Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolol[3,4-d]pyrimidinen der Formel
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worin R6 einen Aralkyl- oder Heterocyclyalkylrest oder einen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht und R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Hydroxyalkylrest, einen Halogenalkylrest, einen Oxaalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest oder einen Aralkyl oder Hetero- cyclylalkylrest oder einen höchstens zweikernigen Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet.
In den neuen Verbindungen kommen als Alkylreste insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-(l)-, Pentyl (2)-, Pentyl-(3)-, 2-Methylbutyl- (3)- oder Hexylreste, als Halogenalkylreste oder Hydroxyalkylreste beispielsweise Chloräthyl oder Hydroxyäthylreste und als Oxa-alkylreste z. B.
3-Oxa-pentyl-(5)- oder 3-Oxa-heptyl-(6)-reste in Betracht.
Cycloaikyl- oder Cycloalkylalkyfreste sind beispielsweise Cyclopentyl oder Cyclohexylreste, oder Cyclopentyl oder Cyclohexyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste.
Als Aralkyl- und Arylreste kommen insbesondere Phenylalkylreste, wie 1- oder 2-Phenyläthyloder Phenylmethylreste, oder Phenylreste in Frage, in denen die aromatischen Kerne Substituenten tragen können, wie niedere ALkylreste oder freie oder substituierte Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen. In den genannten substituierten Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen sind die Substituenten, insbesondere solche der ob engen annen Art, vor allem niedere Alkylreste, so dass es sich z.
B. um Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, entsprechende Alkylmercaptogruppen, Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxygruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen, wie Mono- oder Dimethyl-, -äthylL, propyl-, -butyl- oder -pentylamihogruppen, handelt. Als Halogenatome sind vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu nennen. Die Aralkylreste können mehrere Arylreste enthalten, wie z. B. im Diphenylmethylrest.
Als heterocyclische Reste bzw. Heterocyclylalkylreste seien beispielsweise Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Thenyl- oder Furfurylreste, die im heterocyclischen Rest, wie oben für die Arylreste angegeben, substituiert sein können, genannt.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie coronarerweiterud wirksam. Die neuen Verbindungen können somit als. Heilmittel, insbesondere bei Durchblutungsstörungen des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.
Besonders wertvoll als coronarerweiternde Mittel sind Verbindungen der Formel
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und ihre tautomeren Formen und die Salze davon, worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- rest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl-(2), 3-Methylsbutyl-(2), Pentyl (2), Pentyl-(3), einen Cycloalkylrest, z. B.
Cyclopentyl oder Cyclohexyl, einen Hydroxyniederalkylrest, wie Hydroxyäthyl, einen Halogenniederalkylrest, wie Chloräthyl, einen OxaniederaLkylrest, wie 3-Oxapentyl, oder einen Arylrest, wie Phenylrest, bedeutet, wobei die Arylreste unsubstituiert oder durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy oder Athoxy, niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methylendioxygruppen oder Trifluormethylgruppen, mono-, dioder trisubstituiert sein können, oder einen Pyridylrest darstellt, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R6 für einen Aralkyl-, wie einen Phenylniederalkyl-, vor allem Phenylmethylrest, steht, wobei die Arylreste, wie eben gezeigt, substituiert sein können.
Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der Formel
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und ihre tautomeren Formen und die Salze davon, worin R, einen Niederalkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl (2), 3-Methyl-butyl-(2), Pentyl-(2), Pentyl-(3), einen Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, einen Halogenniederalkyl- rest, wie ChIoräthyl, einen Oxaniederalkylrest, wie 3-Oxapentyl, bedeutet und R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R6 einen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen darstellt, z. B. Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, Amyl oder Isoamyl bedeutet.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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und ihre tautomeren Formen und Salze davon, worin R1 einen niederen Alkylrest darstellt, R3 einen nie deren Alkylrest oder vor allem Wasserstoff und R6 einen unsubstituierten oder im Phenylrest durch Chloratome, Methoxygruppen, Methylendioxygruppen, Methylgruppen oder Trifluormethylgruppen mono-, die oder trisubstituierten Benzylrest darstellt.
