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Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-
(bzw. -5-aminomethyl-) pyrimidin 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin ist ein
zur Herstellung von Vitamin Bl (Aneurinhydrochlorid) wichtiges Zwischenprodukt.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung lassen sich in zwei allgemeine
Gruppen einteilen, nämlich die Reduktion von 2-Methyl-4-amino-5-cyanopyrimidin einerseits
und die Umwandlung der 4, 5-Substituenten von 2-methyl-4-substituierten Pyrimidin-5-essigsäurederivaten
andererseits. Diese beiden Gruppen lassen sich wie folgt unterteilen Gruppe I (Reduktion
von 2-Methyl-4-amino-5-cyanopyrimidin) a) Katalytische Reduktion: Todd, Bergel,
»Journal of the Chemical Society«, 1937, S. 364. Grewe, »Zeitschrift für Physiologische
Chemie«, 1937, S. 242. Japanische Patentschriften 141330, 168 968, 172 429.
b) Elektrolytische Reduktion. (Es handelt sich dabei auch um eine Art katalytischer
Reduktion, die von den obenerwähnten Verfahren nicht grundsätzlich verschieden ist.
Die Reduktion wird in flüssiger Phase durchgeführt.) Japanische Patentschriften
141330, 168 968, 171705 und andere.
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Gruppe II (Umwandlung von 4, 5-Substituenten von 2-methyl-4-substituierten
Pyrimidin-5-essigsäurederivaten) c) Chlorierung, Acylaminierung und Hofmannsche
Zersetzung oder Curtiusabbau von 2-Methyl-4-oxypyrimidin-5-essigsäure.
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d) Chlorierung, Aminierung und Hydrolyse von 2-Methyl-4-oxy-5-benzaminomethylpyrimidin.
e) Chlorierung, Aminierung, Acylaminierung und Hofmannsche Zersetzung von 2-Methyl-4-oxy-5-carbäthoxymethylpyrimidin,
beschrieben von A n d e r s a g
und Westphal in »Berichte der deutschen
chemischen Gesellschaft«, Bd.7o [1g37], S.2035; britische Patentschriften 456 571,
471416 und andere.
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Bei den Reduktionsverfahren der Gruppe I wird der Verlauf der Reaktion
durch Verunreinigungen in dem als Ausgangsstoff dienenden Cyanopyrimidin stark beeinflußt,
außerdem werden als Katalysatoren Edelmetalle, wie Palladium, Platin oder Gold,
benötigt. Die Gewinnung des Cyanomethylpyrimidins ist übrigens mit langwierigen
Prozessen verknüpft. Sie erfolgt gewöhnlich entweder durch Kondensation von Äthoxymethylenmalondinitril
mit Acetamidin oder durch Herstellung von 2-Methyl-4-oxy-5-cyanopyhmidin durch Kondensation
von Acetimidoäther mit a-Aminomethylen-cyanoacetat oder von Acetamidin mit a-Äthoxymethylen-cyanoacetat
und anschließende Chlorierung und Aminierung des Produktes (Todd, Bergel, »Journal
of the Chemical Societya... loc. cit.; Japanische Patentschrift 43234, usw.).
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Die Verfahren der Gruppe II benötigen einen noch erheblicheren Zeitaufwand
und umfassen zahlreiche schwierige Reaktionen. Alle bisher bekannten Verfahren können
deshalb nicht befriedigen.
