen Kohlenwasserstoffrest oder eine Alkoxygruppe bedeutet, z. B. die Acetylamino- oder Carbäthoxyaminogruppe, die durch Reduktion in eine Aminogruppe umwandelbare Nitrogruppe oder ein Arylazorest der allgemeinen Formel
-N = NR'"
worin R'" einen Arylrest bedeutet, z. B. die Phenylazogruppe.
c) Nach einer weiteren Arbeitsweise gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I durch gemeinsames Erwärmen einer Verbindung der allgemeinen Formel
N
i—X
VIII
worin A ein Halogenatom, beispielsweise ein Chloratom, bedeutet, falls nötig, gefolgt von einer Umsetzung mit einem niedermolekularen Trialkylamin, hergestellt werden. Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird ein Schutz nicht begehrt.
b) Nach einer anderen Arbeitsweise gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formell durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
35
SO2A
VI
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H, N —
i— X
VII
und anschließende Umwandlung des Substituenten R in eine Aminogruppe nach an sich bekannten Verfahren.
Die Umsetzung kann zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, welches säurebindende Eigenschaften hat, beispielsweise Pyridin, durchgeführt werden.
worin B ein Halogenatom oder die Gruppe —OR' oder —SR' bedeutet, mit Sulfanilamid oder einem seiner Salze in Gegenwart eines Alkalialkoholats, beispielsweise Natriummethylat.
Das Verfahren kann zweckmäßig in Gegenwart e4nes inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, durchgeführt werden.
Die Verfahrensprodukte, beispielsweise 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin, sind als antibakterielle Mittel wertvoll. Sie zeigen in vivo und in vitro Aktivität gegen Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus und Salmonella dublin sowie in vitro auch gegen Streptococcus dysgalactiae und Corynebacterium pyogenes.
Zum Nachweis der Überlegenheit des verfahrensgemäß erhaltenen 4-Sulfanilamido-6-methoxypyriinidins (I) gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift 926 131 bekannten 4-Sulfanilamido-2-methyl-6-methoxypyrimidin (II) wurde deren bakterizide Wirksamkeit gegen eine Infektion von Mäusen durch Streptococcus pyogenes verglichen. Gruppen von sechs Mäusen wurden intraperitoneal infiziert. Die Testverbindungen wurden während 3 Tage einmal täglich, und zwar 1, 24 und 48 Stunden nach der Infektion, dosiert eingegeben.
Unter Berücksichtigung der mittleren Überlebensdauer der Gruppen wurde 7 Tage nach der Infektion
noch lebenden Mäusen willkürlich eine Überlebensdauer von 8 Tagen zugestanden. Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der nachstehenden Tabelle enthalten. Die Wirkungen der Verbindungen sind als
»Effekt« ausgedrückt, wobei dieser Effekt die durchschnittliche Überlebensdauer der behandelten Gruppe, abzüglich der mittleren Überlebensdauer der Kontrollgruppe (welche keine Testverbindung erhalten hat), darstellt:
Verbindung Dosis
(mg/20 g)		 Zahl der
Über
lebenden		 Durchschnitt
liche Über
lebensdauer
(Tage)		 Effekt
(Tage)
8 2 6,3 4.7
4 1 5,8 4,2
I - 2 0 5,2 3,6
1 0 4,8 3,2
0,5 0 2,8 1,2
8 3 6,0 4,4
4 0 2,5 0,9*
II - 2 1 3,5 1,9
1 0 2,8 1,2
0,5 0 2,2 0,6
(Kontrollen} — 0 1,6 —
*) Dieses Ergebnis ist anomal;
diese Anomalität zu erklären.
doch ist es nicht möglich,
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die antibakterizide Wirkung von I größer als die von II ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, worin die Teile und Prozente sich auf Gewicht beziehen, soweit nicht anders angegeben.
Beispiel 1
1,4 Teile 4-p-Acetylaminobenzolsulf onamido-6-chlor-4-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-6-chlorpyrimidin mit dem Schmelzpunkt 230 bis 2310C.