Zu nennen sind besonders das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin, das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(p-chlorbenzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(m-methoxybenzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, das 1-Isopropyl'4 hydroxy-6-(3', 4', 5'-trimethoxy- phenylmethyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und das 1-Pentyl-(3')-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin, und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-R1-3-Amino-5-R3-pyrazol-4-carbon- säure oder ein eine Oxogruppe enthaltendes funktionelles Säurederivat davon, wie einen Ester, z. B. einen Alkylester, ein Halogenid oder das Amid, mit einer Carbonsäure der Formel R6-COOH oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat davon, wie einem Ester, z. B. einem Alkylester, Anhydrid, Halogenid, Iminoäther, dem Amid, Amidin, einem entsprechenden Schwefelderivat, oder dem Nitril, mit der Massgabe umsetzt, dass mindestens eine der Carboxylgruppen stickstoffhaltig funktionell abgewandelt ist.
Die Reaktion kann z. B. so erfolgen, dass man eine 2-R1-3-Amino-5-R3-pyrazol-4-carbonsäure oder einen Ester oder ein Halogenid davon mit der Carbonsäure der Formel R6-COOH in Form ihres Amids, Thioamids, Nitrils oder Amidins oder ein 2-R1-3-Amino-5-R3-pyrazol-4-carbonsäureamid mit der Carbonsäure der Formel R6-COOH, ihrem Anhydrid, oder einem Ester, Halogenid, Iminoäther, Thioiminoäther, oder ihrem Amid, Thioamid, Ami- din oder Nitril umsetzt.
Man kann aber auch so vorgehen, dass man zunächst die Aminogruppe der 3-Amino-2-Rl-5-R3 pyrazol-4carbonsäure oder ihrer Derivate mit der Carbonsäure der Formel R6-COOH oder ihren De- rivaten, vor allem den Anhydriden oder Halogeniden, acyliert und in der 2. Reaktionsstufe den Ring schliesst.
Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Pyrazolopyrimidihen erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss. Überraschenderweise wurde dabei gefunden, dass die Umsetzung sehr vorteilhaft unter Verwendung der 2-R1-3 Amino-5-R3-pyrazol-4-carbonsäureester, z. B. der Alkylester, und eines Nitrils der Formel R6-CN vorgenommen wird, wobei zweckmässig ein Konden satilonsmittel, z. B. ein Alkalimetall, wib Natrium, verwendet werden kann. Hierbei ist auch die Verwendung von Verdünnungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Äthern, vorteilhaft.
Die erhaltenen 4-Hydroxy-pyrazolopyrimidine können in üblicher Weise in ihre Salze mit Basen, z. B. in ihre Metallsaze, wie Alkalimetallsalze, umgewandelt werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen. Die Salze ihrerseits lassen sich in die freien Hydroxyverbindungen umwandeln, zweckmässig durch Behandlung mit Säuren.
Die neuen, pharmakologisch wertvollen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Enorm pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger- material.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Endstoffe sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte, z. B. für die Herstellung der in den Schweizer Patenten Nummern 390264 und 390 929 beschriebenen 4-Mercaptot oder 4-Aminoverbindungen.
Sofern die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Als Ausgangsstoffe werden gemäss der vorliegenden Erfindung vorzugsweise diejenigen verwendet, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe- raturen in Celsiusgaraden angegeben.
Beispiel 1
In 50 cm3 Benzylcyanid werden 2,3 g Natrium fein zerkleinert und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4- carbäthoxy-pyrazol eingetragen. Man erhitzt dann während 4 Stunden unter Rühren auf 110-1200, versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm3 Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2n Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin der Formel
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in farblosen Kristallen vom F. 165-166 ,
Beispiel 2
16,8 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbonamidopyrazol werden in 60 cm3 Benzylcyanid während 10 Stunden am Rückfluss gekocht Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum stark ein. Der Rückstand wird mit 2n Natronlauge versetzt und 2mal-mit Chloro form extrahiert. Die alkalische, wässrige Lösung behandelt man mit Kohle und filtriert. Das Filtrat stellt man mit 5n Salzsäure auf pH 6, worauf sich das oben beschriebene
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin ausscheidet.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 8,5 g 2-Methyl-3-amino-4carbäthoxy-pyrazol in 50 cm3 Benzylcyanid gibt man 2,3 g Natrium in kleinen Stücken und erwärmt anschliessend unter Rühren auf 110-120 . Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 100 cm3 Äthanol versetzt. Die Lösung wird im Vakaum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand gibt man 150 cm3 2n Natronlauge und extrahiert das überschüssige Benzylcyanid mit Chloroform. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 5n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wobei ein fester Niederschlag ausfällt, den man abfiltriert und mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-Methy2L4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 236-237 .
