AT200575B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-pyrazol-derivaten - Google Patents

Description

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   verIanren zur l1ersteuung   von   neuen t-Ammo-pyrazol-aerlvaten   
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminopyrazol-derivaten der allgemeinen Formel : 
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 worin   R'eine   freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet und R für Wasserstoff oder einen organischen Rest, vorzugsweise einen niederen Alkyl- oder einen Arylrest steht, und ihrer Salze. Es ist dadurch gekennzeichnet, dass man in   ot-Stellung   ein Wasserstoffatom tragende   cx-Cyan-fx-formyl-essigsäure,   gegebenenfalls in Form ihrer funktionellen   Säure- und   bzw. oder Aldehyd-derivate mit an den Stickstoffatomen mindestens 3 Wasserstoffatome aufweisenden Hydrazinen umsetzt. 



   Funktionelle Säurederivate sind in erster Linie solche, die eine Oxo- oder Iminogruppe aufweisen, wie Ester, Amide oder Amidine ; ferner auch Nitrile. Funktionelle Aldehyd-derivate sind vor allem Enoläther, Acetale oder Mercaptale. Man verwendet als Ausgangsstoffe vorzugsweise die Enoläther von   oc-Cyan-a-formyl-essigsäure   oder ihren funktionellen Säurederivaten, in erster Linie die Alkoxymethylen-cyanessigsäurealkylester, wie den Äthoxymethylencyanessigsäure- äthylester, ferner auch die Alkoxymethylenmalonitrile, wie das Äthoxymethylen-malonitril.
Als Hydrazine kommen insbesondere Hydrazin, Monoalkyl-, wie Mono-niederalkyl-oder Mono- 
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 äthyl-hydrazin, Isopropylhydrazin, Phenylhydrazin, Halogenphenyl-hydrazine, wie p-Chlorphenyl-hydrazin, Alkyl-phenylhydrazine u. dgl. 



   Die Kondensation der   a-Cyan-a-formyl-essig-   säure oder ihrer Derivate mit den Hydrazinen zu den Pyrazolen verläuft unter milden Bedingungen, zum Teil bei Zimmertemperatur und exotherm. Man kann auch bei höherer Temperatur und in Anwesenheit von Kondensationsmitteln arbeiten, wie z. B. in Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform um. Die Reaktion kann am Beispiel der Umsetzung von Äthoxymethylen-cyanessigester mit Hydrazin wie folgt illustriert werden : 
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 In den erhaltenen Pyrazolen kann die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 4-Stellung in üblicher Weise variiert werden. 



  So lässt sich eine freie Carboxylgruppe z. B. verestern, halogenieren oder amidieren, eine Estergruppe verseifen oder amidieren, eine Nitrilgruppe verseifen, oder in ein Amid, Thioamid oder einen Imino-äther überführen usw. Die Aminogruppe in 3-Stellung lässt sich in üblicher Weise acylieren, z. B. acetylieren oder benzoylieren. Diese Reaktionen lassen sich in an sich bekannter Weise durchführen. 
Die verfahrensgemäss gewonnenen neuen Pyrazole, d. h. 5-unsubstituierte 3-Amino-pyrazole, die in 4-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe tragen, sind wertvolle Zwischenprodukte. 



   Besonders hervorzuheben unter den neuen Zwischenprodukten sind 5-unsubstituierte 3Amino-pyrazole, die in 4-Stellung eine niedere Carbalkoxygruppe, die Carbamidogruppe oder auch die Nitrilgruppe tragen, ganz besonders aber die entsprechenden Verbindungen, die in 2-Stellung eine niedere Alkylgruppe wie die 

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 Methyl- oder Isopropylgruppe oder einen Arylrest, wie einen unsubstituierten oder Halogensubstituierten Phenylrest aufweisen. Genannt 
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 4-carbamido-pyrazol und die entsprechenden   2-Phenyl- oder Halogeno-phenyl-,   wie 2-p-Chlorphenyl-verbindungen. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich mit Carbonsäuren oder ihren funktionellen Derivaten unter der Massnahme umsetzen, dass in den Reaktionspartnern wenigstens eine der beiden Carboxylgruppen Stickstoffhaltig funktionell abgewandelt ist. Dabei bilden sich Derivate des   Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidins   der Formel : 
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So lassen sich   3-Amino-4-carbäthoxy-oder   - cyan-pyrazole durch Umsetzung mit Formamid, Harnstoff, Thioharnstoff oder Guanidin, oder   3-Amino-4-carbonamido-pyrazole   mit den gleichen Mitteln oder Phosgen oder Säureanhydriden zu den entsprechenden   Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinen   kondensieren, unter denen sich wertvolle Verbindungen mit koffein- oder theophyllinartiger Wirkung sowie Purinantagonisten befinden. 