Beispiel 2
3,1 Teile 6-Chlor-4-(p-nitrobenzolsulfonamido)-pyrimidin werden zu einer Lösung von 1,15 Teilen Natrium in 50 Teilen Methanol gegeben und die Mischung unter Rückfluß 24 Stunden erwärmt. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 40 Teilen Wasser gelöst und die Mischung filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 angesäuert und filtriert und der Rückstand aus wäßrigem /3-Äthoxyäthanol kristallisiert. Man erhält so 6-Methoxy-4-(p-nitrobenzolsulfonamido)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 218 bis 2210C unter Zersetzung. Zu einer Mischung von 1,5 Teilen Eisenpulver und 50 Teilen 50volumprozentigem wäßrigem Äthanol werden 0,25 Teile konzentrierte Salzsäure und anschließend 1 Teil 6-Methoxy-4-(p-nitrobenzolsulfonamidopyrimidin zugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 90 Minuten erwärmt, dann durch Zugabe von 8%iger (Gewicht/ Volumen) wäßriger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf Ph 5 bis 6 angesäuert, dann auf O0C gekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert, und man erhält so 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin mit dem Schmelzpunkt 200 bis 2020C. Ausbeute 35%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-4-(p-nitrobenzolsulfonamido)-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden. 14,9 Teile 4,6-Dichlorpyrimidin werden zu einer Lösung von 44 Teilen des Natriumsalzes von p-Nitrobenzolsulfonamid in 368 Teilen Dimethyl-
pyrimidin werden zu einer Lösung von 1,13 Teilen 35 formamid gegeben und die Mischung 75 Minuten bei Natrium in 40 Teilen Methanol gegeben und die 1000C erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum zur Mischung unter Rückfluß 20 Stunden erwärmt. Das
Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rück-
stand in 33 Teilen 8O/Oiger (Gewicht/Volumen) wäßriger Trockne eingedampft, und zu dem Rest werden 350 Teile Wasser gegeben. Die Mischung wird dann auf 00C gekühlt, filtriert und das Filtrat mit konzen-
Natriumhydroxydlösung gelöst und die Lösung unter 40 trierter Salzsäure auf pn 1 bis 2 angesäuert. Die so Rückfluß I1I2 Stunden erwärmt. Die Lösung wird erhaltene Mischung wird filtriert und der feste Rest
aus wäßrigem /S-Äthoxyäthanol kristallisiert. Man erhält so 6-Chlor-4-(p-nitrobenzolsulf onamido)-pyrimi-
auf 200C abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 angesäuert und dann mit Natriumacetatlösung auf pn 6 bis 7 eingestellt. Die Mischung wird filtriert, der Rückstand getrocknet und aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Man erhält 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin mit dem Schmelzpunkt 200 bis 202° C. Ausbeute 52 °/0.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-p-Acetyldin mit dem Schmelzpunkt 259 bis 2610C. Beispiel 3
3,6 Teile 4-(p-Carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-6-chlorpyrimidin werden zu einer Lösung von 1,15 Tei-
aminobenzolsulfonamido-6-chlorpyrimidin kann wie 5° len Natrium in 37 Teilen Methanol gegeben und die folgt erhalten werden. 19,4 Teile einer 88,4°/oigen Mischung unter Rückfluß 7 Stunden erwärmt. Dann wäßrigen Paste von p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamid werden zu 84 Teilen einer 4°/0igen (Gewicht/
)
Volumen) wäßrigen Natriumhydroxydlösung gegeben werden 60 Teile Wasser zugegeben und die Mischung filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pn 1 bis 2 angesäuert und
und die Mischung 5 Minuten auf 400C erwärmt. Die 55 filtriert. Der feste Rückstand Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne einge- /?-Äthoxyäthanol kristallisiert, dampft und der Rückstand auf 20° C abgekühlt. Zu
diesem werden dann 144 Teile Dimethylformamid und
6 Teile 4,6-Dichlorpyrimidin gegeben, die Mischung
wird aus wäßrigem und man erhält so
4-(p-Carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-6-methoxypyrimidin mit dem Schmelzpunkt 237 bis 2400C unter Zersetzung. 2 Teile dieser Verbindung werden in
wird 5 Minuten gerührt und dann 60 Minuten auf 60 40 Teilen 8%igem (Gewicht/Volumen) wäßrigem Na-1000C erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum zur triumhydroxyd gelöst und die Lösung 1 Stunde unter Trockne eingedampft, und dem Rückstand werden
100 Teile Wasser zugesetzt. Die Mischung wird dann
Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert, das Filtrat mit Essigsäure auf pH 5 bis 6 angesäuert und die Mischung filtriert. Der zentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 angesäuert. Die 65 feste Rückstand wird aus wäßrigem Methanol kristalli-Mischung wird filtriert, der Rückstand mit Eiswasser siert, und man erhält so 4-Sulfanilamido-6-methoxy-
auf 00C abgekühlt, filtriert und das Filtrat mit kongewaschen und dann getrocknet. Die Umkristallisation des festen Produkts aus wäßrigem Äthanol ergibt pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 200 bis 2020C. Ausbeute 77 °/0.