Beispiel 4
Ein Gemisch von 8,5 g 2-Methyl-3-amino-4- carbäthoxy-pyrazol und 50 g 3, 4, 5-Trimethoxy- benzylcyanid erwärmt man auf 1100 und gibt unter Rühren 2,3 g Natrium in kleinen Stücken zu. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 150 cm3 Äthanol versetzt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man 150 cm3 2n Natronlauge und extrahiert mit Chloro- form. Die wässrige Phase wird abgetrennt und durch Zugabe von 5n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt.
Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Chloroform- Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise wird das
1-Methyl-4-hydroxy-6-(3',4',5'-trimethoxy phenyl-methyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 2450 erhalten.
Beispiel 5
50 g 3,4,5-Trimethoxy-benzylcyanld und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden auf 800 erwärmt und mit 2,3 g Natriium in kleinen Stückchen versetzt. Man erhitzt dann während 4 Stunden auf 110-1200, lässt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 2n Natronlauge aufgenommen, und es wird mit 200 cm3 Chloroform zur Abtrennung von überschüssigem Trimethoxy-benzylcyanid ausgeschüttelt.
Die wässrige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat stellt man mit 5n Salzsäure auf pH 6, worauf sich
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(3',4',5'-trimethoxy phenyl-methyl)-pyrazoio[3 ,4d]pyrimidin der Formel ausscheidet, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 1751760 schmilzt.
Beispiel 7
Zu 200 cm3 Benzylcyanid gibt man 13,8 g Natrium in kleinen Stücken und anschliessend 63,3 g 2-sek.-Butyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt in etwa 30 Minuten auf 110-120 und rührt dann bei dieser Temperatur noch während 5 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs. Alkohol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die wässrige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat stellt man mit 5n Salzsäure auf pH 6, worauf sich das 1 -sek.-Butyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3 4-dipyrimidih der Formel
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ausscheidet, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 195-1960 schmilzt.
Beispiel 6
30 g p-Äthoxybenzylcyanid und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden auf 600 erwärmt und mit 2,3 g Natrium in kleinen Stückchen versetzt. Man erhitzt dann während 4 Stunden auf 110-1200, lässt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 2n Natronlauge aufgenommen, und es wird mit 200 cm3 Chloroform zur Abtrennung von überschüssigem Äthoxybenzylcyanrl ausgezogen. Die wässrige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat stellt man mit 5n Salzsäure auf pH 6, worauf sich
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-äthoxybenzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 154-155 schmilzt.
Beispiel 8
Zu 130 cm3 Benzylcyanid gibt man in kleinen Stückchen 9,2 g Natrium und anschliessend 47,4 g 2-Cyclohexyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt in etwa 30 Minuten auf 110-1200 und rührt bei dieser Temperatur noch während 5 Stunden wefr ter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs.
Alkohol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die alkalische wässrige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat stellt man mit 5n Salzsäure auf pH 6, worauf sich das
1-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin der Formel
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren in Alkohol bei 207-2080 schmilzt.
Beispiel 9
Zu 66 cm3 Benzylcyanid gibt man 4,6 g Natrium und anschliessend 17 g 2-(3'-Pentyl)-3-amino-4- carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt in etwa 30 Minuten auf 110-120 und rührt bei dieser Temperatur noch 5 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs. Alkohol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die alkalische wässrige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Man stellt das klare Filtrat mit 5n Salzsäure auf pH 6, worauf sich das
1-(3'-Pentyl)-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4d]pyrimidin der Formel
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren in abs. Alkohol bei 144-145 schmilzt.
