DE926131C

DE926131C - Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidinen

Info

Publication number: DE926131C
Application number: DEN4059A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Loop
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1951-06-24
Filing date: 1951-06-24
Publication date: 1955-04-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidinen Das 2-(p-Aminobenzolsulfoyl)-aminopyrimidin, das 2-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-4-methylpyrimidin, das 2-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-4, 6-dimethylpyrimid,in und das 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-am.ino-2, 6-dimethylpyrimidin sind als gute Heilmittel bekannt. Auch einige p-Aminobenzolsulfoyl-aminopyrimid,in-Derivate, die am Pyrimidinring Allcyl- und/oder Alkoxygruppen enthalten, sind bereits beschrieben worden (Journal of the American Chemical Society, Bd.63 [194z], S. 3o:28 bis 3030, ebenda Bd. 64 [1942], S. 567 bis 570, Recueil des Travaux chimiquest des Pays Bas Bd.6z [1942], S.291 bis 2.98, Journal of the Chemical Society London, J-. 1946, S. 81 bis 85, und schweizerisches Patent 258 7z1). Mit Ausnahme des 2-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-4, 6-dirnethoxypyrimidins sind keine besonderen therapeutischen Wirkungen dieser (p-Aminobenzolsulfoyl)-aminoalkoxy-pyr.imidine veröffentlicht worden. Es wurde nun gefunden, daß die bisher unbekannten 4-(p-Aminoben:zolsulfoyl)-amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimi:dine mit z bis 3 Kohlenstoffatomen in den: Alkyl- und Alkoxygruppen .bei ausgezeichneter Resorption und günstigen Ausscheidungsverhältnissen einen chemotherapeutischen Index besitzen, der größer ist als bei den bekannten p-Aminobenzolsulfoylaminopyrimidinder.iv aten.
Man kann die 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidine nach an sich bekannten Verfahren erhalten, indem man beispielsweise ein Benzolsulfonsäurehalogenid, das in p-Stellung zur Sulfogruppe einen in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten trägt, mit einem 4-Amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidin oder ein Benzolsulfonsäureamid, das in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe einen in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten trägt, mit einem 4-Halogen-2-alkyl-6-alkoxypyrimidin bzw. mit einem q., 6-D.ihaJogen- 2-alkylpyrimidin umsetzt. In den so erhaltenen Kondensationsprodukten ersetzt man, falls man ein 2-Alkyl-4, 6--dihalogenpyrimi.din als Ausgangssubstanz verwendet hat, das in 6-Stellung am Pyrimidinring enthaltene Halogen in bekannter Weise mittels Alkoholaten durch eine Alkoxygruppe und führt vorher, gleichzeitig oder anschließend den zur Sulfogruppe p-ständigen Substituenten in die Aminogruppe über.
In besonders vorteilhafter Weise werden die .erfindiingsgernäß.en Produkte erhalten, wenn @ man 1 Mol eines 4-Amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidins unter Ausschluß von Wasser mit etwa 2 Mol eines Benzolsulfonsäureh.alogenids, das in p-Stellung zur Sulfogruppe einen in die Aminogruppe umwandelbaren; Substituenten enthält, in oxygruppenfreien organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von etwa a Mol Trimethylamin zu den entsprechenden Bis-[q.-(benzolsulfoyl) ]-amino-2-alkyl-6.-alkoxy-pyrimidinen kondensiert, aus ihnen in bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse, einen Benzolsulfonsäu.rerest abspaltet und gleichzeitig oder anschließend in p-Stellung zur Sulfogruppe die Aminogruppe erzeugt.
Der in p-Stellung zur Sulfogruppe `stehende Substituent kann eine geschützte Aminogruppe sein, z. B. eine Acylamino- oder eine Benzylidenaminogruppe, aus denen durch Hydrolyse die freie Aminogruppe herstellbar ist. Der p-ständige Substituent kann ferner eine Gruppe sein, die, wie z. B. die Nitro-, Nitroso- oder Azogruppe, durch Reduktion, oder eine solche, die, wie z. B. Halogen, durch Behandlung mit Ammoniak in die Aminogruppe überführbar ist.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind wenig löslich in Wasser und den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Mit Säuren und Basen bilden sie in Wasser gut lösliche Salze. Diese Lösungen eignen sich für Injektionszwecke. Die erfindungsgemäßen Produkte sollen als Heilmittel verwendet werden. Soweit die Salze, wie z. B. das Natrium- oder Calciumsalz, als Heilmittel verwendet werden sollen, lassen diese Produkte sich nach an sich bekannten Methoden darstellen.