I 137 441
7 8
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(p-Carb- kristallisiert. Man erhält so 4-Sulfanilamido-6-äthoxyäthoxyaminobenzolsulfonamido)-6-chlorpyrimidm pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 190 bis 1920C. kann wie folgt erhalten werden. 3,7 Teile 4,6-Dichlor- Ausbeute 38 %· pyrimidin werden zu einer Suspension von 13,3 Teilen Beispiel 6
des Natriumsalzes von p-Carbäthoxyaminobenzol- 5
sulfonamid in 74 Teilen Dimethylformamid gegeben 2 Teile Methylmerkaptan werden zu einer Lösung
und die Mischung 60 Minuten auf 1000C erwärmt. von 0,6 Teilen Natrium in 31 Teilen Methanol Die Mischung wird im Vakuum zur Trockne einge- gegeben. Zu der erhaltenen Lösung werden 3 Teile dampft, und zu dem Rückstand werden 70 Teile 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-6-chlorpyrimidin Wasser gegeben. Die Mischung wird dann nach dem id gegeben und die Mischung 20 Stunden unter Rückfluß am Ende des Beispiels 1 angegebenen Verfahren auf- erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgegearbeitet. Das so erhaltene feste Produkt wird aus dampft, der Rückstand in 25 Teilen 8%iger (Gewicht/ wäßrigem Methanol kristallisiert, und man erhält so Volumen) wäßriger Natriumhydroxydlösung gelöst 6 - Chlor - 4 - (p - carbäthoxyaminobenzolsulf onamido) - und die Lösung 11Z2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 217 bis 219°C. 15 Die Lösung wird filtriert, das Filtrat mit Essigsäure
auf ph 5 bis 6 angesäuert und die Mischung filtriert.
Beispiel 4 Der feste Rückstand wird dreimal aus wäßrigem
1,9 Teile 6-Chlor-4-(p-phenylazobenzolsulfonamido)- Methanol kristallisiert, und man erhält 4-Sulfanilpyrimidin werden zu einer Lösung von 0,35 Teilen amido-6-methylmercaptopyrimidin mit dem Schmelz-Natrium in 31 Teilen Methanol gegeben und die 20 punkt 199 bis 2010C. Ausbeute 35%. Mischung unter Rückfluß 20 Stunden erwärmt. Die
Mischung wird mit 200 Teilen Wasser verdünnt, die Beispiel 7
Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pn I bis 2
angesäuert, und die Mischung filtriert. Der feste 3,2 Teile 4-(p-Acetylaminobenzolsulf onamido)-
Rückstand wird aus ^-Äthoxyäthanol kristallisiert, 25 6-chlorpyrimidin werden in 88 Teilen Aceton suspen- und man erhält 6-Methoxy-4-(p-phenylazobenzol- diert und die Mischung mit 38 Teilen einer gesättigten sulfonamido)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 259 bis Lösung von Trimethylamin in Aceton behandelt. Die 2600C. 1,5 Teile dieser Verbindung werden in lOTeilen Lösung wird 4 Tage bei 2O0C gehalten und dann einer 14,6%igen (Gewicht/Volumen) wäßrigen Salz- filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser kristallisäure suspendiert und 4 Teile Zinnf olie zugegeben. Die 30 siert, und man erhält Anhydro-4-(p-acetylaminobenzol-Mischung wird gerührt und auf 40 bis 500C erwärmt, sulfonamido) - pyrimidyl) - (6) - trimethylammoniumbis sie farblos wird. Die Mischung wird vom über- hydroxyd vom Schmelzpunkt 214 bis 215°C. 0,5 Teile schüssigen Zinn dekantiert, dann durch Zugabe von dieser Verbindung werden in einer Lösung von 8%igem (Gewicht/Volumen) wäßrigem Natrium- 0,13 Teilen Natrium und 10 Teilen Methanol gelöst hydroxyd alkalisch gemacht und filtriert. Das Filtrat 35 und die Mischung unter Rückfluß 5 Minuten erwärmt, wird mit Essigsäure auf pa 5 bis 6 angesäuert und Die Lösung wird mit Essigsäure auf pn 5 bis 6 angefiltriert und der feste Rückstand aus wäßrigem säuert, dann mit einem gleichen Volumen Wasser Methanol kristallisiert. Man erhält so 4-Sulfanilamido- verdünnt und die Mischung filtriert. Der feste 6-methoxypyrimidin mit dem Schmelzpunkt 200 bis Rückstand wird in 10 Teilen 8o/oigem (Gewicht/ 2020C. Ausbeute 26%. 40 Volumen) wäßrigem Natriumhydroxyd gelöst und