Beispiel 10
Zu 46 cm3 Benzylcyanid gibt man 3,22 g Natrium und anschliessend 15,61 g 2-Cyclopentyl-3- amino4-carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt in etwa 30 Minuten auf 110-1200 und rührt bei dieser Temperatur noch 5 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs. Alkohol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die alkalische wässrige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Man stellt das klare Filtrat mit 5n Salzsäure auf pH 6, worauf sich das
1-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrnnidin der Formel
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren in abs. Alkohol bei 1891900 schmilzt.
Beispiel 11
Zu 250 cm3 Benzylcyanid gibt man in kleinen Stückchen 20,7 g Natrium und anschliessend 59,7 g 2-(ss-Hydroxy-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol.
Man erhitzt in etwa 30 Minuten auf 110-120 und rührt bei dieser Temperatur noch während 5 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs. Alkohol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die alkalische wässrige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat stellt man mit 5n Salzsäure auf pH 4, worauf sich das
1-(ss-Hydroxy-äthyl)-4-hydroxy-6-benzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren in Alkohol bei 194-195 schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(ss-Hydroxy äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol wird z. B. wie folgt hergestellt:
101,5 g 22ithoxymethylencyanessigester und 66 g 70%iges ss-HydroxyäthylWhydrazin werden in 700 cm3 Alkohol während 10 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man dampft dann im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum.
2-(ss-Hydroxyd-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy pyrazol der Formel
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siedet bei 0,6 mm Hg bei 180 und schmilzt bei 89-91 .
Beispiel 12
In eine Schmelze von 50 g p-Chlorbenzylcyanid und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden unter Rühren 2,3 g Natrium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt dann während 4 Stunden auf 110-1200, versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm3 Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2n Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wonach ein festes Produkt ausfällt.
Letzteres wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl pyrazolo[3,4-d]pyridin der Formel
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in farblosen Kristallen vom F. 181-182 .
Beispiel 13
In eine Lösung von 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino4-carbäthoxy-pyrazol in 100 cm3 m-Methoxy-benzylcyanid werden 2,3 g Natrium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt dann während 4 Stunden unter Rühren auf 110-120 , versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm8 Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2n Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wonach ein festes Produkt ausfällt. fällt. Dieses wird aus wenig Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(m-methoxy-benzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in farblosen Kristallen vom F. 155-1580.
In analoger Weise kann man das
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(m-hydroxy-benzyl) pyrazolo]3,4-d[pyrimidin,
F. 226-2270, erhalten.
Beispiel 14
Zu 15 g 2-[1'-Äthoxy-butyl-(3')]-3-amino-4- carbäthoxy-pyrazol und 50 g Benzylcyanid gibt man 2,3 g Natrium in kleinen Stücken und erwärmt während 4 Stunden unter Rühren auf 100-110 . Nach dem Erkalten gibt man 150cm3 Äthanol zu, dampft im Vakuum zur Trockne ein und extrahiert den Rückstand nach Zugabe von 150 cm3 2n Natronlauge mit Chloroform. Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiiert. Den nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Methanol-Wasser und erhält so das
1-[1'-Äthoxy-butyl-(3')-4-hydroxy-6-benzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 111-112 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[1'-Sith- oxy-butyl-(3')]-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol wird z. B. wie folgt hergestellt:
50 g 1-Äthoxy-butyI(3)-hydrazin und 70 g Äthoxymethylencyanessigester werden 3 Stunden in 40 cm3 Alkohol gekocht. Das Lösungsmittel entfernt man hierauf durch Eindampfen im Vakuum und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Die genannte Verbindung siedet bei 120-125 /0,1 mm.
Beispiel 15
2,3 g Natrium werden in eine Mischung von 8,5 g 2-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 50 g p-Chlor-benzylcyanld eingetragen. Man erwärmt dann während 4 Stunden auf 110 , lässt erkalten, gibt 150 cm8 Äthanol zu und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 150 cm3 2n Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird filtriert und mit 2n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, worauf
1-Methyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrirnidin der Formel
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ausfällt, das nach Umkristallisation aus Dimethyl formamld-Wasser bei 268-270 schmilzt.