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Als Ergebnis längerer Untersuchungen wurde nun gefunden, daß a-Alkoxymethylen-ß-alkoxypropionitril,
welches durch Alkylierung eines Alkalisalzes von a-Formyl-ß-alkoxypropionitril hergestellt
worden ist, in zwei isomeren Formen auftritt. Zum Beispiel wurde bei der Methylierung
des Na-enolates von a-Formylß-äthoxypropionitril, welches durch Formylierung von
ß-Athoxypropionitril mit Natriumäthylat und Äthylformiat in absolutem Benzol hergestellt
worden war, mit Hilfe von Dimethylsulfat eine bei Kp3 = r03 bis l04° siedende Flüssigkeit
[im folgenden (A). genannt] mit go°/oiger Ausbeute erhalten. In wäßrigmethanolischem
Medium ausgeführt, wurde durch dieselbe Reaktion eine bei Kp3 = 94 bis g6° siedende
Flüssigkeit [im folgenden (B) genannt] erhalten. Wenn die erstgenannte Reaktionsmischung
mehrere Stunden mit Natriumhydroxyd behandelt wurde, bildete sich (B) mit go°%iger
Ausbeute. Durch Behandlung von (A) mit Natriumhydroxyd in einer absoluten oder wäßrigen,
volumengleichen Methanol-Äthanol-Mischung wird dieses mit theoretischer Ausbeute
in (B) umgewandelt. Die Analysenresultate sowohl von (A) wie von (B) entsprechen
der empirischen Formel C,H1102N. Nach Zeisel kann die Anwesenheit eines Methoxyl-
und Äthoxylrestes nachgewiesen werden. Offensichtlich weisen also (A) und (B) den
Aufbau von a-Methoxymethylen-ß-äthoxypropionitril auf.
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Im Infrarot liegen die Absorptionsbanden von (A) bei 4,55 und 6,li,u,
diejenigen von (B) bei 4,54 und 6,0g ,u. Es ist somit klar, daß beide ungesättigte
- C - N und - C = C-Bindungen aufweisen. Ihr Dipohnoment ist ic = 4,90 (A) bzw.
3,91 (B). Aus allen diesen Tatsachen folgt, daß es sich bei (A) um die cis-Form,
bei (B) um die trans-Form des a-Methoxy-methylen-ß-äthoxypropionitrils handelt,
die sich durch die folgenden Formeln darstellen lassen:
Die physikalischen Konstanten der Homologen von a-Alkoxymethylen-ß-alkoxypropionitril
sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
| R R' cis/trans Siedepunkt spezifisches Gewicht Brechungsindex |
| cis Kp.4 105 bis l07 ° d 4'615 1,02337
n D i4565 |
| CH3 CH3 traps Kp., loö bis lio° d 14-5 i,oi378
n D 1,4270 |
| cis Kp.3 103 bis l04° d ü' 0,9929o
n D 1,458o |
| C2H, CH3 traps KP-3 94 bis 960 d 20 o,98240
nö 1,4268 |
| cis Kp.2 log bis lio° d R3-5 o,9813 n D I,4580 |
| C2 Hb C2 H5 traps Kp.3 104 bis l06 ° d 162 o,96537
n D 1,47,40 |
| cis Kp.2 104 bis 107' d R5-5 o,98i83 n D I,4575 |
| n - C3 H7 CH, traps Kp.3 107 bis log °
d4 68 0,g6527 n D 1,4280 |
| cis Kp.4 127 bis r29° d 1'@p. 0,95250
n D 1,455o |
| n - C4H9 CH3 traps Kp.4 log bis I12° d QB
0,94976 n D 1,4370 |
Durch Kondensation von cis-a-Alkoxymethylenß-alkoxypropionitrü
mit Acetamidin wurde 2-Methyl-4-amino-5-alkoxymethylpyrimidin erhalten. Dagegen
führte die Kondensation von trans-a-Alkoxymethylenalkoxypropionitril mit Acetamidin
zu farblosen, blattförmigen Kristallen mit dem F. =
203 bis 2o4°. -Durch
genaue Untersuchung wurde festgestellt, daß es sich bei dieser Verbindung um 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin
handelt. Dieser Stoff ist eine neue, in der Literatur noch nicht beschriebene Verbindung.
Die genannte Reaktion gibt als Reaktionsprodukt immer 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin,
wenn irgendein Homologes von transa-Alkoxymethylen-alkoxypropionitril als Ausgangsstoff
verwendet wird. Dabei ist zu beachten, daß unter dem verwendeten Ausdruck »alkoxya
nicht nur aliphatische, sondern auch Aralkoxyreste zu verstehen sind, welche sich
ja ähnlich verhalten wie die reinen aliphatischen Reste.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß
man trans-a-Alkoxymethylen-ß-alköxypropionitril mit Acetamidin reagieren läßt.
