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Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Barbitursäure bzw. Thiobarbitursäure
Es wurde gefunden, daß Barbitursäure- bzw. Thiobarbitursäurederivate der allgemeinen.
Formel
worin X ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Z einen gegebenenfalls substituierten
Cyclooktyl- oder Cyclooktenylre,st bedeutet, durch sehr wertvolle pharmakolor gische
Eigenschaften ausgezeichnet sind, und daß man solche Verbindungen herstellen kann,
indem man, a) Barbitursäure oder Thiobarbitursäure oder deren Abkömmlinge, die in
Stellung 3 und 5 die vorstehend definierten Substituenten Y und bzw. oder X tragen
können, mit reaktionsfähigen Derivaten, des Cyclooktans bzw. Cyclooktens kondensiert
oder b) C-Cyclooktyl- bzw. C-Cyclooktenylma@lonsäuren oder ihre C-Alkyl- oder C-AllcenyldeTivate
oder ihre Ester oder Nitrile mit Harnstoff, Thioharnstoff, Dicyandiamid oder Guanidin
bez.w. deren N-Mono,allcylderivaten ringschließend kondensiert und im Falle der
Verwendung von Guanidin, und dessen N-Substitutionsprodukten als Kondensationspartner
die zunächst anfallenden 2-Iminobarbitursäurederivate durch Verseifung der Iminogruppe
in die entsprechenden substituierten Barbitursäurederivate überführt und schließlich
in
solchen, entstandenen Barbitursäure- oder Thiobarbitursäureabkömmlingen
der obenstehenden allgemeinen Formel, bei denen Y und bzw. oder X ein Wasserstoffatom
bedeuten, gewümschtenfalls die oben definierten Substituenteh X und bzw. Y nachträglich
in an sich üblicher Weise einführt.
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Geeignete umsetzungsfähige Derivate des Cyclooktans bzw. Cyclooktens
sind. z.. B. das. Cyclooktanon, das Cyclooktylbromid, das i, 2-Dibromcyclooktan
oder das d 2, 3-Cyclooktenylbramid-(i).
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Als Kondensationspartner kommen für die Arbeitsweise a) außer der
Bar'bitursäure ihre 5-Mono@alkylderivate in Betracht, z. B. die 5-Methyl-, die 5-Äthyl-
oder die 5-Allylbarb@itursäure, ferner die an den Stickstoffatomen des, Barbitursäureringtes.
aJkylierten Derivate, wie die 3-Methyl- oder die 3, 5-Dimethylbarbitursäur'e. Als
kondensierbare Vorprodukte für Barbitursäuren im Zuge der Arbeitsweise b) seien:
unter anderem die Malonsäureester, z. B. der Malonsäurediäthylester, ferner die
Cyanes:sigsäureester und. das Madonsäuredinitril und ihre am Methylenkohlenstoffatom
monoalkylierten Derivate, wie der Methyl-, Äthyl-oder Allylmalonsäurediäthyles.ter
genannt, die sich in an; sich bekannter Weise durch Kondensieren mit Cyanamid, Harnstoff,
Thioharnstoff, Methylharns.toff oder Guanidin in, Barbitursäuren bzw. Thiobarbntursäuren
umwandeln lassen.
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Zur Kondensation des, Cycläoktanons. mit den genannten Barbitursäuren
bzw. ihren Vorprodukten verfährt man zweckmäßig so, daß man die Komponenten in Eisessiglösung
unter Zusatz von Acetamid, Formamid, Piperidin oder Natriumacetat derart erwärmt,
daß der Eisessig mit dem entstandenen Wasser abdestilliert. Man erhält auf diese
Weise z. B. aus Cyanessigsäureäthylester, den man zweckmäßig im Überschuß anwendet,
in guter Ausbeute den: d 1. 2_Cyclooktenylcyanessigsäureäthylester, den man dann,
nach an sich bekannten Me-
thoden, z. B. durch Erhitzen mit Harnstoff in Gegenwart
von Natriumäthylat, in die 4-Imino-5-(d 1', 2'-cyclooktenyl) b@arbitürsäure umwandeln
kann, aus der man durch Verseifen mit Säure die 5_(d 1', 2'-Cyclooktenyl)-b,arbitursäure
erhält.
