AT268272B

AT268272B - Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate und ihrer Salze

Info

Publication number: AT268272B
Application number: AT352367A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-04-18
Filing date: 1967-04-14
Publication date: 1969-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate und ihrer Salze
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel
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in der A Methylen oder gegebenenfalls hydroxy-substituiertes Polymethylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, B Hydroxy, niederes Alkoxy, Phenyl-niederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, Halogen-niederes Alkoxy oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel
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bedeutet, in der jeder der Substituenten R3 und Ru unabhängig vom andern Wasserstoff, niederes Alkyl Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, oder R3 und R4 zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen,

Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen bedeuten, wobei diese Reste jeweils zusammen mit Stickstoffatom einen fünf- bis sechsgliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden ; und Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl bedeuten, mit der Bedingung, dass dann, wenn gleichzeitig A Methylen und B niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino bedeuten, mindestens einer der Reste R, i und R Halogen oder niederes Alkyl darstellt, sowie von Säureadditionssalzen von erhaltenen Basen der allgemeinen Formel I.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel
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niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl, R4'Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxyniederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder R'und R/zu- sammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen bedeuten, wobei diese Reste jeweils zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf-bis sechsgliedrigen Heterocyclus bilden, sowie von Säureadditionssalzen von erhaltenen Basen der Formel I a ;

des weiteren die Herstellung von Verbindungen der Formel
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in der R'Wasserstoff, Phenyl-niederes Alkyl, substituiertes Phenyl-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl oder Halogen-niederes Alkyl bedeutet, sowie von Säureadditionssalzen von erhaltenen Basen der Formel I b ; des weiteren die Herstellung von Verbindungen der Formel
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in der A'gegebenenfalls Hydroxy-substituiertes Polymethylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, sowie von Säureadditionssalzen von erhaltenen Basen der For- mel I c ;

des weiteren die Herstellung von Verbindungen der Formel
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in der A und B dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben und jeder der Substituenten R/und R2'unab- hängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R1'und R2'Halogen oder niederes Alkyl bedeutet, sowie von Säureadditionssalzen von erhaltenen Basen der Formel I d.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" und der niedere Alkylteil des Ausdruckes "niederes Alkoxy" bedeuten sowohl geradkettige als auch verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.

Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Brom, Fluor oder Jod. Der Ausdruck "Halogen-niederes Alkyl" bezeichnet Monohalogen-niedere Alkylgruppen sowie als Polyhalogen-niedere Alkylgruppen, z. B. Trichlormethyl, Trifluormethyl, 1, 2-Dichloräthyl usw. Der Ausdruck "Halogen-niederes Alkoxy" hat die analoge Bedeutung. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl, substituiertes Phenyl, fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische aromatische Gruppen oder fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische aromatische Gruppen, in denen eines oder mehrere der Wasserstoff atome im aromatischen Ring durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino ersetzt sind. Die fünfgliedrigen heterocyclischen aromatischen Gruppen enthalten 1-2 Heteroatome, u. zw.

Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel mit der Bedingung, dass, falls zwei Heteroatome vorhanden sind, ein Heteroatom Stickstoff darstellt. Die sechsgliedrigen stickstoffenthaltenden heterocyclischen aromatischen Gruppen enthalten 1-2 Hetero-Stickstoffatome.

Die heterocyclischen "Arylgruppen" können durch die folgende Formel dargestellt werden :
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in der p = 3-5 q = 1-2 p+q = 5-6.

Falls p+q = 6, bedeutet Y Stickstoff falls p+q = 5, bedeutet Y Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, mit der Bedingung, dass, falls q = 2, mindestens ein Y Stickstoff bedeutet.

Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bedeutet Phenyl, in dem eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch eine oder mehrere der unten angegebenen Gruppen ersetzt sind. Bevorzugt ist eine substituierte Phenylgruppe der Formel
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in der jeder der Substituenten Rs und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino bedeuten.

Als Beispiele für "Arylgruppen" können genannt werden : Phenyl, Halogenphenyl, z. B. p-Chlorphenyl, o-Chlorphenyl, op-Dichlorphenyl, usw., niederes Alkylphenyl, z. B. p-Methylphenyl, usw., niederes Alkoxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, p-Trifluormethylphenyl, Pyridyl, z. B. 3-Pyridyl, Furanyl, Thiofuranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, z. B. 5-Pyrimidyl, Pyrazinyl usw.

Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, in der das endständige Kohlenstoffatom durch eine "Arylgruppe" wie oben definiert, substituiert ist. Die "Aralkylgruppen" sind somit Phenyl-niedere Alkylgruppen und substituierte Phenyl-niedere Alkylgruppen der Formel

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in der m eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und jeder der Substituenten Rs und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino bedeuten, sowie heterocyclische Gruppen der Formel :
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in der m, p und q dieselbe Bedeutung wie oben haben, und ferner solche heterocyclische Aralkylgruppen, in denen 1-2 Wasserstoffatome des aromatischen Ringes durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Amino oder Trifluormethyl ersetzt sind.

Als Beispiele der "Aralkylgruppen" können genannt werden : o-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, o, pDichlorbenzyl, p-niederes Alkylbenzyl, p-niederes Alkoxybenzyl, m, p-di-niederes Alkoxybenzyl, o-Nitro- benzyl, p-Aminobenzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Furanyl-niederes Alkyl, z. B. Furfuryl, 2-Thienylmethyl, 2-Oxazolylmethyl, 3-Isoxazolylmethyl, Pyridyl-niederes Alkyl, z. B. 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl und 4-Pyridylmethyl, Pyrimidyl-niederes Alkyl, z. B. 2-Pyrimidylmethyl und 5-Pyrimidylmethyl, Pyrazinyl-niederes Alkyl, z. B. 3-Pyrazinylmethyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitroimidazol der allgemeinen Formel
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in der R. und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-A-COB' (III) in der A die oben gegebene Bedeutung hat, B'dasselbe wie B, jedoch nicht Hydroxy, bedeutet und X einen anionisch leicht abspaltbaren Substituenten, insbesondere Brom oder Chlor, bedeutet, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der B die oben gegebene Bedeutung hat und t eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, umsetzt :

eine erhaltene Verbindung, in der gleichzeitig A Methylen, B niederes Alkoxy und R und R beide Wasserstoff bedeuten oder erwünschtenfalls eine andere erhaltene Verbindung, in der B niederes Alkoxy, Phenylniederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy oder Halogen-niederes Alkoxy bedeutet, zwecks Überführung von B in Hydroxy verseift oder zwecks Überführung von B in
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mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R3 und R die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt und erwünschtenfalls ein basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Verbindungen der Formel I a werden erfindungsgemäss durch eine Verfahrensvariante hergestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-Nitroimidazol mit einer Verbindung der Formel
X-CH2-CO B' (lila) in der X und B'dieselbe Bedeutung wie in Formel III haben, umsetzt ; eine erhaltene Verbindung, in der B'niederes Alkoxy, Phenyl-niederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy oder Halogen-niederes Alkoxy bedeutet, mit einem Amin der Formel
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Die Verbindungen der Formel I b werden erfindungsgemäss durch eine Verfahrensvariante hergestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-Nitroimidazol mit einer Verbindung der Formel X-CH2-COOR" (III b) in der X dieselbe Bedeutung wie in Formel III hat und R" niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, substituiertes Phenyl-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl oder Halogen-niederes Alkyl bedeutet, umsetzt ; eine erhaltene Verbindung, in der R" niederes Alkyl bedeutet, oder erwünschtenfalls eine andere Verbindung verseift und erwünschtenfalls ein basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Verbindungen der Formel I c werden erfindungsgemäss durch eine Verfahrensvariante hergestellt, die dadurch gekennzeichnet, ist, dass man 2-Nitroimidazol mit einer Verbindung der Formel
X-A'-CO B' (III c) in der X und B'dieselbe Bedeutung wie in Formel III haben und A'die oben gegebene Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, in der B niederes Alkoxy, Phenyl-niederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy oder Halogen-niederes Alkoxy bedeutet, verseift oder mit einem Amin der Formel V umsetzt und erwünschtenfalls ein basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Verbindungen der Formel I d werden erfindungsgemäss durch eine Verfahrensvariante hergestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-Nitroimidazol mit einer Verbindung der Formel
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in der Rr'und R2'die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III oder IV umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, in der B niederes Alkoxy, Phenyl-niederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy oder Halogen-niederes Alkoxy bedeutet, verseift oder mit einem Amin der Formel V umsetzt und erwünschtenfalls ein basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