Beispiel 16
2,3 g Natrium werden in kleinen Stücken in eine Mischung von 8,5 g 2-Methyl-3-amino-4-carbätho-xy- pyrazol und 50 g 2,3-Dimethoxy-benzylcyanld eingetragen. Man erwärmt dann während 4 Stunden auf 1100, lässt erkalten, gibt 100 cm3 Methanol zu und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 100 cm3 2n Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert. Durch Zugabe von 2n Salzsäure zu der wässrig alkalischen Lösung fällt das
1-Methyl-4-hydroxy-6-(2',3'-dimethoxy-phenyl methyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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aus, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 190-191 schmilzt.
Beispiel 17
In eine Mischung von 12 g 2-Phenyl-3-amino-4carbäthoxy-pyrazol und 50 g Benzylcyanid gibt man 2,3 g Natrium in kleinen Stücken und erwärmt unter Rühren 4 Stunden auf 1400. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Alkohol und gibt 2n Salzsäure bis pH 5-6 zu. Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Chloroform Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das
1-Phenyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4-dipyrirnidin der Formel
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in farblosen Kristallen vom F. 264-2650.
Beispiel 18
In eine Mischung von 12 g 2-Phenyl-3-amino- 4-carbäthoxy-pyrazol und 50 g m-Methoxy-benzylcyanid trägt man 2,3 g Natrium in kleinen Stücken ein und erwärmt unter Rühren 4 Stunden auf 1109.
Nach dem Abkühlen werden 100 cm3 Alkohol zugegeben und durch Zusatz von 2n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, den man aus Chloroform-Petroläther urnkristallisiert.
Man erhält so das
1-Phenyl-4-hydroxy-6-m-methoxybenzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in farblosen Kristallen vom F. 2350.
Beispiel 19
2,3 g Natrium werden in kleinen Stücken in eine Mischung von 12 g 2-α-Pyridyl-3-amino-4-carbäthoxy- pyrazol und 50 g Benzylcyanid eingetragen. Man erwärmt anschliessend während 4 Stunden auf 1100, lässt erkalten, gibt 50 cm3 Äthanol zu und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 100 cm3 2n Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert. Durch Zugabe von 2n Salzsäure zu der wässrig alkalischen Lösung fällt das 1-α-Pyridyl-3-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- t3, 4-d] pyrimidin der Formel
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aus, das durch Umkristallisation aus Dimethylform- amid gereinigt wird. Der Schmelzpunkt liegt oberhalb 3600.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-α-Pyri- dyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol wird z. B. auf folgende Weise hergestellt:
35 g 2-Hydrazino-pyridin und 55 g Äthoxy- methylen-cyanessigester werden in 200 cm3 Äthanol während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Es bleibt ein fester Rückstand, den man aus Alkohol umkristallisiert. Die obengenannte Verbindung wird im Kristallen vom F. 95-960 erhalten.
Beispiel 20
In 160 cm3 Isobutyronitril werden 39,6 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 9,2 g Na trium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt innerhalb einer Stunde auf 1100 und hält während 4 Stunden unter Rühren diese Temperatur. Nach dem Erkalten versetzt man mit 15 cm3 Äthanol, dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 100 cm8 2n Natronlauge auf und schüttelt die alkalische Lösung mit Chloroform aus. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 5n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert.
1-Isopropyl-4-hydoxy-6-isopropyl-pyrazolo [3, 4-d] pynmidin der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 175-177 erhalten.
Beispiel 21
In 100 cm3 Benzylcyanid werden 4,6 g Natrium fein zerkleinert und 15,5 g 3-Amino-4-carbäthoxy- pyrazol eingetragen. Man erhitzt dann während 4 Stunden unter Rühren auf 110-1200, versetzt nach dem Erkalten mit 150 cm8 Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2n Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung zur Abtrennung vom Ungelösten mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6n Salz säure auf pH 45 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus viel Äthanol umkristallisiert. Man erhält so
4-Hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in farblosen Kristallen vom F. 290-292 .
Beispiel 22
In 100 cm3 Isovaleronitril werden 19,8 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 4,6 g Natrium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt vorsichtig innerhalb einer Stunde auf 1100, hält dann während 4 Stunden diese Temperatur, versetzt nach dem Erkalten mit 150 cm3 Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in
150 cm8 2n Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung vom Ungelösten mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6n Salzsäure auf pH 45 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(2'-methyl-propyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI8.3
in weissen Kristallen vom F. 1141160.