   Die Erfindung betrifft auch jene Abänderungen des Verfahrens, nach denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt. 



   Von den Verfahrensprodukten lassen sich in üblicher Weise Salze herstellen. Von freien Carbonsäuren können z. B. Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalisalze gewonnen werden. 



  Basische 3-Amino-pyrazole bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure,   Salicylsäure,   p-Aminosalicylsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäuren. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen ist dieselbe wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. 



  Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 17   Gew.-Teile   Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester werden in 100 Vol.-Teilen Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wird dann lang- 
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 setzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wirc während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Mar dampft im Vakuum zur Trockne, wonach eir rötliches Öl zurückbleibt, das bei Zusatz vor Benzol kristallisiert. Durch Umkristallisatior aus Essigester unter Zusatz von Tierkohle   erhält   man   2-Phenyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol deI   Formel : 
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 in weissen Kristallen vom F.   99-101  .   
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 : 8, 5 Gew.-Teilegebracht ; die Lösung wird dann mit   2, 5 Vol.-   Teilen Hydrazinhydrat versetzt und während 6 Stunden am Rückfluss gekocht.

   Man dampft im Vakuum zur Trockne und kristallisiert aus   wenig Wasser. 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol der    Formel : 
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 wird so in weissen Kristallen vom F.   102-103    erhalten. 



    Beispiel 3 : 24, 4 Gew.-Teile Äthoxymethylen-    malonsäure-dinitril werden in 250   Vol.-Teilen   Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wird dann langsam mit 22   Gew.-Teilen   Phenylhydrazin versetzt und während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten, wonach ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird. 



  Durch nochmalige Kristallisation aus Alkohol erhält man 2-Phenyl-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel : 
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 in Kristallen vom F.   135-137 .   
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 Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Alkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Alkohol umkristallisiert 

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 und so 2-Phenyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel : 
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 Alkohol gebracht und während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2-Isopropyl-3-amino-4-carb- äthoxy-pyrazol der Formel : 
 EMI3.3 
 geht bei   10 mm 164-166'über   und erstarrt kristallin in der Vorlage. Die so erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen von 46 bis 48  
 EMI3.4 
 Teilen Alkohol wird mit 30 Gew.-Teilen Isopropylhydrazin versetzt.

   Man erhitzt dann während 10 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus viel Isopropyläther. 2-Isopropyl-3-amino-4-cyano-pyrazol wird so in weissen Kristallen vom F.   94-95     
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 setzt, und die Lösung während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Alkohol im Vakuum ab, lässt erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so   2-Iso-   propyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel : 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 500   Vol.-Teilen   Alkohol wird langsam mi 71   Gew.-Teilen   p-Chlor-phenylhydrazin versetzt. Nach beendigter Zugabe wird zur Vervollständigung der Reaktion noch während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten une nutscht dann von dem ausgefallenen Niederschlag ab.

   Durch Umkristallisation aus Alkohol wire 2-p-Chlorphenyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazo. der Formel : 
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 in weissen Kristallen vom F.   145-1460 erhalten,   
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 alkohol gelöst. Die Lösung wird dann langsam mit 33   Gew.-Teilen 70% igem ss-Hydroxy-äthyl-   hydrazin versetzt und während 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so bei einem   Kp. , inm 185-187  2- (ss-Hydroxy-   äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel : 
 EMI3.10 
 Es erstarrt beim Erkalten und schmilzt bei   77 - 79 o.    
 EMI3.11 
 gelöst. Die Lösung wird langsam mit 44 Gew.Teilen   ss-Hydroxyäthylhydrazin   versetzt und während 10 Stunden am Rückfluss gekocht.

   Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthylalkohol umkristallisiert. 2- (ssHydroxyäthyl)-3-amino-4-cyano-pyrazol der Formel : 
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 wird so in Kristallen vom F.   156-1580 erhalten.   