Das als Ausgangsmaterial verwendbare 2-Nitroimidazol der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel II, in der einer oder beide der Reste Ri und R2 Halogen bedeutet, sind in der Literatur nicht vorbeschrieben. Diese Verbindungen sind durch Halogenieren von 2-Nitroimidazol oder einem 4, 5-niederen Alkyl-2-nitroimidazol mit Hilfe an sich bekannter Halogenierungsmethoden herstellbar.

Die Ester der Formel I, d. h. die Verbindungen der Formel I, in der B niederes Alkoxy, Phenylniederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy oder Halogen-niederes Alkoxy bedeutet, können durch Reaktion von 2-Nitroimidazol oder einem entsprechend substituierten 2-Nitroimidazol mit einer Verbindung der Formel
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in der R" niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, substituiertes Phenyl-niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl oder Amino-niederes Alkyl und X einen anionisch leicht abspaltbaren Substituenten, z. B. Halogen, Tosyl oder Mesyl, insbesondere Halogen, bevorzugt Chlor bedeutet, hergestellt werden. Die Säuren der Formel I, d. h. die Verbindungen der Formel I, in der B Hydroxy bedeutet, können durch Hydrolysieren einer der erwähnten Ester der Formel I hergestellt werden.

Die Hydrolyse kann durch Behandeln
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in der die Symbole X, A, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.

Die Umsetzung des 2-Nitroimidazoles der Formel II mit einer Verbindung der Formel III d oder einer Verbindung der Formel III e wird bevorzugt durch Verwendung eines Alkalimetallsalzes des 2-Nitroimidazoles durchgeführt. Dieses wird zweckmässig durch Auflösen des 2-Nitroimidazoles in einem niederen Alkoxyd eines Alkalimetalls, z. B. Natriummethoxid, Kaliumäthoxid usw. hergestellt. Es kann auch ein Salz des 2-Nitroimidazoles der Formel II mit einer stickstoffhaltigen Base, z. B. ein Ammoniumsalz des 2-Nitroimidazoles der Formel II, zur Anwendung gelangen. Die anschliessende Umsetzung wird zweckmässig in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden : N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, niedere Alkanole, z. B.

Methanol, Äthanol usw., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol usw., oder insbesondere im Falle vom Umsetzen mit Verbindungen der Formel III e ein wässeriges Medium. Wenn einer der Reaktionspartner eine Flüssigkeit darstellt, kann die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, insbesondere im Bereiche von etwa 70 bis etwa 160 C durchgeführt.

Die Umsetzung eines Esters der Formel I mit einem Amin wird zweckmässig in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, bevorzugt eines Alkohols, z. B. Methanol, Äthanol usw. durchgeführt. Hiebei werden Amide der Formel I gebildet. Bildet das reagierende Amin eine Flüssigkeit, so kann es zweckmässig als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt, es kann jedoch auch höhere oder tiefere Temperatur verwendet werden. Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur im Bereiche von zwischen etwa 0 und etwa 50 C durchgeführt.

Gewisse Verbindungen der Formel I, in der A monohydroxy-substituiertes Polymethylen bedeutet, können auch durch Umsetzen des 2-Nitroimidazoles der Formel II mit einer Verbindung der Formel
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in der B dieselbe Bedeutung wie oben hat und t eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt, hergestellt werden.

Diese Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer kleinen Menge eines basischen Katalysators, z. B. Kaliumcarbonat, durchgeführt. Es kann aber auch z. B. das Natriumsalz des Ausgangs-2-Nitroimidazoles in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Äthanol eingesetzt werden. Ist die Verbindung der Formel IV eine Flüssigkeit, so kann die Reaktion in einem Überschuss der Verbindung der Formel IV durchgeführt werden. Die Temperatur ist nicht kritisch, aber die Reaktion wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur, d. h. zwischen etwa der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, besonders bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa 60 und etwa 1300 C durchgeführt.

Basische Verbindungen der Formel I können durch Umsetzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. ; organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure usw., in Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel I sind wirksam gegen Bakterien, pathogene Hefen und Protozoen und können deshalb z. B. zur Behandlung von durch Trichomonas, z. B. T. vaginalis, T. foetus, usw., Histomonas, z. B. H. malegradis, usw., Trypanosomen, z. B. T. cruzi, T. rhodesiense, T. congolense usw. hervorgerufenen Infektionen Verwendung finden. Besonders wirksam sind die folgenden Verbindungen :
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parate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z.

B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die vorstehend genannten pharmazeutischen Formen können z. B. orale, parenterale oder äusserliche Anwendung finden. Für die orale Anwendung kommt z. B. eine Dosierung von etwa 20 bis etwa 200 mg/kg je nach Art und individuellen Verhältnissen in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Eine Aufschlämmung von 10,0 g 2-Nitro-1-imidazol-essigsäuremethylester in 50ml absolutem Methanol wird unter Rühren mit 10, 0ml (10, 0 g) 2-Aminoäthanol versetzt. Der Feststoff löst sich nach etwa 10 min vollständig auf. Nach weiteren 15 min fällt ein weiterer Feststoff allmählich aus.

Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 h stehen gelassen und anschliessend im Kühlschrank 7 h gekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 2 X 10 ml absolutem Methanol gewaschen und darauf getrocknet.

Das Produkt wird aus 95 ml kochendem absoluten Äthanol umkristallisiert. Man erhält N- (2-Hydroxy-
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-2-nitro-l-imidazolacetamidBeispiel 2: Eine Lösung von 10, 0 g 2-Nitro-l-imidazol-essigsäuremethylester und 20 ml Benzylamin in 100 ml absolutem Methanol wird bei Raumtemperatur 12 h stehen gelassen. Es bilden sich Kristalle.

Das Gemisch wird mehrere Stunden gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, Schmelzpunkt 187, 5-189, 5 . Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff wird aus 150 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält dabei ein zusätzliches Produkt mit einem Schmelzpunkt von 187, 5-189 . Das Produkt wird aus 325 ml kochendem Äthanol umkristallisiert, wobei man N-Benzyl-2-
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5-190 Beispiel 3 : Eine Lösung von 10, 0 g 2-Nitro-l-imidazol-essigsäuremethylester und 20 ml 3-Methoxy- propylamin in 100 ml absolutem Methanol wird bei Raumtemperatur 12 h stehen gelassen und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne abgedampft. Der resultierende Feststoff wird aus 50 ml Äthylacetat kristallisiert.

Man erhält N-(3-Methoxypropyl)-2-nitro-1-imidazolacetamid, das bei 116-118, 5
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313 mt jL, s = 7500.

Beispiel 4 : Eine Lösung von 10, 0 g 2-Nitro-l-imidazol-essigsäuremethylester und 20 ml Furfurylamin in 60 ml absolutem Methanol wird nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur beimpft und während mehreren Stunden abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält N-Furfuryl-2-nitro-1-imidazolacetamid, das bei 178, 5 bis 1800 schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus 250 ml Äthanol schmilzt das Produkt bei 179-180 .