Beispiel 23
40 g o-Methoxybenzyicyanld und 9,9 g 2-Iso propyl-3-amjfn4-carbäthoxy-pyrazol werden auf 600 erwärmt und mit 2,3 g Natrium in kleinen Stücken versetzt. Man erhitzt dann während 4 Stunden auf 110-120 , lässt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 2n Natronlauge aufgenommen, und es wird mit 200 cm8 Chloroform zur Abtrennung von überschüssigem o-Methoxybenzylcyanid ausgezogen.
Die wässrige alkalische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und <RTI ID=8.1 stellt man mit 5n Salzsäure auf pH 6, worauf sich
1-Isoproyl-4-hydroxy-6-(2'-methyl-3'-methoxy phenyl-methyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin. der Formel
EMI9.1
ausscheidet, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 150-151 schmilzt.
Beispiel 25
20 g Diphenylacetonitril und 19,7 g 2-Isopr pyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden auf 700 erwärmt und mit 2,3 g Natrium in kleinen Stücken versetzt. Man erhitzt dann während 4 Stunden auf 110-120 , lässt erkalten, zerstört das überschüssige Natrium mit Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 300 cm3 Wasser versetzt, und es wird mit 2n Salzsäure auf pH 3 eingestellt, worauf sich ein fester Niederschlag ausscheidet. Von letzterem nutscht man ab, kocht diesen mit vlei Petroläther zur Abtrennung von noch vorhandenem Ausgangsmaterial aus und kristallisiert den in Petroläther nicht gelösten Anteil aus Athanol um.
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-diphenylmethyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI9.2
wird so ih weissen Kristallen vom F. 226-227 erhalten.
Beispiel 26
In 50 cm3 Benzylcyanid werden 2,3 g Natrium fein zerkleinert und 11,45 g 2-[3'-Methyl-butyl-(2')] 3 -amino4-carbäthoxy-pyrazol eingetragen. Man erhitzt während 4 Stunden unter Rühren auf 110-120 , versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm3 Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2n Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6n Salzsäure auf pH 3 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 1-[3'-Methyl-butyl-(2')]-4-hydroxy-6-benzyl pyrazolof3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI9.3
in farblosen Kristallen vom F. 157-158 .
Beispiel 27
Zu 130 cm3 Isobutyronitril gibt man 9,2 g Natrium und anschliessend 42,2 g 2-sek.-Butyl-3-amino4-carbäthoxy-pyrazol, Man erhitzt in etwa 30 Minuten auf 110-120 und rührt bei dieser Temperatur noch 5 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen versetzt man mit abs. Äthanol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die alkalische wässrige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Man stellt das klare Filtrat auf pH 6, worauf sich das
1-sek.-Butyl-4-hydroxy-6-isopropyl-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI9.4
ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Ather- Petroläther bei 146-148 schmilzt.
Beispiel 28
Zu 130 cm3 Isovaleronitril gibt man 9,2 g Natrium und anschliessend 42,2 g 2-sek.-Butyl-3-amino4-carbäthoxy-pyrazol. Man erhitzt langsam auf 110 bis 1200 und rührt bei dieser Temperatur noch 5 Stunden weiter. Nach dem Abküblen versetzt man mit abs. Äthanol und engt im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man verdünnte Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die alkalische wässrige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Man stellt das klare Filtrat mit 5n Salzsäure auf pH 6 und kristallisiert den Niederschlag aus Ather Petroläther um. Man erhält so das 1-sek.-Butyl-4-hydroxy-6-(2'-methyl-propyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimdin der Formel
EMI10.1
vom F. 115-1160
Beispiel 29
1,65 g Natrium werden in 50 cm wasserfreies Toluol gebracht, dann wird unter gutem Rühren auf 1200 erhitzt und langsam bei dieser Temperatur eine Lösung von 7 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carb- äthoxy-pyrazol in 14 g Benzylcyanid dazugetropft.