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Die Kondensation des Cycloolctylbro@mids oder des d 2# 3-Cyclooktenyl:bromids
mit Ba.rb-itursäuren bzw. ihren Vorprodukten führt man in. Gegenwart vön starken
Raisen; @vie Natriumalkoholat, aus.; vorteilhaft verwendet man- die Alkaliderivate
der Bäarbitursähren bzw. der genännten'Vorprodukte. Bei der Verwendung von t, 2-Dibro@mcyclo:oktan
ad's Ausgangsmaterial empfiehlt es sich, zur Bindung des abgespaltenen Bromwasserstoffes
die doppelte Mefge Base, z. B. Natriumäthylat, zu veT-wendeü. - .
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Die auf diese 'Weise erhältlichen, in Stellung 5 duich 'einen Cyclooktyl=
bzw. Cycloo ktenylrest substituierten Barbitursäuren bzw. Thiob@aabitursätiren besitzen.
wertvolle sedative und hypnotische Eigenschaften bei sehr geringer - Giftigkeit.
-Sie zeichnen sich "vor den bekannten; in Stellung 5 durch Cyclohexyl- bzw.- Cyclohexenylgruppen
substituierten Barbitursäuren unter anderem dadurch aus., daß der mit ihnen erzielte
Schlaf besser ist und daß keine ungünstigen Nachwirkungen auftreten. Sehr bemerkenswert
und wertvoll ist auch ihre starke spasmolytische und neurotrope Wirkung, so daß
sie für sich oder in Kombination. mit anderen Mitteln als Schmerzlinderungsmittel
geeignet sind.
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5-Cyclooktenyl-5-alkylbarbn,tursäuren übertreffen. in ihrer spasmolytischen
Wirkung nicht nur die analogem 5-Cyclohexenylderivate, sondern auch die aus. der
französischen Patentschrift 870 714 bekanntem. 5-Cycloheptenyl-5-alkylbarbituzsäuren.
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Die. in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel i 126 Teile Cyclooktänon und 21 Teile Acetamid werden in 3oo Teilen Eisessig
gelöst. Man trägt i26 Teile Cyanessigsäureäthylester ein und erwärmt dass Gemisch
derart, daß der Eisessig zusammen mit dem entstandenen Wasser innerhalb etwa 4 Stunden
abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und Natriumcarbonatlösung gewaschen,
mitNatriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert. Dabei gehen
zunächst 56 Teile eines Gemisches etwa gleicher Teile Cyanessigsäu@reäthyles,ter
und Cycloaktanon bei 54 Iris 62° und 1,5 mm Druck über. Dann gehen 142 Teile d 1.
2-Cvcloo@ktenylryanessigsäu.reäthylester bei 125 bis 13o° unter 0,7 mm Druck
über. Das. als Vorlauf übergegangene Gemisch der Ausgangsstoffe liefert bei erneuter
Umsetzung weitere 29,4 Teile des Cycloo@ktenylderivats.
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442 Teile des so erhaltenen d 1, 2-Cyclooktenylcyanessigsäureäthylesters
werden unter Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von 46 Teilen metallischem Natrium
in 63ö Teilen absolutem Alkohol eingetragen. Man läßt dann allmählich 26o Teile
Äthylb@romid zufließen, erwärmt das Gemisch zunächst i Stunde auf etwa, 4o° und
läßt es dann noch, so lange unter Rückfluß sieden., bis. es neutral reagiert. Darauf
dampft man den Alkohol bei vermindertem Druck. ab, versetzt den Rückstand mit Wasser,
trennt die ölige Schicht ab, und zieht die wäßrige Schicht noch zweimal mit Äther
aus. Die mit der. öligen: Schicht vereinigten ätherischen Auszüge werden mit Chloraalcium
getrocknet und vom Äther befreit. Der so erhaltene 5 - Äthyl - 5 - (d 1', 2'-cyclooktenyl)
- cyanessigsäureäthylester siedet unter 0,4 mm Druck bei 112 bis 115o.