F@OH
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Beispiel 5 : Eine Lösung von 10, 0 g 2-Nitro-l-imidazol-essigsäuremethylester in 50ml Morpholin bleibt bei Raumtemperatur 51/2 Tage stehen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck abgedampft.

Das zurückbleibende gelbe Öl wird in 25 ml warmen Äthylacetat gelöst. Das nach Abkühlen der Lösung kristallin ausfallende 4- [2- (2-Nitro-l-imidazolyl) acetyl] morpholin schmilzt nach dem Umkristallisieren
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Beispiel 6 : Eine Lösung von 10,0 g 2-Nitro-1-imidazol-essigsäuremethylester in 50ml Piperidin bleibt bei Raumtemperatur 21/2 Tage stehen. Die entstehende Kristallaufschlämmung wird unter vermindertem Druck zu einem öligen Feststoff konzentriert. Dieser wird in 30 ml heissem Äthylacetat aufgelöst und die Lösung wird gekühlt, wobei Kristalle von N- [2- (2-Nitro-l-imidazolyl) acetyl] piperidin ausfallen, die bei 102-103, 5 schmelzen.

Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat erhält
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Beispiel 7 : Eine Lösung von 5,00 g 2-Nitro-1-imidazol-essigsäuremethylester und 10ml 2-Chlorbenzylamin in 50 ml Methanol bleibt bei Raumtemperatur 12 h stehen. Nach dem Kühlen erhält man
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Beispiel 8 : Eine Lösung von 7, 00 g 2-Nitro-1-imidazol-essigsäuremethylester und 14 ml 3-Aminomethylpyridin in 70 ml Methanol bleibt bei Raumtemperatur 4 Tage stehen.

Nach dem Abkühlen erhält man Kristalle von N-(3-Pyridylmethyl)-2-nitro-1-imidazolacetamid, die bei 189-1920 schmelzen. Nach einmaliger Umkristallisation aus 400 ml Äthanol (Aktivkohle) und einmal aus 230 ml Wasser erhält man
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Beispiel 9 : Eine Lösung von 8, 00 g 2-Nitro-1-imidazo1-essigsäuremethylester und 16ml 2-Aminomethylpyridin in 70 ml Methanol bleibt bei Raumtemperatur 2 Tage stehen. Der sich abscheidende kristalline Feststoff wird isoliert.

Nach Umkristallisieren aus 55 ml kochenden destilliertem Wasser erhält man N- (2-Pyridylmethyl)-2-nitro-l-imidazolacetamid als Kristalle, die bei 162, 5-163, 5 schmelzen.
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Beispiel 10 : Eine Aufschlämmung von 5, 10 g gemahlenem und durchgesiebtem, sublimiertem 2-Nitroimidazol in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit 9, 95 ml 4, 44 n Natriummethoxyd in Methanol versetzt. Es entsteht eine blassrote Lösung. Nach Zugabe einer Prise 2-Nitroimidazol erhält man eine gelbe Lösung, die zuerst auf 1500 erhitzt und anschliessend auf 1090 abgekühlt wird. Unter Rühren werden 10 ml (etwa 10 g) Methyl-4-chlorbutyrat zugegeben. Die Temperatur fällt und steigt nicht spontan.

Das Gemisch wird bei 120-130 30 min gerührt. (UV-Spektrum bei 16 min zeigt, dass die Reaktion beinahe, aber nicht vollständig beendet ist. ) Das Gemisch wird abgekühlt, das Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (0, 3 mm Badetemperatur 45 ) zu einem bernsteinfarbigen Öl abgedampft. In der Zwischenzeit werden 25 ml wasserfreies Methanol in einem Eisbad gekühlt. In das kalte Methanol wird wasserfreies Monomethylamin eingeleitet, bis das Volumen etwa 50-60 ml beträgt. Die erhaltene Lösung wird auf 15'abgekühlt und zu dem oben hergestellten bernsteinfarbigen öligen Ester gegeben. Die entstandene Lösung wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt und 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Nach dem Abdampfen erhält man feuchte Kristalle, die in 25 ml Äthanol aufgeschlämmt, filtriert, mit 2 X 5 ml Äthanol gewaschen und getrocknet werden. Man erhält N-Methyl-2-nitro-1-imidazolbutyramid, das bei 119, 5-121 schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus 70 ml kochendem absolutem Äthanol (Aktivkohle) schmilzt das Produkt bei 125-126 o.
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eine gelbe Lösung, die zunächst auf 1500 erhitzt und anschliessend auf 1200 abgekühlt wird. Es werden nun unter Rühren 10 ml (etwa 12 g) Methyl-5-bromvalerat zugegeben. Die Temperatur sinkt bis auf 108 und steigt nachher spontan bis auf 114 . Das Gemisch wird bei 110-118'während 20 min gerührt.

Das UV-Spektrum des Reaktionsgemisches zeigt, dass die Reaktion vollständig beendet ist. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand bei 75 /0, 5 mm zur Entfernung überschüssigen Esters erhitzt. Das zurückbleibende Öl wird mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff ausgeschüttelt. Das Natriumbromid wird abgenutscht und gewaschen. Die kombinierten Filtrate werden unter vermindertem Druck bei 60 /0, 5mm abgedampft. Man erhält ein bernsteinfarbiges Öl.

25 ml absolutes Methanol wird in einem Eisbad gekühlt. In das kalte Methanol wird wasserfreies Monomethylamin eingeleitet, bis das Volumen etwa 50 ml erreicht. Diese Lösung wird dem obigen öligen Ester zugegeben. Die entstandene Lösung wird bei Raumtemperatur 5 h gerührt und bleibt anschliessend 12 h bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird in einer flachen Schale abgedampft. Das gebildete Öl wird in absolutem Äthanol aufgelöst. Das Äthanol wird abgedampft. Dieser Vorgang wird wiederholt. Man erhält einen kristallinen Feststoff, der nach dem Filtrieren, Waschen mit 4 ml absolutem Äthanol und Trocknen bei 88-90 0 schmilzt. Nach dem Umkristallisieren, erst aus 20 ml absolutem Äthanol und dann aus 25 ml Benzol und 2 ml absolutem Äthanol erhält man N-Methyl-5- (2-nitro-l-
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valeramidfiltriert.

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird in 20 ml absolutem Äthanol gelöst und 1-2 hgekühlt, wobei man einen Feststoff erhält, der bei 136-138 schmilzt. Ein weiterer Ansatz liefert ein Produkt, das bei 144, 5-145, 5 schmilzt. Die freie Base ist nicht lagerbeständig und schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren allmählich niedriger. Das Produkt wird in 125 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Durch die Lösung wird gasförmiger Chlorwasserstoff 30 min eingeleitet. Der ausfallende Feststoff wird isoliert, mit absolutem Äthanol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.

Nach zweimaligem Umkristallisieren aus etwa 20 Volumina 95%igem Äthanol erhält man N- (2-Aminoäthyl)-2-nitro-1-imidazolacetamid-hydrochlorid als einen Feststoff, der bei 189-190
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scheidet sich ein Feststoff ab. Die entstandene Aufschlämmung bleibt bei Raumtemperatur 12 h stehen und wird anschliessend gekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 25 ml und anschliessend mit 10 m1 absolutem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 350 ml kochendem

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Beispiel 14 : 14, 00g o-Nitrobenzylaminhydrochlorid werden teilweise in 120ml Methanol gelöst und mit 15, 1 ml 4, 52 n Natriummethoxid in Methanol versetzt. Das ausfallende Natriumchlorid wird abfiltriert.