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor- die Lösung I1Z2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. 4-(p-phenylazobenzolsulfonamido)-pyrimidin kann wie Die abgekühlte Lösung wird mit Essigsäure auf pH 5 folgt erhalten werden. 2,2 Teile 4,6-Diehlorpyrimidin bis 6 |angesäuert und filtriert und der feste Rückstand werden zu einer Suspension von 10 Teilen des Natrium- aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Man erhält so salzes von p-Phenylazobenzolsulfonamid in 42 Teilen 45 4-Sulf anilamido-6-methoxypyrimidin mit dem Schmelz-Dimethylformamid gegeben und die Mischung 40 Mi- punkt 200 bis 2020C. Ausbeute 60 Vonuten auf 100°C erwärmt. Die Mischung wird im R · ■ . « Vakuum zur Trockne eingedampft, und zu dem ^
Rückstand werden 60 Teile Wasser gegeben. Die 3 Teile Anhydro-4-(p-acetylaminobenzolsulf on -
Mischung wird nach dem am Ende des Beispiels 1 50 amido)-pyrimidyl-(6)-trimethylammoniumhydroxyd beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und das so werden in 20 Teilen 3,65%iger (Gewicht/Volumen) erhaltene feste Produkt aus wäßrigem Äthanol Salzsäure gelöst und die Mischung 30 Minuten auf kristallisiert. Man erhält so 6-Chlor-4-(p-phenylazo- 1000C erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum zur benzolsulfonamidopyrimidin mit dem Schmelzpunkt Trockne eingedampft, der Rückstand mit Pyridin bis 268° C. 55 gerührt und filtriert. Der feste Rückstand wird nach-
Beisüiel 5 einander mit Pyridin und Chloroform gewaschen und
dann durch Auflösen in Methanol und Ausfällen durch
3 Teile 4-(p-Acetylaminobenzolsulf onamido)-6-chlor- Ätherzugabe gereinigt. Man erhält so 4-Sulfanilamidopyrimidin werden zu einer Lösung von 1 Teil Natrium pyrimidyl-(6)-trimethylammoniumchlorid mit dem in 56 Teilen Äthanol gegeben und die Mischung 60 Schmelzpunkt 112° C unter Zersetzung. 0,5 Teile dieser Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Äthanol Verbindung werden in einer Lösung von 0,13 Teilen wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Natrium in 10 Teilen Methanol gelöst und die Teilen 8%igem (Gewicht/Volumen) wäßrigem Na- Mischung 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die triumhydroxyd gelöst und die Lösung 11Z2 Stunden Reaktionsmischung wird mit 20 Teilen Wasser verunter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird mit Aktiv- 65 dünnt, die erhaltene Lösung mit Essigsäure auf ph 5 kohle geklärt, filtriert und das Filtrat mit Essigsäure bis 6 angesäuert und die Mischung filtriert. Der feste auf pn 5 bis 6 angesäuert. Die Mischung wird filtriert Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkristal- und der feste Rückstand aus wäßrigem Methanol lisiert, und man erhält so 4-Sulfanilamido-6-methoxy-
11 12
Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus Wasser werden unter Rühren 0,5 Teile konzentrierte
wäßrigem Methanol kristallisiert. Man erhält so Salzsäure zugesetzt. Nachdem der pn-Wert der
4-SulEanilamido-6-methoxy-5-methylpyrimidin mit Mischung 3,5 bis 4 erreicht hat, werden 1,5 Teile
dem Schmelzpunkt 213 bis 215°C. Ausbeute 50%· 4-(p-Nitrobenzolsulfonamido)-6-phenoxypyrimidin zu-
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(p-Acetyl- 5 gefügt und die Mischung unter Rühren und Rückfluß aminobenzolsulfonamido)-6-chlor-5-methylpyrimidin 30 Minuten erwärmt. Die Mischung wird auf 200C kann wie folgt erhalten werden. 6,5 Teile 4,6-Dichlor- gekühlt und mit 8%iger (Gewicht/Volumen) wäßriger 5-methylpyrimidin werden zu einer Suspension von Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Die 18,9 Teilen des Natriumsalzes von p-Acetylamino- Mischung wird filtriert und das Filtrat mit Essigsäure benzolsulfonamid in 132 Teilen Dimethylformamid io auf pn 5 bis 6 angesäuert. Die Mischung wird filtriert, gegeben und die Mischung 4 Stunden bei 1000C der feste Rückstand in 8%iger (Gewicht/Volumen) erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockne wäßriger Natriumhydroxydlösung gelöst und die eingedampft, und zu dem Rückstand werden 125 Teile Lösung mit Essigsäure angesäuert. Man erhält so Wasser gegeben. Die Mischung wird dann auf 00C 4-Sulfanilamido-6-phenoxypyrimidin mit dem Schmelzgekühlt, filtriert und das Filtrat mit konzentrierter 15 punkt 275 bis 2760C. Ausbeute 25%.