Beispiel s 13,9 g (o, i Mol) 4-Amino-2-methyl-6-methoxypyrimidin und 51 g (o,2 M01+ i o %) wasserfreies p-Acetylaminobenzol-sulfonsäurechlorid werden mit ioo cm3 Methylenchlorid vermischt. Zu der Mischung kommen unter Rühren, Außenkühlung mit Leitungswasser und Wasserausschluß, 12 g (o,2 Mol -I- 1o 0/0) wasserfreies Trimethylamin, gelöst in, 6o cm3 Benzol. Nach der Zugabe des Trimethylamins wird die Mischung 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur weitergerührt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel wird der Rückstand im siedenden Wasserbad so lange mit 50o cm3 Wasser verrührt, bis alle organischen Lösungsmittel abgetrieben sind. Es werden -43 g, entsprechend 79'/o der Theorie, des in Wasser und kalter verdünnter Natronlauge unlöslichen Bis- [4-(p-acetylaminobenzol-sulf oyl) ] -amino- 2 -methyl-6 -methoxypyrimidins erhalten. Die Substanz läßt sich aus verdünntem Alkohol umkristallisieren, sie besitzt keinen Schmelzpunkt, sondern zersetzt sich allmählich beim Erhitzen über 20o°.
Das rohe Kondensationsprodukt wird mit 25o cm3 roo/oi ger Natronlauge am Rückflußkühler gekocht, bis vollständige Lösung eingetreten war. Dann wird 1 Stunde weitergekocht. Nach dem Entfärben mit Aktivkohle und Zusatz von etwas Natriumdithionit wird die Substanz durch Zugabe von) Säure beim pH 6 ausgefällt. Ausbeute an Rohprodukt: 22 g = 74,8 % der Theorie.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 550 cm3 kochendem Wasser mit Natronlauge bis pH 8 bis 8,5 versetzt, die Lösung mit Entfärbungskohle gekocht, das Filtrat mit etwas Natriumdithionit versetzt und anschließend mit Säure auf pH 6 gebracht. Das 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-2-methyl-6-methoxypyrimidin kristallisierte in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt i46°. Ausbeute: 21 g. i\rT gefunden 18,8%, N Theorie 19%.
Auf dieselbe Weise werden erhalten 4 - (p -Aminobenzolsulfoyl) - amino - 2 - methyl -6-äthoxy-pyrimidin in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 166° (N gefunden 18,3'/0, N berechnet 18,2%) über das Bis-[4-(p-acetylaminobenzolsulfoyl) ] -amino-2-methyl-6-äthoxypyrimidin.
4 - (p - Aminobenzol.sulfoyl) - amino - 2 - methyl -6Ypropoxypyrimidin in farblosen Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 168° (N .gefunden 17,7'/0, N berechnet 17,4%) über das Bis-[4-(p-acetylaminobenzolsulfoy.l) ] - amino - 2 - methyl - 6 - propoxypyrim.idin.
4 - (p - Aminobenzolsulfoyl) - amino - 2 - äthyl -6-methoxy-pyrianidin in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 161° über das Bi.s-[4-(p-acetylaminobenzolsulfoyl)] -amino-2-äthyl-6-methoxypyrimidin.
Beispiel e 13 g 4-Amino-2-methyl-6-methoxypyrimidin, 22,3,g wasserfreies p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid, i i, i g wasserfreies Pyridin und 5o cm3 wasserfreies Benzol werden vermischt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Benzol abgegossen und der schmierige Rückstand mit Zoo cms Wasser im siedenden Wasserbad erhitzt, bis das restliche Benzol abgetrieben ist. Dabei verwandelt sich der Bodenkörper in eine kristalline Masse. Nach dem Abkühlen werden 17 g 4-(p-Acetylaminobewolsulfoyl)-amino-2-methyl-6-methoxypyrimidin erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Substanz bei 21o°.