Im Filtrat werden 8, 00g 2-Nitro-l-imidazolessigsäure-methylester aufgelöst. Die Lösung bleibt bei Raumtemperatur 20 Tage stehen. Das Gemisch wird anschliessend gekühlt. Die sich bildenden Kristalle werden isoliert, Schmelzpunkt 176-177 o. Nach dem Umkristallisieren aus 200 ml absolutem
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Beispiel 15 : Eine Lösung von 3, 11 g 2-Nitroimidazol in 30 m1 Dimethylformamid und 6, 09 ml 4, 52 n Natriummethoxid in Methanol wird zuerst auf 1520 erhitzt und anschliessend auf 1100 abgekühlt.

Nach Zugabe von 6, 35 g N- (o-Nitrobenzyl) chloracetamid wird das Gemisch bei 100-120 30 min gehalten.

Nach dieser Zeit zeigt das UV-Spektrum der Reaktionslösung, dass die Reaktion vollständig beendet ist. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zu einem dunkelbraunen Öl konzentriert. Dieses Öl wird in 25 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Die Lösung bleibt bei Raumtemperatur etwa 65 h stehen. Man erhält braune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166 . Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol (Aktivkohle) erhält man N- (2-Nitrobenzy1) -2-nitro-1-imidazolacetamid als Kristalle, die bei 166-1680 schmelzen. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Äthanol erhält man Kristalle, die bei 166, 5-168, 5 schmelzen.

Das Infrarot-Spektrum zeigt, dass die bei 166, 5-168, 50 schmelzenden Kristalle
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5-176, 5 imidazol in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit 14, 0 ml 4, 44 n Natriummethoxid in Methanol versetzt. Die vorübergehende blassrote Farbe geht in gelb über. Das Gemisch wird auf 151'erhitzt und anschliessend auf 1150 abgekühlt. Es werden 12, 8 g Chloracet-p-anisidid, Schmelzpunkt 120-121, 50 zugegeben. Die Temperatur fällt auf 100 und steigt nachher spontan auf 101 , wobei die Lösung trüb wird. Das Gemisch wird bei 115-125 20 min gerührt. Nach dieser Zeit zeigt das UV-Spektrum, dass die Reaktion vollständig beendet ist. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird abgedampft (0, 5 mm, Badtemperatur 48 ).

Der zurückbleibende Feststoff wird mit etwa 75 ml absolutem Äthanol zu einer geschmeidigen Paste verrieben. Diese wird noch filtriert. Der Feststoff wird mit 3 X 25 ml absolutem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Das getrocknete Produkt wird fein pulverisiert und
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250,300 (Schulter), 314 mfL, e : = 18, 200, 7200,7700.

Beispiel 17 : Eine Lösung von 9, 00 g 2-Nitro-l-imidazol-essigsäuremethylester und 25 g p-Methoxybenzylamin in 80 ml absolutem Methanol wird bei Raumtemperatur gerührt. Es fällt innerhalb von 25 min eine beträchtliche Menge Feststoff aus. Die Aufschlämmung bleibt noch 2 h bei Raumtemperatur stehen und wird dann 12 h geküblt. Der Feststoff wird filtriert, mit 2x20 ml absolutem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Schmelzpunkt 210-213 . Nach dem Umkristallisieren aus 1500 ml kochendem absolutem Äthanol erhält man N-(4-Methoxybenzyl)-2-nitro-1-imidazolacetamid als flaumige Nadeln,
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wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch bleibt bei Raumtemperatur weitere 5 Tage stehen.

Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit 3 X 25 m1 absolutem Methanol gewaschen (die wesentlichen Anteile der Bernsteinfarbe gehen in das Filtrat und in die Waschflüssigkeit) und getrocknet, Schmelzpunkt 2840 Zers. Dieses Produkt wird in 2800 ml kochendem destilliertem Wasser gelöst und mit 6, 0 g Aktivkohle versetzt. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, filtriert und die Kohle wird gewaschen. Das Filtrat wird 12 h gekühlt, wonach man N-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-nitro-1-imidazolacetamid als farblose feine Nadeln erhält. Schmelzpunkt bei 299-300 Zers. (schnell gemessen aus-
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Xax 235,imidazolessigsäure-methylester, 250ml absolutem Methanol und 23, 5ml 4, 44 n Natriummethoxid in Methanol wird bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt.

Der sich ausscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit absolutem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Der trockene Feststoff wird in 75 ml destilliertem Wasser bei Raumtemperatur aufgeschlämmt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der feuchte, unlösliche Feststoff wird in 175 ml destilliertem Wasser (Aktivkohle) gelöst, zum Sieden erhitzt und heiss filtriert. Nach 12stündigem Kühlen erhält man aus dem gelben Filtrat gelbe Nadeln von N- (2-Imidazolyl)-2- nitro-l-imidazolacetamid, die bei 238-239 unter Zersetzung schmelzen, wenn die Probe langsam aus-

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temperatur 17 h stehen und wird dann eingedampft, wobei ein Kleister zurückbleibt, der mit einem Gemisch von 2, 5 ml Äthanol und 2, 5 ml Benzol verrieben wird.

Die feste Phase wird abfiltriert und mit
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Beispiel 28 : Eine bis zum Gefrieren abgekühlte Lösung von 20, 0 g Natriumhydroxid in 200ml destilliertem Wasser wird mit 43 ml Benzylamin versetzt. Die Lösung wird auf --10 abgeküblt und unter Rühren tropfenweise innerhalb 14 min mit 48, 0 g 4-Chlorbutyrylchlorid versetzt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen --10 und 0 gehalten wird. Es scheidet sich ein weisser Feststoff aus. Die erhaltene Aufschlämmung wird in der Kälte 5 min weitergerührt. Das pH wird dann durch Zugabe von 10, 0 ml Eisessig auf 6 eingestellt. Die Aufschlämmung wird kurz gekühlt. Die feste Phase wird abfiltriert, mit 4x25 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet.

Das so erhaltene N-Benzyl-4-chlorbutyramid schmilzt bei 66-67, 50 und wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

Eine Aufschlämmung von 10, 1 g sublimiertem 2-Nitroimidazol in 100 ml N, N-Dimethylformamid wird mit 20, 4 ml 4, 34 n Natriummethoxid in Methanol versetzt. Die auftretende blassrote Farbe schlägt beim Auflösen des letzten Restes des 2-Nitroimidazoles nach gelb um. Die Lösung wird unter Rühren auf 151'erhitzt, dann auf 1300 abgekühlt und mit 20, 0 g N-Benzyl-4-chlorbutyramid versetzt. Das Gemisch wird bei 120-1280 30 min gerührt und auf 200 abgekühlt. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (0, 1 mm, Badtemperatur 55 ) zu einem bernsteinfarbigem Öl abgedampft. Das Öl wird in 100 ml Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird langsam in einer flachen Schale abgedampft.

Der zurückbleibende braune Rückstand wird mit 30 ml Äthanol verrieben, filtriert und mit 2 x 10 ml Äthanol gewaschen (die Farbe geht dabei zum grössten Teil in das Äthanol über) und getrocknet, dann erneut in 60 ml kochendem Äthanol gelöst, nach Zugabe von ungefähr 3 g Aktivkohle nochmals aufgekocht und heiss filtriert. Das gelbe Filtrat wird abgekühlt. Es scheidet sich fast farbloses N-Benzyl-4- (2-nitro-l-imidazol) butyramid aus, das bei
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Beispiel 29 : 1, 40g 2-Nitro-l-imidazol-milchsäureäthylester werden unter Rühren in eine Lösung von 5, 0 ml Benzylamin in 27 ml absolutem Methanol aufgelöst. Die Lösung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend eingedampft.