Salzsäure auf ph 1 bis 2 angesäuert. Die so erhaltene Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-Mischung wird filtriert, der feste Rückstand mit Eis- 6-phenoxypyrimidin kann wie folgt erhalten werden, wasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol 3,8 Teile 4-Amino-6-chlorpyrimidin werden zu einer kristallisiert. Man erhält so 4-(p-Acetylaminobenzol- Lösung von 0,7 Teilen Natrium in 20 Teilen Phenol sulfonamido)-6-chlor-5-methylpyrimidin mit dem 20 gegeben, die Mischung 2 Stunden bei 14O0C erwärmt Schmelzpunkt 224 bis 225°C. und dann 20 Stunden bei 20°C gehalten. Die Lösung
wird zu 50 Teilen einer 32%igen (Gewicht/Volumen)
Beispiel 18 wäßrigen Natriumhydroxydlösung gegeben und Eis
1,2 Teile p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid wer- zugefügt, um die Temperatur unterhalb 200C zu
den zu einer Lösung von 0,62 Teilen 4-Amino- 25 halten. Die Lösung wird dann mit Chloroform
6-methoxypyrimidin in 5 Teilen Pyridin gegeben. Die extrahiert, der Chloroformextrakt über Calcium-
Mischung wird 4 Stunden bei 18 bis 2O0C gehalten. chlorid getrocknet und dann auf ein kleines Volumen
Die so erhaltene Lösung wird zu 15 Teilen Wasser eingeengt. Dieses Konzentrat wird mit dem drei- bis
gegeben und die erhaltene Lösung mit konzentrierter fünffachen Volumen Petroläther (Kp. 60 bis 8O0C)
Salzsäure auf pH 1 bis 2 angesäuert. Die Mischung 30 verdünnt, die Mischung auf O0C gekühlt und filtriert,
wird filtriert und der feste Rückstand aus wäßrigem Der feste Rückstand wird aus Benzol—Petroläther
Methanol kristallisiert. Man erhält so 4-(p-Acetyl- kristallisiert, und man erhält 4-Amino-6-phenoxy-
aminobenzolsulfonamido)-6-methoxypyrimidin als pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 135 bis 136°C.
Monohydrat mit dem Schmelzpunkt 221 bis 223 0C.
1 Teil dieser Verbindung wird in 10 Teüen 8%igem 35 Beispiel 20
(Gewicht/Volumen) wäßrige Natriumhydroxyd ge- 2,4 Teile p-Nitrobenzolsulfonylchlorid werden zu
löst und die Mischung I1Z2 Stunden unter Rückfluß einer Lösung von 2 Teilen 4-Amino-6-benzyloxy-
erwärmt. Die Mischung wird nach dem im Beispiel 1 pyrimidin in 20 Teilen Pyridin gegeben. Das Verfahren
beschriebenen Verfahren aufgearbeitet, und man er- wird nach der in Beispiel 19 beschriebenen Art zu
hält so 4-Sulfanilamido-6-methoxypyrimidin mit dem 40 Ende geführt. Man erhält so 4-(p-Nitrobenzolsulfon-
Schmelzpunkt 200 bis 202° C. Ausbeute 62%· amido)-6-benzyloxypyrimidin mit dem Schmelzpunkt
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino- 218 bis 222°C. Zu einer Mischung von 2,26 Teilen
6-methoxypyrimidin kann wie folgt erhalten werden. Eisenpulver, 28 Teilen Äthanol und 6,6 Teilen Wasser
1.3 Teile 4-Amino-6-chlorpyrimidin werden zu einer werden unter Rühren 0,35 Teile konzentrierte Salz-Lösung von 0,7 Teilen Natrium in 20 Teilen Methanol 45 säure zugegeben. Wenn der pH-Wert der Mischung gegeben und die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß 3,5 bis 4 erreicht hat, wird 1 Teil 4-(p-Nitrobenzolerwärmt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne sulfonamido)-6-benzyloxypyrimidin zugefügt. Das Vereingedampft, und zu dem Rückstand werden 20 Teile fahren wird auf die im Beispiel 19 beschriebene Weise Wasser gegeben. Die wäßrige Suspension wird mit zu Ende geführt, und man erhält so das Halbhydrat Äther extrahiert, der Ätherextrakt über Magnesium- 50 des 4-Sulfanilamido-6-benzyloxypyrimidins mit dem sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Schmelzpunkt 211 bis 2130C. Ausbeute 25%.
Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, und man Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Aminoerhält 4-Amino-6-methoxypyrimidin mit dem Schmelz- 6-benzyloxypyrimidin kann wie folgt erhalten werden, punkt 156 bis 157° C. 3,8 Teile 4-Amino-6-chlorpyrimidin werden zu einer
55 Lösung von 0,7 Teilen Natrium in 26 Teilen Benzyl-
beispiel iy alkohol gegeben und die Mischung 2 Stunden bei
1,9 Teile p-Nitrobenzolsulfonylchlorid werden zu 14O0C erwärmt und anschließend 20 Stunden bei
einer Lösung von 1,5 Teilen 4-Amino-6-phenoxy- 2O0C gehalten. Die Mischung wird im Vakuum zur
pyrimidin in 10 Teilen Pyridin gegeben. Die Mischung Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser
wird 30 Minuten bei 50° C erwärmt und dann 20 Stun- 60 gewaschen und zweimal aus Benzol umkristallisiert.
den bei 2O0C gehalten. Die so erhaltene Lösung wird Man erhält so 4-Amino-6-benzyloxypyrimidin mit dem
zu 30 Teilen Eiswasser gegeben und die Mischung mit Schmelzpunkt 170 bis 172°C.
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung ,
wird filtriert und der feste Rückstand aus wäßrigem Beispiel 21
/J-Äthoxyäthanol kristallisiert. Man erhält so 4-(p-Ni- 65 3,7 Teile 4,6-Dimethoxy-5-nitropyrimidin und
trobenzolsulfonamido)-6-phenoxypyrimidin mit dem 3,5 Teile des Natriümsalzes von p-Aminobenzol-
Schmelzpunkt 209 bis 210°C. Zu einer Mischung von sulfonamid werden zu einer Lösung von 0,5 Teilen
3.4 Teilen Eisenpulver, 40 Teilen Äthanol und 10 Teilen Natrium in 224 Teilen Methanol gegeben und die
9 10
pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 200 bis 202°C.
Ausbeute 70%.
Beisoiel 9 ^ Teile Anhydro-4-(p-acetylaminobenzolsulfon-
amido) - pyrimidyl - (6) - trimethylammoniumhydroxyd
5 Teile Anhydro-4-(p-acetylaminobenzolsulfon- 5 werden zu einer Lösung von 0,24 Teilen Natrium in amido) - pyrimidyl - (6) - trimethylammoniumhydroxyd 11 Teilen Äthylenglykol gegeben und die Mischung werden zu einer Lösung von 0,75 Teilen Natrium in 10 Minuten auf 1000C erwärmt. Die Mischung wird 62 Teilen n-Propanol gegeben und die Mischung dann mit 15 Teilen Wasser verdünnt, auf 0°C gekühlt 20 Minuten auf 95 bis 1000C erwärmt. Die Mischung und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 abwird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rück- io gesäuert. Die Mischung wird filtriert und der feste stand in 50 Teilen 8%igem (Gewicht/Volumen) wäß- Rückstand aus wäßrigem Methanol kristallisiert. rigemNatriumhydroxydgelöstunddieLösung90Minu- Man erhält so 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-ten unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird mit 6-(/?-hydroxyäthoxy)^yrimidin mit dem Schmelz-Aktivkohle entfernt und filtriert und das Filtrat mit punkt 257 bis 259° C. 0,9 Teile dieser Verbindung Essigsäure auf pn 5 bis 6 angesäuert, worauf die 15 werden in 12 Teilen 8%igem (Gewicht/Volumen) Mischung filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem Natriumhydroxyd gelöst und die Lösung wäßrigem Methanol kristallisiert, und man erhält so 1V2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung 4-Sulfanilamido-6-n-propoxypyrimidin mit dem wird filtriert und das Filtrat mit Essigsäure auf Schmelzpunkt 185 bis 1870C. Ausbeute 58%. pH 5 bis 6 angesäuert. Die Mischung wird filtriert und