Man erhitzt dann während 5 Stunden unter Rühren auf 1300, versetzt nach dem Erkalten mit 24 cm3 Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in 100 cm3 2n Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung wird zur Abtrennung vom Ungelösten mit Toluol ausgeschüttelt und dann mit 6n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenige Alkohol unkristallisiert. Man erhält so
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4d]pyrimidin der Formel
EMI10.2
in farblosen Kristallen vom F. 165-1660.
Beispiel 30
8 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol werden mit 20 g Phenylessigsäureamid während 4 Stunde den in einem Bade von 200-2100 erhitzt. Nach dem Erkalten pulverisiert man den kristallinen Rückstand, zieht mit 2n Natronlauge aus, behandelt mit Norit und fällt aus, indem man mit 2n Salzsäure auf pH 3 stellt. Das ausgefallene Produkt wird dann aus Alkohol umkristallisiert. 1-Isopropyl-4-hydroxy-6benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in farb ]osen Kristallen vom F. 165-1660 erhalten.
Beispiel 31
19,7 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 45,6 g p-Chlorbenzylcyanid werden in 250 cm3 mit Ammoniak bei 0 gesättigtem Methanol während 4 Stunden auf 1900 erhitzt. Anschliessend dampft man die Reaktionsläsung ein, gibt 350 cm3 2n Natronlauge hinzu und extrahiert mit Chloroform. Der wässrige alkalische Anteil wird mit Norit filiert und mit 6n Salzsäure auf pH 6 gestellt, worauf sich das
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(p-chlorbenzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin ausscheidet.
Beispiel 32
Zu 22,75 g p-Chlorbenzylcyanid in 150 cm3 Chloroform und 8,7 cm3 abs. Alkohol leitet man bei -100 trockene Salzsäure bis zur Sättigung ein, lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft dann die Reaktionslösung im Vakuum bei max. 300 ein. Den Rückstand, enthaltend das Imino äther-hydrochlorid, löst man in Chloroform und gibt diese Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 19,7 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol in 100 cm3 Chloroform und kocht 12 Stunden am Rückfluss. Das während der Reaktion ausgeschiedene Kristallisat wird abgenutscht und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Diesen Rückstand löst man in 200 cm3 Methanol, das zuvor mit Ammoniak bei 0 gesättigt wurde, und erhitzt im geschlossenen Rohr während 4 Stunden auf 70-800. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein und erhitzt den Rückstand während 10 Stunden auf 1800. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform und 2n Natronlauge ausgeschüttelt. Den alkalisch wässrigen Anteil stellt man mit 6n Salzsäure auf pH 6, worauf sich das in Beispiel 1 beschriebene
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(p-chlorbenzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin ausscheidet.
Beispiel 33
Zu 34,2 g p Chlorbenzylcyanid in 250 cm3 Chloroform und 13 cm3 Alkohol leitet man bis zur Sättigung bei - 100 trockene Salzsäure ein, lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft dann die Reaktionsiösung bei max. 300 ein. Den Rückstand, enthaltend das Iminoäther-hydrochlorid, löst man in 200 cm3 Chloroform auf, gibt eine Suspension von 16,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbonamido- pyrazol in 1800 cm3 Chloroform hinzu und kocht unter Rühren während 10 Stunden am Rückfluss.
Man filtriert vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus rohem 2-Isopropyl-3-[α-äthoxy-ss-(p-chlorphenyl)- äthyliden-amino]-pyrazol-4-carbonsäureamid der Formel
EMI10.3
a) Dieses Amid wird während 10 Stunden auf 1800 erhitzt. Den Rückstand schüttelt man mit 2n Natronlauge und Chloroform aus. Der wässrig alkalische Anteil wird mit 6n Salzsäure auf pH 6 gestellt, worauf sich das in Beispiel 1 beschriebene
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin ausscheidet. b) 69 g des obengenannten Amids werden mit einer Lösung von 18 g Natrium in 315 cm3 Methanol während 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach Filtrieren der Reaktionslösung dampft man ein und extrahiert den Rückstand mit Wasser und Chloroform aus.
Die wässrig-alkalische Lösung wird mit 6n Salzsäure neutral gestellt, worauf sich das in Beispiel 1 beschriebene
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin ausscheidet.