Der feuchte Rückstand wird aus 20 ml kochendem Äthanol umkristallisiert und 3 Tage im Kühlschrank stehen gelassen. Der sich bildende Niederschlag wird aus 25 ml kochendem Äthanol unter Zugabe von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält Nadeln von N-Benzyl-3-
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stallisierende Hauptfraktion, die bei 106-127 / (0, 5-1, 0mm) siedet. Diese Hauptfraktion kann aus der gleichen Menge Petroläther umkristallisiert werden. Man erhält Kristalle von 6-Bromcapronsäure,
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dingungen erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck (10mm, Badtemperatur 40') entfernt. Man erhält 6-Bromcaproylchlorid als ein gelbes Öl, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Eine auf 100 abgekühlte Lösung von 2, 87g Natriumhydroxyd in 27 ml destilliertem Wasser wird mit 5, 25 ml Isopropylamin versetzt. Die Lösung wird auf -50 abgekühlt. Ein Viertel des oben erhaltenen 6-Bromcaproylchlorids wird nun unter Rühren tropfenweise zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur zwischen -5 und +5 gehalten wird. Es bildet sich ein Niederschlag. Das pH am Schluss der Reaktion beträgt 6. Die entstandene Aufschlämmung wird während 15 min abgekühlt. Die feste Phase wird filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene N-Isopropyl-6-bromcaproamid wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

2, 82 g sublimiertes 2-Nitroimidazol werden in 5, 74 ml 4, 34 n Natriummethoxid in Methanol aufgelöst. Die Farbe der Lösung ändert sich nach Zugabe einer Prise 2-Nitroimidazol von blassrot nach gelb.

Nach Zugabe von 25 ml N, N-Dimethylformamid wird die Lösung auf l520 erhitzt, dann auf 1000 ab- gekühlt und nach Zugabe von 5, 90 g N-Isopropyl-6-bromcaproamid bei 100-110030 min gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck (0, 3 mm, Badtemperatur 60 0) abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Aceton und Chloroform aufgeschlämmt. Das abgeschiedene Natriumbromid wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft, das spontan kristallisiert. Es wird mit 10 ml destilliertem Wasser verrieben, filtriert und getrocknet. Der getrocknete Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst, von kleinen Anteilen unlöslichem Material getrennt und eingedampft.

Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus 150 ml destilliertem Wasser (1 g Aktiv-

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Beispiel 31 : 25ml absolutes Methanol werden in einem Eisbad abgekühlt. In das kalte Methanol wird wasserfreies Monomethylamin eingeleitet, bis das totale Volumen etwa 60 ml beträgt. In diese Lösung werden 1, 40 g 3- (2-Nitro-l-imidazol)-milchsäureäthylester unter Rühren aufgelöst. Die Lösung wird 19 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in etwa 10 m1 absolutem Äthanol aufgelöst. Das Äthanol wird abgedampft. Zugabe und Abdampfen von Äthanol werden mehrmals wiederholt, bis man eine feste Phase erhält.

Dieser feste Rückstand wird in 5 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt, filtriert, mit 2 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren des trockenen Produktes, einmal aus 5 ml absolutem Äthanol und ein zweites Mal aus 4 ml Äthanol, erhält man Kristalle von N-Methyl-3- (2-nitro-l-imidazolyl) lactamid, die bei 129-132
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ÀBeispiel 32 : Eine auf 0 gekühlte Lösung von 2, 39 g Natriumhydroxid in 20 ml destilliertem Wasser wird mit 5, 8 g einer 40%igen wässerigen Methylaminlösung versetzt und auf-5 abgekühlt. Unterdessen wird aus 7, 27 g 6-Bromcapronsäure nach den obigen Angaben 6-Bromcaproylchlorid hergestellt.

Das 6-Bromcaproylchlorid wird bei einer Temperatur zwischen-5 und +50 tropfenweise in die Natriumhydroxid/Methylamin-Lösung eingetragen. Es bildet sich ein Niederschlag. Die entstandene Aufschlämmung wird 15 min abgekühlt. Das pH wird mit Eisessig auf 6 eingestellt. Das Gemisch wird mit 4x75 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird in wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das erhaltene N-Methyl-6-bromcaproamid wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

3, 60 g sublimiertes 2-Nitroimidazol werden in 7, 34 ml 4, 34 n Natriummethoxid in Methanol gelöst.

Nach Zugabe von 30 ml N, N-Dimethylformamid wird das Gemisch auf 1530 erhitzt, auf 110'abgekühlt und mit 7, 93 g N-Methyl-6-bromcaproamid versetzt. Das Gemisch wird bei 100-115 1 h gerührt.

Die Lösung wird unter vermindertem Druck (0, 3 mm, Badtemperatur 60 ) eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Aceton versetzt. Das ausfallende Natriumbromid wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (0, 3 mm, Badtemperatur 60 ) eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird aus 30 ml kochendem Äthylacetat unter Zugabe von 1 g Aktivkohle umkristallisiert, wobei man N-Methyl-6- (2-nitro-l-imidazol) caproamid erhält, das bei 87, 5-92 schmilzt. Das Produkt wird zweimal aus zwei Teilen kochendem destilliertem Wasser umkristallisiert, wobei man Kristalle erhält, die bei 95-97, 5 schmelzen. Nach dem Umkristallisieren aus 3 Teilen absolutem Äthanol erhält man Kristalle, die bei
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absolutem Methanol wird mit 10ml Isobutylamin versetzt.

Die Lösung bleibt bei Raumtemperatur 17 Tage stehen. Durch Dünnschichtchromatogramm wird sichergestellt, dass kein Ausgangsmaterial zurückbleibt. Die Lösung wird in einer flachen Schale abgedampft. Das zurückbleibende, ölige Kristallgemisch wird mit 20 ml-Portionen Äthanol versetzt, die jeweils langsam abgedampft werden, bis kein Amingeruch erkennbar ist.

Der Rückstand wird mit 2-3 ml absolutem Äthanol verrieben, filtriert, mit
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Beispiel 34 : Eine bis zum Einfrieren abgekühlte Lösung von 14, 5 g Natriumhydroxid in 160 ml destilliertem Wasser wird mit 25 ml Isopropylamin versetzt und auf -120 abgekühlt. 40, 3 g 5-Chlorvalerylchlorid werden unter Rühren innerhalb 17 min tropfenweise zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei -120 bis -50 gehalten wird. Das Gemisch wird bei --8 bis --3 weitere 30 min gerührt. Das pH mit 6, 7 ml Eisessig wird auf 6 eingestellt. Das Gemisch wird mit 500 ml Chloroform und dann nochmals mit 2 X 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (0, 2 mm, Badtemperatur 590) eingedampft. Man erhält N-Isopropyl-5-chlorvaleramid als ein schwach strohfarbiges Öl, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Eine Aufschlämmung von 15, 2 g sublimiertem 2-Nitroimidazol in 150 ml N, N-Dimethylformamid wird in 29, 3 ml 4, 56 n Natriummethoxid aufgelöst. Die entstehende blassrote Farbe geht nach Zugabe einer Prise 2-Nitroimidazol nach gelb zurück. Die Lösung wird unter Rühren auf 1520 erhitzt, auf 130 abgekühlt und mit 26, 0 g N-Isopropyl-5-chlorvaleramid versetzt. Das Gemisch wird nun bei 125-136 30 min gerührt. Das UV-Spektrum in 0, 1 n Natriumhydroxidlösung zeigt keine Spur von nicht umgesetztem 2-Nitroimidazol. Das Gemisch wird auf 130 abgekühlt. Das sich abscheidende Natriumchlorid wird abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen.

Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und unter vermindertem Druck (0, 15 mm, Badtemperatur 58 ) zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in 35 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird in einer flachen Schale abgedampft. Die entstehenden Kristalle werden mit 10ml absolutem Äthanol verrieben, filtriert, mit 3-4 ml Äthanol

gewaschen und dann getrocknet. Das trockene Produkt wird in 45 ml Chloroform gelöst und von etwa 0, 2 g unlöslichem Material abfiltriert.

Nach dem Abdampfen und Umkristallisieren aus 22 ml absolutem Äthanol (Kühlschrank) erhält man Kristalle von N-Isopropyl-5- (2-nitro-l-imidazol) valeramid, die bei 82-830 schmelzen. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 1 Volumen Chloroform und 2 Volumina Tetrachlorkohlenstoff erhält man das Produkt als flaumige, farblose Nadeln, die bei 83-83, 5 iPrf) H
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Beispiel 35 : Eine auf --5 abgekühlte Lösung von 6, 63 g Natriumhydroxid in 22ml destilliertem Wasser wird mit 37 g 25% iger wässeriger Dimethylaminlösung versetzt und auf 0 abgekühlt. Es werden nach den obigen Angaben aus 20 g 6-Bromcapronsäure rohes 6-Bromcaproylchlorid hergestellt.

Dieses wird tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 zugegeben. Das Gemisch bleibt dann in der Kälte noch 15 min stehen. Das pH wird mit Eisessig auf 6 eingestellt und die Lösung wird mit 10 g Natriumchlorid versetzt. Das Gemisch wird mit 4 X 75 ml Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (0, 3 mm, Badtemperatur 50 ) zu einem gelben Öl eingedampft. Das so erhaltene N, N-Dimethyl-6-bromcaproamid wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung versetzt.

Eine Lösung von 10, 0 g sublimiertem 2-Nitroimidazol in 19, 5 ml 4, 56 n Natriummethoxid in Methanol wird mit genügend 2-Nitroimidazol versetzt, um die Farbe der Lösung von blassrot nach gelb zu verschieben. Nach Zugabe von 100 ml Dimethylformamid wird die Lösung auf 1520 erhitzt und anschliessend auf 1000 abgekühlt. Das Gemisch wird mit 21, 6 g N, N-Dimethyl-6-bromcaproamid versetzt und auf 100-120 45 min erhitzt. Nach dieser Zeit zeigt das UV-Spektrum in 0, 1 n Natriumhydroxidlösung keine Spur von nicht umgesetztem 2-Nitroimidazol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck (0, 3mm, Badtemperatur 60 ) abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Chloroform und Aceton aufgeschlämmt. Das sich abscheidende Natriumbromid wird abfiltriert.

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (0, 3 mm, Badtemperatur 60 ) abgedampft, wobei man ein Öl erhält, das nach 12stündigem Kühlen kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus 25 ml kochendem absolutem Äthanol unter Zugabe von 2 g Aktivkohle erhält man N, N-Dimethyl-6- (2-nitro-l-imidazol) caproamid als Kristalle, die bei 73, 5-75, 5 schmelzen. Umkristallisieren aus Äthanol verändert den Schmelzpunkt
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Beispiel 36 : Eine zu 0'abgekühlte Lösung von 5, 80 g Natriumhydroxid in 50ml destilliertem Wasser wird mit 12, 10 g Benzylamin versetzt. Die Lösung wird auf 0 gekühlt und unter heftigem Rühren tropfenweise mit 6-Bromcaproylchlorid (hergestellt aus 20 g 6-Bromcapronsäure gemäss den obigen Angaben) versetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 50 gehalten wird.

Das Gemisch wird weitere 15 min gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet.

Die feste Phase wird in 100 ml Äther gelöst und durch Einengen auf ein kleines Volumen zur Kristallisation gebracht. In dieser Weise erhält man kristallines N-Benzyl-6-bromcaproamid, das bei 55-57 schmilzt.

Eine Aufschlämmung von 3, 68 g sublimiertem 2-Nitroimidazol in 35 m1 N, N-Dimethylformamid wird mit 7, 16 ml 4, 56 n Natriummethoxid in Methanol versetzt. Die entstandene blassrote Lösung wird mit einer Prise 2-Nitroimidazol versetzt, wobei die Farbe in gelb übergeht. Die Lösung wird auf 152 erhitzt, auf 110 abgekühlt und mit 9, 37 g umkristallisiertem N-Benzyl-6-bromcaproamid versetzt. Die Lösung wird 30 min auf 100-115 erhitzt. Nach dieser Zeit zeigt das UV-Spektrum einer Probe in 0, 1 n Natriumhydroxid keine Spur von nicht umgesetztem 2-Nitroimidazol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck (0, 3mm, Badtemperatur 60 ) abgedampft.

Der entstandene gelbe Rückstand wird in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt. Das sich abscheidende Natriumbromid wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff konzentriert, der mit 35 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt wird. Die Aufschlämmung wird abgekühlt, filtriert, mit Äthanol gewaschen und ge-
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Beispiel 37 : Eine Lösung von 35, 5 g sublimiertem 2-Nitroimidazol in 146 ml 2, 09 n Natrium- äthoxid in Äthanol wird mit 52, 0 g Äthyl-3-chlorpropionat versetzt. Das Gemisch wird 16 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige Kristallgemisch wird mit einem Gemisch von 500 ml Äthylacetat und 400 ml 1 n Natriumhydroxid ausgeschüttelt.

Die Äthylacetatphase wird dann mit 100 ml 1 n Natriumhydroxidlösung und anschliessend mit 3 x 100 ml destilliertem Wasser extrahiert. Die Äthylacetatphase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (0, 3mm, Badtemperatur 60 ) eingedampft.

Das zurückbleibende Öl kristallisiert beim Abkühlen und man erhält 3- (2-Nitro-l-imidazol) propionsäure-
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Beispiel 38 : Eine Lösung von 20, 0g 2-Nitro-l-imidazol-essigsäuremethylester in 1200 ml, 0, 1 n
Natriumhydroxid wird 15 min unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, durch
Zugabe von 120 ml 1 n Salzsäure auf pH 1, 7 angesäuert und mit 3 X 1000 ml Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf 600 ml konzentriert, wobei sich ein Niederschlag bildet. Die entstandene Auf- schlämmung wird 12 h gekühlt. Der ausfallende weissliche Feststoff wird isoliert, mit Äthylacetat ge- waschen und getrocknet. Man erhält feste 2-Nitro-l-imidazolessigsäure, die bei 159-1600 schmilzt
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312 mit, s = 7700.

Beim Umkristallisieren aus kochendem Äthylacetat oder kochendem Aceton wird dieses Material teilweise zersetzt und es entsteht ein beträchtlich dunkleres Material mit einem Schmelzpunkt von 146 (explodiert).

Beispiel 39 : Ein Gemisch von 1, 42 g 3-(2-Nitro-1-imidazol)milchsäureäthylester in 22 ml Piperidin wird gerührt, bis die feste Substanz in Lösung gegangen ist (1, 25 h). Die Lösung bleibt bei Raumtemperatur 75 h stehen und wird anschliessend in einer flachen Schale abgedampft. Der gebildete gelbe Kleister wird in etwa 15 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Das Äthanol wird abgedampft. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt, bis eine feste Substanz gebildet wird. Die gebildeten Kristalle werden mit 4 ml absolutem Äthanol verrieben, filtriert, mit 2 X 1, 5 ml Äthanol gewaschen, getrocknet und aus 10 ml kochendem absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält feine farblose Nadeln von N- [3- (2-Nitro-l-imidazolyl)- lactoy1]piperidin, die bei 131-132 0 schmelzen.