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Wie allgemein bekannt, wird Acetamidin aus Acetimidoäther und Ammoniak
hergestellt. Infolgedessen kann zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
statt des Acetamidins auch Acetimidoäther und Ammoniak verwendet werden. Weiter
ist es möglich, als Ausgangsstoff für die erfindungsgemäße Reaktion auch cis-a-Alkoxymethylen-ß-alkoxypropionitril
zu verwenden, da sich dieses leicht in die trans-Form umwandeln läßt.
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Die erfindungsgemäße Reaktion kann mit oder ohne Verwendung eines
Lösungsmittels durchgeführt werden, welches die beiden Reaktionsteilnehmer Acetamidin
und trans-a-Alkoxymethylen-ß-alkoxypropionitril aufzulösen vermag. Als Lösungsmittel
kommen niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol,
und ihre Mischungen mit Benzol, Toluol und Petroläther in Frage. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung wird dem Reaktionsgemisch ein Kondensationsmittel
zugesetzt, um die Alkoholabspaltung zu beschleunigen. Der Zusatz von Alkali in Mengen,
die geringer sind als die zum Freimachen des Acetamidins aus Acetamidinhydrochlorides
notwendigen, beeinträchtigt den Ablauf der Reaktion nicht. Praktisch hat der Zusatz
eines Alkaliüberschusses eine günstige Wirkung, und die Reaktion kann besonders
bei der Verwendung von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden und -carbonaten bei niedrigerer
Reaktionstemperatur durchgeführt werden.
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Es wurde bei dieser Arbeitsweise ein in Nadeln kristallisierendes,
bei 104 bis @zo6° schmelzendes Zwischenprodukt isoliert. Die Substanz besitzt 1/2
Mol innermolekular gebundenes Wasser, ihr Entwässerungsprodukt und Pikrat schmelzen
bei 172 bis r73° bzw. 2o2 bis 2o3°. Das erstere kristallisiert in Prismen, das zweite
bildet würfelförmige Kristalle.
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Das genannte Zwischenprodukt ist identisch mit dem bei der Kondensation
von 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin mit Acetimidoäther auftretenden. Es
wurde als 2, 7-Dimethyl-5, 6-dihydropyrimidino-(4, 5-d)-pyrimidin erkannt. Es ist
überraschend, daß bei der Kondensation von cis-a-Alkoxymethylen-ß-alkoxypropionitril
mit Acetamidin in Methanol als Hauptprodukt 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin
und nur eine Spur 2-Methyl-4-amino-5-alkoxymethylpyrimidin erhalten wird.
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Es muß wohl angenommen werden, daß diese Erscheinung auf der Umwandlung
des cis-Nitrils in die trans-Form durch die Einwirkung des Lösungsmittels beruht.
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Die Reaktion von trans-a-Alkoxymethylen-ß-alkoxypropionitril mit Acetamidin
oder mit Acetimidoäther und Ammoniak war bis jetzt nicht bekannt. Es wird angenommen,
daß der Ablauf dieser Reaktion wie folgt vor sich geht: der Rest des Acetamidins
ersetzt unter Abspaltung von Alkohol die Alkoxygruppe der a-Alkoxymethylengruppe
des trans-Nitrils (I), und es wird die a-Acetamidinomethylenverbindung (II) gebildet.
Bezogen auf die - C - N-Bindung befindet sich dieser Substituent aber in trans-Stellung,
so daß ein Ringschluß nicht stattfindet. Dagegen findet beim cis-Nitril sogleich
Ringschluß statt, und das 2-Methyl-4-amino-5-alkoxymethylpyrimidin wird gebildet.
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Im Laufe der Reaktion wird die ß-Alkoxygruppe der Verbindung (II)
weiter durch den Acetamidinrest substituiert und der Pyrimidinring gebildet (III),
und die in 4-Stellung befindliche Aminogruppe des Pyrimidins kondensiert nun unter
Ringschluß mit der Iminogruppe des Acetamidinrestes in 5-Stellung, wobei das Zwischenprodukt
2, 7-Dirnethyl-5, 6-dihydropyrimido-(4, 5-d)-pyrimidin (IV) entsteht. Die Verbindung
(IV) wird hydrolytisch aufgespalten und so 2-Methyl-4-amino-5-acetamino-methylpyrimidin
(V) gebildet:
In diesen Formeln bedeuten R und R' ein Alkyl-oder Aralkylradikal.