zo der feste Rückstand aus wäßrigem Methanol kristalli-
Beispiel 10 siert- Man erhält so 4-Sulfanilamido-6-(/?-hydroxy-
äthoxy)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 211 bis
Das im Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird 212°C nach Erweichen bei 202°C. Ausbeute 65%· wiederholt, außer daß das n-Propanol durch Iso-
propanol ersetzt und die Reaktionszeit von 20 Minuten 25 Beispiel 15
auf 4 Stunden verlängert wird. Man erhält so 3,5 Teile Anhydro-4-(p-acetylaminobenzolsulfon-
SuIfanilamido - 6 - isopropoxypyrimidin mit dem amido) - pyrimidyl - (6) - trimethylammoniumhydroxyd Schmelzpunkt 232 bis 234° C. Ausbeute 58%. werden zu 11 Teilen 3,65%iger (Gewicht/Volumen)
R · · I11 wäßriger Salzsäure gegeben und die Mischung 30 Minu-
eeispiei go teQ &uf 100°c erwärmt. Zu dieser Lösung wird eine
Das im Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird Lösung von 2,35 Teilen Thiophenol in 20 Teilen wiederholt, außer daß das n-Propanol durch n-Butanol 8%igem (Gewicht/Volumen) wäßrigem Natriumersetzt und die Reaktionszeit von 20 Minuten auf hydroxyd gegeben und die Mischung 20 Minuten 45 Minuten verlängert wird. Man erhält so 4-Sulfanil- bei 1000C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird amido-6-n-butoxypyrimidin mit dem Schmelzpunkt 35 dann auf 00C abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 5 206 bis 208° C. Ausbeute 53%· bis 6 angesäuert. Die so erhaltene Mischung wird
R . · τ ίο filtriert und der feste Rückstand aus wäßrigem
Beispiel u. Methanol kristallisiert. Man erhält so 4-Sulfanilamido-
Das im Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird 6-phenylmercaptopyrimidm mit dem Schmelzpunkt wiederholt, außer daß das n-Propanol durch sek.- 40 180 bis 184° C. Ausbeute 30%. Butanol ersetzt und die Reaktionszeit von 20 Minuten
auf iya Stunden bei 95 bis 100°C, gefolgt von einer Beispiel 16
Reaktionszeit von 20 Stunden bei 20°C, ausgedehnt 3,5 Teile Anhydro-4-(p-acetylaminobenzolsulfon-
wird. Man erhält so 4-Sulfanilamido-6-sek.-butoxy- amido) - pyrimidyl - (6) - trimethylammoniumhydroxyd pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 218 bis 2200C. 45 werden zu 11 Teilen 3,65%iger (Gewicht/Volumen) Ausbeute 55%. wäßriger Salzsäure gegeben und die Mischung
Beispiel 13 30 Minuten bei 100°C erwärmt. Die Reaktions
mischung wird auf 20° C gekühlt und eine Lösung
5 Teile Anhydro-4-(p-acetylaminobenzolsulfon- von 5 Teilen Benzylmerkaptan in 15 Teilen 8%igem amido) -pyrimidyl-(6)-trimethylammoniumhydroxyd 50 (Gewicht/Volumen) wäßrigem Natriumhydroxyd zuwerden zu einer Lösung von 0,75 Teilen Natrium in gefügt. Die Mischung wird 1 Stunde bei 200C gehalten 20 Teilen jS-Methoxyäthanol gegeben und die Mischung und dann mit Essigsäure auf pn 5 bis 6 angesäuert. 15 Minuten auf 100°C erwärmt. Sie wird dann auf Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand 20 bis 25 0C abgekühlt, mit 30 Teilen Eiswasser ver- aus Methanol kristallisiert. Man erhält so 4-Sulfanüdünnt und mit Essigsäure auf pH 5 bis 6 angesäuert. 55 amido-6-benzylmercaptopyrimidin mit dem Schmelz-Die Mischung wird dann filtriert und der feste punkt 219 bis 221° C. Ausbeute 30%. Rückstand aus wäßrigem Methanol kristallisiert, . .