   Beispiel 9 : 26 Gew.-Teile 2- (ss-Hydroxy- äthyl)-3-amino-4-cyano-pyrazol werden in einer Lösung von 260   Vol.-Teilen   Äthylalkohol und 520   Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird   

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 im Vakuum auf zirka 1/3 des Gesamtvolumens eingedampft bei einer Wasserbadtemperatur von nicht über   30-40  .   Die zurückbleibende Lösung wird im Kühlschrank stehen gelassen, wobei sich das   2- (ss-Hydroxyäthyl)-3-amino-4-carbamyl-pyr-   azol der Formel : 
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 abscheidet. Es wird abgenutscht und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Es schmilzt so bei 181 bis 182 . 



   Beispiel 10 : Eine Lösung von 40 g Äthoxymethylen-malonitril in 400 cm3 Äthanol wird mit 27 g Methylhydrazin versetzt. Man erhitzt dann während 10 Stunden zum Sieden, lässt erkalten und nutscht von dem ausgefallenen Produkte ab. 



  2-Methyl-3-amino-4-cyano-pyrazol wird so in weissen Kristallen vom F.   219-2200 erhalten.   



  10 g der so hergestellten Verbindung werden mit 200 cm3 2-n. Natronlauge und 100 cm3 Äthanol versetzt und die Lösung wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Äthanol im Vakuum ab, lässt erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Äthanol umkristallisiert. 



  Man erhält so 2-Methyl-3-amino-4-carbamylpyrazol der Formel : 
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 in weissen Kristallen vom F.   232-234 .   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-pyrazol-derivaten der allgemeinen Formel : 
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 worin   R'eine   freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet und R für Wasserstofl oder einen organischen Rest, vorzugsweise einen niederen Alkyl- oder einen Arylrest steht, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in oc-Stellung ein Wasserstoffatom tragende   oc-     Cyan-ox-formyl-essigsäure,   gegebenenfalls in Form ihrer funktionellen   Säure- und   bzw.

   oder Aldehydderivate, mit an den Stickstoffatomen mindestens 3 Wasserstoffatome tragenden Hydrazinen umsetzt und, gegebenenfalls, in erhaltenen Verbindungen mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe in 4-Stellung diese in eine freie oder andersartig funktionell abgewandelte Carboxylgruppe überführt oder freie Carboxylgruppen funktionell abwandelt, und bzw. oder, gegebenenfalls, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt. 
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Claims (1)

1. Wasserstoffatom tragende ox-Cyan-ox-formyl- essigsäure, gegebenenfalls in Form ihrer funktionellen Säure- und bzw. oder Aldehydderivate, mit an den Stickstoffatomen mindestens 3 Wasserstoffatome tragenden Hydrazinen umsetzt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelle Säurederivate solche verwendet, die eine Oxooder Iminogruppe aufweisen.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelle Säurederivate Ester, Amide oder Amidine verwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelle Säurederivate Nitrile verwendet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehydderivate Enoläther, Acetale oder Mercaptale verwendet.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung Äthoxymethylen-cyanessigsäure-äthylester verwendet. EMI4.5 Ausgangsverbindung Alkoxymethylencyanessig- säurealkylester verwendet.

   9. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2,5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung Äthoxymethylenmalonitril verwendet.

   10. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2,5, 6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen Alkoxymethylenmalonitrile verwendet.

   11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen Alkoxymethylencyanessigsäureamide verwendet.

   12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, 6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als <Desc/Clms Page number 5> Ausgangsverbindung Äthoxymethylencyanessigsäureamid verwendet.

   13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Hydrazin umsetzt.

   14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Mono-alkyl-hydrazin umsetzt.

   15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Isopropylhydrazin umsetzt.

   16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Mono-niederalkyl-hydrazin umsetzt.

   17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Monoarylhydrazin umsetzt.

   18. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Mono-phenylhydrazin umsetzt.

   19. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Phenylhydrazin umsetzt.

   20. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man mit p-Chlorphenyl-hydrazin umsetzt.

   21. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit ss-Hydroxy- äthyl-hydrazin umsetzt.

   22. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, 13,14 und 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man in den erhaltenen Verbindungen die Nitrilgruppe in 4-Stellung in die Carbonamidgruppe überführt.