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Diese Reaktion zeichnet sich durch ihren glatten Verlauf und die hohe
Reinheit des erhaltenen Produktes aus. Besonders rein ist das Produkt, das bei niedriger
Reaktionstemperatur und unter Zusatz überschüssigen Alkalis erhalten wird.
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Das als Produkt der erfindungsgemäßen Reaktion erhaltene 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethyl-pyrimidin
läßt sich leicht mit theoretischer Ausbeute zu 2-Methyl-4-amino-5-an-iinomethylpyriznidin
hydrolysieren oder durch Acylierung in 2-Methyl-4-acetamino-5-acetaminomethylpyrimidin
umwandeln. -Die Vorteile -des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich wie folgt
zusammenfassen: erstens billiges Ausgangsmaterial, zweitens kurze Dauer des Prozesses,
drittens glatt verlaufende Reaktion, viertens reines Produkt.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel i 33,5 g Acetamidinhydrochlorid (kristallisiert) wurden zu
einer aus go cm3 absolutem Methanol und 8 g Natrium hergestellten Natriummethylatlösung
gebracht. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt,
dann neutralisiert und auf 65 bis 67° erhitzt. In die warme Mischung wurden ig g
trans-a-Methoxymethylen ß-methoxypropionitril langsam zugegossen, und die Reaktionsmischung
wurde hierauf 2 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Nach einigem Stehen
schied sich aus der Reaktionsmischung Kochsalz aus, worauf das Methanol abdestilliert
wurde. Der kristalline Rückstand wurde mit Natriumhydroxydlösung (i g NaOH in
30 cm3 Wasser) i Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, worauf der pH-Wert mit
Essigsäure auf 6,8 eingestellt und die Flüssigkeit stehengelassen wurde.
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Es schieden sich farblose würfelige Kristalle aus. Durch Aussalzen
der Mutterlauge konnte eine weitere Menge des Produktes gewonnen werden. Diese Kristalle
bestehen aus der Verbindung 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin mit '-/,Molekül
innenmolekular gebundenem Wasser. Die Verbindung schmilzt bei 203 bis 2o4°
(aus Wasser umkristallisiert) und besteht aus weißen, würfel- oder nadelförmigen
Kristallen. Ihr Pikrat und Hydrochlorid kristallisiert in Nadeln [F. = igg bis 2oo°
bzw. 235° (unter Zer-Setzung)]. Ausbeute 17 g, entsprechend 6o°/, der Theorie.
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Die genannte Verbindung -läßt sich durch saure oder alkalische Hydrolyse
leicht in 2-Methyl-4=amino-5-aminomethylpyrimidin umwandeln: 5 g 2-Methyl-4.-amino-5-acetaminomethylpyrimidin
wurde in einer Mischung aus Zoo cm3 Alkohol und 15 cm3 2o°/oiger Salzsäure gelöst,
die Lösung auf dem Wasserbad erhitzt und gasförmiger Chlorwasserstoff in die Flüssigkeit
eingeleitet. Es schieden sich-allmählich Kristalle von 2-Methyl-4-aniino-5-aminomethylpyrimidinhydrochlorid
aus der Mischung aus. Sie schmolzen bei 265° (unter Zersetzung) und erwiesen sich
als identisch mit einem nach einem anderen Verfahren hergestellten authentischen
Muster von 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidinhydrochlorid.
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Beispiel 2 Die Arbeitsweise nach Beispiel i wurde unter Verwendung
von ig g cis-a-Methoxymethylen-ß-methoxypropionitril als Ausgangsmaterial wiederholt.
Die Reaktion ergab 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin. Schmelzpunkt
203 bis 2o4°. Ausbeute 17 g, entsprechend 6o °/o der Theorie.
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Beispiel 3 Die Arbeitsweise nach Beispiel i wurde unter Verwendung
von 2i,i g trans-a-Methoxymethylenß-äthoxypropionitrü als Ausgangsstoff wiederholt.
Die Reaktion ergab 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin. Schmelzpunkt
203 bis 2o4°. Ausbeute 17 g, entsprechend 6o °/a der Theorie.