Beispiel 34
8 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol werden mit 25 g p-Chlorphenylessigsäureamid 3 Stunden auf 2000 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt mit 150 cm3 in Natronlauge und Chloroform ausgeschüttelt. Der wässrig alkalische Teil wird mit 6n Salzsäure angesäuert, worauf sich das
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(p-chlorbenzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin ausscheidet.
Beispiel 35
32,6 g Natrium werden in 900 cm3 n-Butylalkohol gelöst, dazu gibt man eine Lösung von 70 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 108 g p-Chlorbenzylcyanid in 100 cm3 n-Butanol und kocht während 5 Stunden am Rückfluss. Anschliessend wird die Reaktionslösung mit 1,2 Liter 0,5n Natronlauge versetzt und mit Toluol ausgeschüttelt. Die wässrigalkalische Lösung wird mit 5n Salzsäure neutral ge stellt, worauf sich das
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(p-chlorbenzyl) pyrazolo[3,4-d]pyridmidin ausscheidet.
Beispiel 36
16,5 g Natrium werden in 120 cm3 Toluol in einem 750 cm3 Sulfurierkolben bei einer Badtemperatur von 130 . fein pulverisiert. Dann gibt man 240 cm3 thiophenfreies Benzol hinzu. Zu dieser bei 890 konstant siedenden Lösung gibt man 70 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol in 182 g p-Chlorbenzylcyanid zu. Dauer des Zutropfens 21/2 Stunden; Badtemperatur 1200; Innentemperatur 88 bis 900. Nach dem Zutropfen kocht man unter Rühren noch weitere 10 Stunden am Rückfluss.
Zur Aufarbeitung versetzt man mit 250 cm3 abs.
Alkohol und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in 1,2 Liter in Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit 200 cm3 Toluol. Die alkalische Lösung wird mit 5n Salzsäure auf pH 5-6 gestellt; die kristalline Fällung wird abfütriert.
Dieses kristalline Filtergut wird in 340 cm3 Alkohol gelöst. Die Lösung wird mit Kohle behandelt und filtriert. Unter Eiskühlung kristallisiert das
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
Beispiel 37
19,7 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 30,4 g p-Chlorbenzylcyanid werden mit 3 cm3 einer 40 % igen Lösung von Triton B (Trimethyl benzyl-ammoniumhydroxyd) in Isobutanol während 5 Stunden auf 1050 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit In Natronlauge und Toluol ausgeschüttelt. Die wässrig-alkalische Lösung wird mit 6n Salzsäure auf pH 6 gestellt, wobei sich das
1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin ausscheidet.
Beispiel 38
Zu 4,6 g pulverisiertem Natrium in 85 cm3 abs.
Toluol gibt man bei einer Temperatur von 90-95 unter Rühren ein Gemisch von 19,7 g 2-Isopropyl3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 49,5 g a-Phenylbutyronitril. Anschliessend rührt man noch 5 Stunden bei 90-95 weiter. Zur Aufarbeitung versetzt mannit 50 cm3 Alkohol und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand schüttelt man mit in Natronlauge und Toluol aus. Die wässrige alkalische Lösung stellt man mit 6n Salzsäure auf pH zur 6, worauf sich das l-Isopropyl-4-hydrony-6-(ol-phenyl-prop pyrazolof3,4-d]pyrirnidin der Formel
EMI11.1
ausscheidet, das nach Umkrisitallisieren aus Alkohol bei 142-1430schmilzt.
Beispiel 39
Zu 4,6 g puiverisiertem Natrium in 85 cm3 abs.
Toluol gibt man unter Rühren bei einer Temperatur von 90-95 eine Lösung von 19,7 g 2-Isopropyl-3amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 45 g ss-Phenyl-pro- pionitril in 30 cm3 abs. Toluol. Anschliessend rührt. man noch 5 Stunden bei 90-95 weiter. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 50 cm3 Alkohol und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand schüttelt man mit in Natronlauge und Toluol aus. Die alka lisch-wässrige Lösung stellt man mit 6n Salzsäure neutral, wobei sich das
1-Isporpyl-4-hydroxy-6-(ss-phenyl-äthyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI12.1
ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 1241250 schmilzt.