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Man: löst nun in, einer erkalteten Lösung von 64,5 Teilen Natriummetall
in iroo Teilen ab,so@-lu,tem Alkohol unter Rühren zunächst i68 Teile Harnstoff und
trägt dann, 35o Teile des, im vorhergehenden Absatz -beschriebenem Esters. ein,
worauf man das Gemisch 8 Stunden, unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. -Dann wird
der Alkohol- bei vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand löst man in Wasser
und fällt mit verdünnter Salzsäure die 4-Imirno-5-äithyl-5-(d 1', 2'-cyclooktenyl)
-barbitursäure aus. Sie schmilzt nach Lösen in verdünnter
Salzsäure
und erneuter Fällung mit Ammoniak bei a54 bis 256° unter Zersetzung.
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4o Teile dieses: Produktes, werden mit der fünffachen Menge 251%iger
Salzsäure 3 Stunden: unter Rü.ckfluß gekocht. Naöh dem Erkalten saugt man: die erhaltene
5-Äthyl-5-(d i', 2'-cyclooktenyl)-baxbitursäure ab. Sie bildet nach dem Umkristallisieren
aus verdünntem Alkohol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 198°. Verwendet man in
der zweiten Stufe an Stelle -von: Äthylbromid die äquivalente Menge n-Butylch;lorid,
so erhält man als Endstoff die 5-n, Butyl-5-(41', 2'-cyclooktenyl) harbitursäure
vom Schmelzpunkt i59-bis, 16o°, die als Schlafmittel besonders geeignet ist.
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Verwendet man an Stelle des 5-Äthyl-5-(41,2-cyolooktenyl)-cya:nessigesters
den 5-n-Propyl-5-(41,2-cyclooktenyl)-cyanessigester (Kpa,4 130 bis 133°), so erhält
man in analoger Weise durch Kondensation mit Harnstoff die 4-Imino-5-n-propyl-5-(d
i', 2'-cyclooktenyl)-bartitursäure und daraus durch Verseifung die 5-n-Propyl-5-(41,
2-cyclooktenyl)-b@arb@itursäure vom Schmelzpunkt 163 bis 164°. Beispiel 2, Man trägt
239 Teile Methylmalonsäu.rediäthyles,ter unter Eiskühlung und Rühren in eine kalte
Lösung von' 32 Teilen Natriummetall in 41o Teilen absolutem, Alkohol ein. Dann,
läßt man. ohne weitere Kühlung, aber unter Rühren, allmählich 26o Teile 1-Brom-
d 2, 3-cyclookten zufließen. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich dabei von. selbst,
und es beginnt die Abscheidung von Natriumbromid. Man erhitzt unter Rückfluß, bis
das Gemisch neutral reagiert, destilliert dann den. Alkohol bei vermindertem Druck
ab# versetzt den Rückstand mit Wasser, trennt die ölige Schicht ab, zieht die wäßrige
Schicht mehrmals mit Äther aus und trocknet die mit der öligen Schicht vereinigten
ätherischen Auszüge über Cadciumchlorid. Nach dem Verdampfen. des Äthers destilliert
man, den entstandenen Methyl- (d 2, 3-cyclooktenyl) -malonsäurediäthylester- bei
vermindertem Druck. Er geht unter o,6 mm Druck bei 135 bis 137° über.
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In: eine Lösung von; 78 Teilen Natriummetall in 74o Teilen absolutem
Methanol trägt man unter Rühren zunächst 157 Teile feingepulvertes Dicyandiamid
und dann. 48o Teile Methyl-(42, 3-cyclo oktenyl)-malonsäurediäthylester ein, worauf
man das Gemisch etwa io Stunden unter Rüakfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren
des Methanols löst man den Rückstand: in 341o Teilen, Wasser und fällt die entstandene
i-Cyan-2-imino-5-methyl-5-(d 2', 3'-cyclooktenyl)-barbitursäure unter Kühlung mit
verdünnter Schwefelsäure aus. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen
und bei etwa i21° getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol
zeigt sie den Schmelzpunkt 24o bis 242°.