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Beispiel 4 Die Arbeitsweise nach Beispiel i wurde unter Verwendung
von ii g trans-a-Benzyloxymethylenß-äthoxypropionitril, i2 g Acetamidinhydrochlorid,
2,7 g Natrium und 30 cm3 Methanol wiederholt. Die Reaktion ergab 5,6 g 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin
(entsprechend 58°/o der Theorie).
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Beispiel 5 Zu einer aus 70 cm3 Methanol und 6,4 g Natrium hergestellten
Natriummethylatlösung wurden 2,1,7 g Acetamidinhydrochlorid gebracht. Die Mischung
wurde unter Schütteln 3o Minuten in einer Kältemischung gekühlt, hierauf wurden
14,i g 3-ÄthOxy-2-methoxy-methylenpropionitril (I) zugesetzt, und
die
Mischung wurde weitere 12 Stunden geschüttelt. Durch Einleiten von 1,7 g Chlorwasserstoffgas
wurde der Alkoholatüberschuß neutralisiert und das ausgeschiedene Natriumchlorid
durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der kristalline
Rückstand mit 30 cm3 Wasser 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Beim Stehen
schieden sich aus der Mischung Kristalle von 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin
aus. Durch Aussalzen der Mutterlauge ließ sich eine weitere Menge des Produktes
gewinnen. Ausbeute 8o0/, der Theorie.
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Beispiel 6 Zu einer aus 14o cm3 Äthanol und 14g Natrium hergestellten
Natriumäthylatlösung wurden 14 g Acetimidoätherhydrochlorid gegeben. Der Mischung
wurden io g trans-a-Benzyloxymethylen-ß-äthoxypropionitril zugesetzt, und das Reaktionsgemisch
wurde zuerst 2 Stunden unter Kühlung und hierauf 2 Stunden bei 40° gerührt. Nun
wurde die Mischung durch Zusatz von o,2 g metallischem Natrium neutralisiert und
das sich ausscheidende Kochsalz entfernt. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum wurde ein kristalliner Rückstand erhalten. Dieser wurde mit Benzol behandelt,
das Ungelöste getrocknet und hierauf in 30 cm3 Methanol gelöst. Die Lösung
wurde unter Kühlung mit Ammoniak gesättigt, dann wurde das Methanol abdestilliert
und der kristalline Rückstand 2 Stunden bei 40° mit 10 cm3 einer io°/oigen
Natriumhydroxydlösung behandelt. Beim Stehen schieden sich aus der Reaktionsmischung
Kristalle der gebildeten Verbindung aus. (Eine weitere Menge des Produktes konnte
durch Zusatz einer 5o°/oigen Natriumhydroxydlösung zur Mutterlauge zur Ausscheidung
gebracht werden.) Die gewonnenen Kristalle bestehen aus 2-Methyl-4-amino-S-acetaminomethylpyrimidin
mit 1/2 Mol innermolekulargebundenem Wasser. Das Produkt schmilzt bei 2o3 bis 2o4°
(aus Wasser umkristallisiert), besteht aus weißen, würfel-oder nadelförmigen Kristallen
und ist identisch mit einem nach einem anderen Verfahren hergestellten authentischen
Muster von 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin. Ausbeute 4,4 g.
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Beispiel 7 io g cis-a-Benzyloxymethylen-ß-äthoxypropionitril wurden,
wie in Beispiel 6 angegeben, mit 14 g Acetimidoätherhydrochlorid in einer Lösung
von 23 g Natrium in 40 cm3 Alkohol zur Reaktion gebracht. Dann wurde das Reaktionsgemisch
unter Kühlung und Rühren mit Ammoniak gesättigt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid
wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Dem Rückstand wurden io cm3
Natriumhydroxydlösung zugesetzt und die Mischung wie in Beispiel 6 behandelt. Es
wurden so 4,3 g 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin erhalten.
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Beispiel 8 7 g trans-a-Methoxymethylen-ß-äthoxypropionitril und 14
g Acetimidoäther wurden wie in Beispiel 6 zur Reaktion gebracht. Es wurden 4,2 g
reines 2-Methyl-4-amino-5-acetaminomethylpyrimidin erhalten.