15 g des erhaltenen Rohproduktes werden in 9o cm3 io%iger Natronlauge gelöst. Diese Lösung wird 1 Stunde am Rückflußkühler gekocht. Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Es werden 12,4 g 4-(p-Aminobenzolsulfoyl) -amin,o-2-methyl-6-methoxypyrimidin in Form farbloser Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 1q.6° erhalten. Beispiel 3 16,39 (0,i Mal) 2-Methyl-4, 6-dichlorpyrimidin, 21,4 9 (o,1 M01) wasserfreies p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamid, i2,8 g feinpulvriges wasserfreies Kaliumcarbonat und i g Kupferbronze werden innig gemischt. Die Mischung wird im Ölbad auf i So bis igo° erhitzt. Nach dem Durchschmelzen beginnt eine lebhafte Kohlendioxydentwicklung; die Temperatur wird 2 Stunden bei i8o bis 185° gehalten. Dann ist die Gasentwicklung beendet. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze in Wasser gelöst, vom Kupferpulver abfiltriert und die Lösung mit Entfärbungskohle und etwas Natriumdithioni.t behandelt. Dann wird mit Säure auf pH 6 gebracht, von einer geringen Menge Verunreinigungen abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure auf PH 3 bis 4 angesäuert. Es werden 15 g rohes 4-(p-Acetylaminobenzolsulfoyl) - amin:o-2-methy 1-6-chlorpyrimid.in gewonnen.
8 g des getrockneten Rohproduktes werden mit 80 cm3 Methanol, in denen vorher 3,2 g Natrium gelöst waren, i Stunde am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom Natriumchlorid abfiltriert und das Methanol abgedampft. Der Destillationsrückstand wird in 8o cm3 ioo/oiger Natronlauge gelöst und die Lösung i Stunde am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Behandeln mit Entfärbungskohle und etwa Natriumdithionit wird mit Säure neutralisiert. Es werden 3,7 g rohes 4-(p -Aminobenzolsulfoyl) - amino -2-methyl-6-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 13g° erhalten.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt mit Wasser ausgekocht und das Ungelöste heiß a,bfiltriert. Die aus der Lösung auskristallisierende Substanz wurde zur weiterem Reinigung einmal aus Alkohol umkristallisiert. Das erhaltene 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-2-methyl-6-methoxypyrimidin bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Aminobenzolsulfoyl) - amino - 2 - al@kyl-6- alloxy pyrimidinen, in denen die Alkylgruppe am Pyrimidinring i bis 3 Kohlenstoffatome und diejenige der Alkoxygruppe ebenfalls i bis 3 KohlenStoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Verfahren ein Benzolsulfonsäurehalogenid, das in p-Stellung zur Sulfogruppe einen in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten trägt, mit einem 4-Amino-2-allcyl-6-all:oxypyrimi.din, dessen Alkyl- und Alkoxygruppen i bis 3 Kohlenstoff atome enthalten, oder ein Benzolsulfonsäureamid, das in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe einen in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten trägt, mit einem 4-Halogen -2-alkyl-G-alkoxypyrimidin bzw. mit einem 4., 6-Dihalogen-2-alkylpyrimidin mit i bis 3 Kohlenstoff Atomen in den Alkylgruppen umsetzt, in den Kondensationsprodukten, falls sie in 6-Stellung am Pyrimidinring ein Halogenatom enthalten, dieses in bekannter Weise durch eine Alkoxygruppe mit i bis 3 Kohlenstof£atomen ersetzt und die erhaltenen Kondensationsprodukte in an sich bekannter `'eise in die 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidine oder deren Salze verwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Verfahren i Mol eines 4-Amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidins, dessen Alkylgruppen i bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, mit etwa 2 Mol eines Benzolsulfonsäurehalogenids, das in p-Stellung zur Sulfogruppe einen in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten trägt, und etwa2 Mol Trimethylamin als Kondensationsmittel unter Ausschluß von Wasser in oxygruppenfreien organischen Lösungsmitteln umsetzt, das erhaltene Bis -(benzolsulfoyl)-4-amino-2-alkyl-6-alkoxypyri@midinderivat nach an sich bekannten Methoden in das a, - (Benzolsulfoyl) -amino-2-älkyl-6-alloxypyrim.i,dinderivat oder ein Salz desselben verwandelt und in an sich bekannter Weise gleichzeitig oder anschließend die Aminogruppe in p-Stellung zur Sulfogruppe erzeugt.