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Durch 6stündiges Kochen mit der 6- bis 8fachen Menge 2oo/oiger Schwefelsäure
erhält man daraus die 5-Methyl-5-(42', 3'-cyclooktenyl) harbitursäure, die-nach
dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 261 bis 262° schmilzt.
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Löst man 3io Teile i-Cyan-2-imino-5-methyl-5-(42'. 3'-cyclooktenyl)-barbitursäure
in 351o Teilen i-normaler Natronlauge und läßt allmählich bei höchstens 40° unter
. Rühren. 284 Teile Dimethylsulfat zutropfen, so erhält man nach dem Ansäuern mit
verdünnter Schwefelsäure in der Kälte die i-Cyan-2-imino-3, 5-dimethyl-5-(42',-3'-cyclooktenyl)-b,arbdtursäure,
die nach dem Umkri:stallisieren aus verdünntem Alkohol bei i58° schmilzt. Durch
6stündiges, Kochen mit der 6fachen Menge 2oo/oiger Schwefelsäure wird dieses Produkt
zur 3, 5-Dimethyl-5-(42', 3'-cyclooktenyl)-barbntursäure verseift, die nach. dem
Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Alkohol und Petroläther bei 164
bis 165° schmilzt. Beispiel 3 Zu einer aus. 139 Teilen Äthylmalonsäurediäthylester,
34 Teilen Natriummetall und 435 Teilen absolutem Alkohol in üblicher Weise hergestellten,
überschüssiges Natriumalkoholat enthaltenden alkoholischen Lösung von Natriumäthylmalonester
läßt man ohne Kühlung unter Rühren allmählich Zoo Teile i, 2-Dibromcyclooktan zufließen.
Man erhitzt das Gemisch etwa 12 Stunden unter Rückfluß, bis es neutral reagiert.
Der daraus wie im Beispiel 2 isolierte Äthyl-(42, 3-cyclooletenyl)-malonsäurediäthylester
siedet unter 0,4 mm Druck bei 119 bis 123o.
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Man trägt in eine Lösung von 6,6 Teilen Natriummetall in 125 Teilen
absolutem Alkohol zunächst 15 Teile Thioharnstoff ein:; sobald dieser gelöst ist,
läßt man unter Rühren 42 Teile des im vorigen Absatz beschriebenen Esters zufließen.
Man erhitzt das Gemisch etwa 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, destilliert dann
den Alkohol ab und löst den Rückstand. in; Wasser. Die erhaltene alkoholische Lösung
extrahiert man: zwecks Entfernung von unumgesetztem Ausgangsstoff mit Äther; dann
säuert man die wäßrige Schicht mit Essigsäure an, wobei die 5-Äthyl-5-(42', 3'-cYclor
oktenyl)-thiobarb,itursäure ausfällt. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
verdünntem Alko hol bei i91 bis igi°.
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Verwendet man an Stelle von Thioharnstoff 12 Teile gewöhnlichen Harnstoff,
so erhält man. bei der gleichen Arbeitsweise die 5-Äthyl-5-(42', 3'-cyclooktenyl)-barbitursäuTe
vom Schmelzpunkt 198 bis igg°. Beispiel 4 Man, löst 156 Teile Monoäthylbarbitursäure
in 51o Teilen: 2 n-Kalilauge und trägt in die Lösung bei gewöhnlicher Temperatur
unter Rühren 189 Teile a-Bromcyclookten ein. In das entstehende Gemisch läßt man;
nun in kleinen Portionen Alkohol einfließen, bisi eine homogene Lösung entstanden
i(st, worauf man diese ungefähr 8 Stunden unter Rückfluß zum. Sieden erhitzt. Dann
destilliert man die größte Menge des zugesetzten, Alkohols
ab, wobei
die 5-(d 2' , 3"-Cyclooktenyl)-5-äLhyl-barbitursäure auskristallisiert, die nach
dem Umkristallis deren aus verdünntem Alkohol bei 198 bis igg° schmilzt.