Man erhält so 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)- Beispiel 17
6-(/?-methoxyäthoxy)-pyrimidin mit dem Schmelz- 5,1 Teile 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-
punkt 183 bis 186°C. 3 Teile dieser Verbindung 60 ö-chlor-S-methylpyrimidm werden zu einer Lösung werden in 20 Teilen 8%igem (Gewicht/Volumen) von 1,7 Teilen Natrium in 40 Teilen Methanol wäßrigem Natriumhydroxyd gelöst, die Lösung gegeben und diese Lösung 24 Stunden unter Rück-1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und dann filtriert. nuß erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum zur Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pn 5 bis 6 ange- Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 Teilen säuert, die Mischung gekühlt und filtriert. Der feste 65 8%igem (Gewicht/Volumen) wäßrigem Natrium-Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und man hydroxyd gelöst und die Lösung I1Z8 Stunden unter erhält 4-Sulfanilamido-6-((8-methoxyäthoxy)-pyrimidin Rückfluß erwärmt. Sie wird dann filtriert und das mit dem Schmelzpunkt 196 bis 198° C. Ausbeute 61 %. Filtrat mit Essigsäure auf pH 5 bis 6 angesäuert. Die
Mischung 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert und die Mischung filtriert. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, und man erhält so 4-Sulfanilamido-6-methoxy~ 5-nitropyrimidin mit dem Schmelzpunkt 182 bis 184° C. Ausbeute 52%.
Beispiel 22
5,4 Teile 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5,6-dichlorpyrimidin werden zu einer Lösung von 1,7 Teilen Natrium in 40 Teilen Methanol gegeben und die Lösung 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 Teilen 80/„igem (Gewicht/ Volumen) wäßrigem Natriumhydroxyd gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und das Filtrat mit Essigsäure auf pn 5 bis 6 angesäuert. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Man erhält so 4-Sulfanilamido-5-chlor-6-methoxypyrimidin mit dem Schmelzpunkt 194 bis 196° C. Ausbeute 55°/0.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden. 5,5 Teile 4,5,6-Trichlorpyrimidin werden zu einer Suspension von 14,2 Teilen des Natriumsalzes von p-Acetylaminobenzolsulfonamid in 95 Teilen Dimethylformamid gegeben und die Mischung 30 Minuten bei 90° C erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und zu dem Rückstand werden 100 Teile Wasser gegeben. Die Mischung wird dann auf O0C gekühlt, filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf pn I bis 2 angesäuert. Die so erhaltene Mischung wird filtriert, der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem /S-Äthoxyäthanol kristallisiert. Man erhält so 4-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido) - 5,6-dichlorpyrimidin mit dem Schmelzpunkt 227 bis 229°C.
40

Claims (6)

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamidopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
45
N >—SO2NH-^
■X
worin Y ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe und X die Gruppe —OR' oder -SR' darstellt, worin R' einen gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierten Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) einer Verbindung der allgemeinen Formel
N'
60
SO2NH-I
worin R eine nach bekannten Verfahren in eine
Aminogruppe überführbare Gruppe und Z ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Trialkylammoniumgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel MX, worin M ein Metallatom ist, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
SO9A
worin A ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel
N"
r—^ >—χ
oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
N B —L
— X
worin B ein Halogenatom oder die Gruppe —OR' oder —SR' bedeutet, in Gegenwart eines Alkalialkoholats mit Sulfanilamid oder einem seiner Salze in an sich bekannter Weise umsetzt und anschüeßend, falls erforderlich, den Substituenten R in eine Aminogruppe umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt wird.
3. Verf ahrennachjAnspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial das Anhydroderivat des entsprechend substituierten quaternären 4 - Benzolsulf onamidopyrimidyl - (6) - trialkylammoniumhydroxyds verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch l,b), dadurch gekennzeichnet, daß als Verdünnungsmittel Pyridin verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R ein Acylaminorest der allgemeinen Formel —NHCOR" ist, worin R" einen Kohlenwasserstoffrest oder eine Alkoxygruppe bedeutet, oder daß R eine Nitrogruppe oder Arylazorest der allgemeinen Formel
-N = NR'"
worin R'" einen Arylrest bedeutet, ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 926 131; »Arzneimittelforschung«, Bd. 3 (1953), S. 66 bis 71.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
© 209 659/270 9.62
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DE926131C (de) * 1951-06-24 1955-04-07 Nordmark Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidinen

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