Beispiel 40 : Ein Gemisch von 170 ml absolutem Methanol und 100 ml Isobutylamin wird mit 8, 04 g 3- (2-Nitro-l-imidazol) milchsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis sich die feste Substanz aufgelöst hat (etwa 15 min). Die Lösung bleibt bei Raumtemperatur etwa 22 h stehen. Sie wird anschliessend in einer flachen Schale abgedampft. Man erhält einen kristallinen Feststoff, der in absolutem Äthanol aufgeschlämmt wird. Das Äthanol wird abgedampft. Dieser Vorgang mit Äthanol wird mehrmals wiederholt, bis der Amingeruch im wesentlichen verschwunden ist. Die äthanolfeuchte Substanz wird filtriert, mit 8 ml Äthanol gewaschen, getrocknet und aus 50 ml kochenden Äthanol umkristallisiert.

Man erhält N-Isobutyl-3-(2-nitro-1-imidazolyl)lactamid als schwach gelbliche Nadeln, die bei 136-1370 iPrOH
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mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und aus kochendem destillierten Wasser umkristallisiert.

Man erhält N-Isopropyl-3-chlorpropionamid, das bei 69-70, 5 schmilzt.

2, 22 g sublimiertes 2-Nitroimidazol werden in 4, 3 ml 4, 56 n Natriummethoxid in Methanol aufgelöst.
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N-DimethylformamidReaktionsgemisch wird bei 110-130 4 h gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck (0, 3 mm, Badtemperatur 60 ) eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von 50 ml Chloroform, 20 ml gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung und 10 ml destilliertem Wasser heftig geschüttelt. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wird mit 3 ml absolutem Äthanol bei Raumtemperatur verrieben, filtriert und mit 2 ml Äthanol gewaschen.

Man erhält einen weisslichen Feststoff, der aus 3 ml kochendem, ab-
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Beispiel 42 : 2, 04g sublimiertes 2-Nitroimidazol werden in einer äquivalenten Menge Natriummethoxid in Methanol aufgelöst. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl mit Toluol verrieben. Die entstehende feste Substanz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt wird mit einer Lösung von 2, 69 g N-Isopropyl-3-chlorpropionamid in 40 ml Toluol 11 Tage unter Rückflussbedingungen erhitzt.

Die aus unreagiertem Natriumsalz von 2-Nitroimidazol
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Beispiel 43 : 1, 42g 3- (2-Nitro-l-imidazol) milchsäureäthylester werden bei Raumtemperatur mit einem Gemisch von 28 ml absolutem Methanol und 7 ml 3-Methoxypropylamin gerührt, bis die feste Substanz gelöst ist (1, 5 h). Die Lösung bleibt noch 68 h bei Raumtemperatur stehen und wird dann in einer flachen Schale eingedampft. Das zurückbleibende ölige Kristallgemisch wird mit etwa 6 ml absolutem Äthanol verrieben, filtriert, mit etwa 4 ml Äthanol gewaschen, getrocknet und aus 10 ml kochendem ab-

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Beispiel 44 : Eine Lösung von 2, 39 g 4, 5-Dimethyl-2-nitroimidazol in 4 ml 4, 44 n Natriummethoxid in Methanol wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird mit 25 ml Dimethylformamid und 2, 38 g N-Methylchloracetamid versetzt und 15 min unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das klebrige Produkt wird in 160 ml destilliertem Wasser und 17 ml 1 n Natriumhydroxid aufgelöst. Die Lösung wird durch eine Jonenaustauschersäule (mässig vernetzter, stark basischer Polystyrol-Anionenaustauscher ; Acetat ; 2, 4 X20 cm, 0, 075-0, 15 mm Korngrösse) filtriert und mit destilliertem Wasser eluiert. Hiedurch wird
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dampft. Der zurückbleibende klebrige Feststoff wird zweimal in absolutem Äthanol aufgelöst und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird abgedampft.

Nach dem Umkristallisieren aus 40 ml heissem Chloroform erhält man N-Methyl-2- (4, 5-dimethyl-2-nitro-1-imid- azolyl) acetamid als Kristalle, die bei 166-1690 schmelzen. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus
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170-172 schmelzen. 368m {i, s == 11, 700.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Beispiel 45 : Eine im Eisbad unter Rühren abgekühlte Lösung von 10 g gemahlenem, durchgesiebtem, sublimiertem 2-Nitroimidazol in 270 ml In Natriumhydroxidlösung wird tropfenweise mit 10, 0 ml Brom versetzt. Die Bromfarbe verschwindet allmählich und es bildet sich gegen das Ende der Zugabe ein Niederschlag. Die Endlösung entfärbt pH-Papier und gibt gegen Lackmuspapier saure Reaktion. Das Gemisch wird weitere 20 min gekühlt und gerührt. Die feste Substanz wird anschliessend abfiltriert, mit 3 X 10 ml destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus 40 Teilen kochendem EMI15.4 5-Dibrom-2-nitroimidazolN, N-Dimethylformamid wird mit 200 ml 4, 44 n Natriummethoxid in Methanol versetzt. Die erhaltene blassrote Lösung wird mit 2-Nitroimidazol versetzt bis zum Auftreten einer gelben Lösung.

Die Lösung wird zur Entfernung von Methanol in einem offenen Kolben auf 153'erhitzt und wird anschliessend auf 90'abgekühlt und mit 135 ml Methylchloracetat versetzt. Die Temperatur steigt spontan auf 122 und fällt nachher unter Bildung eines Niederschlags. Das Gemisch wird 15 min auf 105-1150 erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (0, 2 mm Badtemperatur 50 ) abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit 500 ml Aceton versetzt. Das Produkt löst sich auf und ausfallendes Salz wird durch Filtrieren entfernt. Die Acetonlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der bräunliche Rückstand wird in 200 ml Äthanol aufgeschlämmt, filtriert, mit 50 ml Äthanol gewaschen und getrocknet.

Nach dem Umkristallisieren aus 350 ml kochendem Methanol unter Zugabe von 12 g Aktivkohle erhält man schwach gelbe blättchenförmige Kristalle von 2-Nitro-l-imidazolessigsäuremethylester, die bei EtOH EMI15.5 schmelzen. ^ maxPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate der allgemeinen Formel EMI15.6 in der A Methylen oder gegebenenfalls hydroxy-substituiertes Polymethylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, B Hydroxy, niederes Alkoxy, Phenyl-niederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy, Halogen-niederes Alkoxy oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel EMI15.7 EMI15.8 <Desc/Clms Page number 16> Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen bedeuten,

wobei diese Reste jeweils zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf bis sechsgliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden ; und R und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl bedeuten, mit der Bedingung, dass dann, wenn gleichzeitig A Methylen und B niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino bedeuten, mindestens einer der Reste Ri und Ra Halogen oder niederes Alkyl darstellt, und der Säureadditionssalze der basischen unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitroimidazol der allgemeinen Formel EMI16.1 in der R. und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-A-COB', (III) in der A die oben gegebene Bedeutung hat, B'dasselbe wie B,

jedoch nicht Hydroxy, bedeutet und X einen anionisch leichtabspaltbaren Substituenten, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI16.2 in der B die oben gegebene Bedeutung hat und t eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, umsetzt ; eine erhaltene Verbindung, in der gleichzeitig A Methylen, B niederes Alkoxy und Ri und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder erwünschtenfalls eine andere erhaltene Verbindung, in der B niederes Alkoxy, Phenyl- EMI16.3 EMI16.4 EMI16.5 EMI16.6 2.

Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI16.7 in der R3'Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Aminoniederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl, R1'Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxyniederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder Rg'und R/zu- sammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen bedeuten, wobei diese Reste jeweils zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf-bis sechsgliedrigen Heterocyclus bilden und der Säureadditionssalze der basischen unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I a), dadurch gekennzeichnet,

dass man 2-Nitroimidazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH-COB', (lila) in der X und B'dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, umsetzt ; eine erhaltene Verbindung, in der B'niederes Alkoxy, Phenyl-niederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy oder Halogen-niederes Alkoxy bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI16.8 <Desc/Clms Page number 17> in der Rs'und R4'die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt, und erwünschtenfalls ein basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI17.1 in der R'Wasserstoff, Phenyl-niederes Alkyl, substituiertes Phenyl-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl oder Halogen-niederes Alkyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen der basischen unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitroimidazol mit einer Verbindung der Formel X-CH-COOR", (IIIb) in der X dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und R" niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl, substituiertes Phenyl-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl oder Halogen-niederes Alkyl, bedeutet, umsetzt ;

eine erhaltene Verbindung, in der R" niederes Alkyl bedeutet, oder erwünschtenfalls eine andere erhaltene Verbindung verseift und erwünschtenfalls ein basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI17.2 in der A'gegebenenfalls hydroxy-substituiertes Polymethylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, und von Säureadditionssalzen der basischen unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I c), dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Nitroimidazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-A'-COB', (III c) in der X und B'dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und A'die oben gegebene Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung der Formel (IV) des Anspruchs 1 umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, in der B niederes Alkoxy, Phenyl-niederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy oder Halogen-niederes Alkoxy bedeutet,

verseift oder mit einem Amin der Formel (V) des Anspruchs 1 umsetzt und erwünschtenfalls ein basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI17.3 in der A und B dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und jeder der Substituenten R1'und Rz' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R1'und Rz'Halogen oder niederes Alkyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen der basischen unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I d), dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitroimidazol der allgemeinen Formel EMI17.4 in der R/und R2'die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (IV) des Anspruchs 1 umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, in der B niederes Alkoxy, Phenyl-niederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy,

Amino-niederes Alkoxy oder Halogen-niederes Alkoxy bedeutet, verseift oder mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) des An- spruchs 1 umsetzt und erwünschtenfalls ein basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt. <Desc/Clms Page number 18> 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet. EMI18.1 EMI18.2 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten B Hydroxy, niederes Alkoxy, Phenylniederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy oder Halogen-niederes Alkoxy bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen A Methylen oder Polymethylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R2 beide Wasserstoff darstellen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen A Äthylen und B Äthoxy bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen A Trimethylen und B Methoxy bedeutet.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen A Tetramethylen und B Methoxy bedeutet.

13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen, B Hydroxy, Phenyl-niederes Alkoxy, substituiertes Phenyl-niederes Alkoxy, Amino-niederes Alkoxy oder Halogen-niederes Alkoxy und Ri und R2 beide Wasserstoff bedeuten.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten B Hydroxy bedeutet.

15. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten B Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeutet.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, EMI18.3 EMI18.4 EMI18.5 kyl darstellt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen A Methylen oder Polymethylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Substituenten man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten Rg und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen, Ri, R2 und Rg alle Methyl und R4 Wasserstoff bedeuten.

21. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe EMI18.6 EMI18.7 EMI18.8 niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten R3 und R4 beide niederes Alkyl bedeuten.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A'Trimethylen und R3 und R, beide Methyl bedeuten.

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A'Tetramethylen und R3 und R beide Methyl bedeuten.

25. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A'Pentamethylen und R3 und R beide Methyl bedeuten. <Desc/Clms Page number 19>

26. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten einer der Reste R, und R4 Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A'Trimethylen, einer der Reste Rg und Ri Wasserstoff und der andere Methyl bedeuten.

28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe undloder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A'Tetramethylen, einer der Reste Rg und R4 Wasserstoff und der andere Methyl bedeuten.

29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A'Pentamethylen, einer der Reste Rg und R4 Wasserstoff und der andere Methyl bedeuten.

30. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A'Äthylen, einer der Reste Rg und R4 Wasserstoff und der andere Isopropyl bedeuten.

31. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe EMI19.1 Wasserstoff und der andere Isopropyl bedeuten.

32. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A'Tetramethylen, einer der Reste Rg und R4 Wasserstoff und der andere Isopropyl bedeuten.

33. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A'Pentamethylen, einer der Reste R g und R4 Wasserstoff und der andere Isopropyl bedeuten.

34. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A'Hexamethylen, einer der Reste Rg und R4 Wasserstoff und der andere Isopropyl bedeuten.

35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen oder Polymethylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen und B die Gruppe-NH- (substituiertes niederes Alkyl) bedeuten, in der die substituierte niedere Alkylgruppe Hydroxy-niederes Alkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl oder Amino-niederes Alkyl bedeutet und Ri und R2 beide Wasserstoff darstellen.

36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen und die substituierte niedere Alkylgruppe 2-Hydroxyäthyl bedeuten.

37. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen und die substituierte niedere Alkylgruppe 3-Methoxypropyl bedeuten.

38. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen und die substituierte niedere Alkylgruppe 2-Aminoäthyl bedeuten.

39. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen oder Polymethylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen und B die Gruppe-NH- (CHs) m- Aryl bedeuten, in der m eine ganze Zahl von 0 bis 6 und die Arylgruppe eine gegebenenfalls halogen-, niederes alkyl-, niederes alkoxy-, trifluormethyl-, nitro- oder amino-substituierte Phenylgruppe oder eine fünf- oder sechsgliedrige, heterocyclische, aromatische, gegebenenfalls halogen-, niederes Alkyl-, niederes alkoxy-, trifluormethyl-, nitrooder aminosubstituierte Gruppe darstellt.

40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten Ri und R beide Wasserstoff bedeuten EMI19.2 EMI19.3

41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen, m 0, Rs Wasserstoff und Ra Methoxy in para-Stellung bedeuten.

42. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A, Trimethylen, m 1 und R4 und Rs beide Wasserstoff bedeuten.

43. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Pentamethylen, m 1 und Rs und Rs beide Wasserstoff bedeuten. <Desc/Clms Page number 20>

44. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen, m 2, Rs Methoxy in metaStellung und Rg Methoxy in para-Stellung bedeuten.

45. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen und m 1 bedeuten.

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten Rs und Rg beide Wasserstoff bedeuten.

47. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten Rs Wasserstoff und R Chlor in orthoStellung bedeuten.

48. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten Rg Wasserstoff und R Nitro in orthoStellung bedeuten.

49. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten Rg Wasserstoff und Rg Methoxy in paraStellung bedeuten.

50. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten Rg Wasserstoff und R Amino in paraStellung bedeuten.

51. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten R und Rg beide Wasserstoff bedeuten und die Arylgruppe die Gruppe EMI20.1 darstellt, in der p die Zahl 3,4 oder 5, q die Zahl 1 oder 2 und Y Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, wobei, falls p+q = 6, Y Stickstoff darstellt und falls p+q = 5, Y Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, mit der Bedingung, dass, falls q die Zahl 2 bedeutet, mindestens einer der Reste Y Stickstoff darstellt, wobei diese Gruppe auch durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert sein kann.

52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten die Arylgruppe eine 2-Imidazolgruppe, A Methylen und m 0 bedeuten.

53. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten die Arylgruppe eine 2-Methyl-4-amino-5pyrimidinylgruppe, A Methylen und m 1 bedeuten.

54. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten die Arylgruppe eine 2-Furanylgruppe, A Methylen und m 1 bedeuten.

55. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten die Arylgruppe eine 3-Pyridylgruppe, A Methylen und m 1 bedeuten.

56. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten die Arylgruppe eine 2-Pyridylgruppe, A Methylen und m 1 bedeuten.

57. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten A Methylen oder Polymethylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen und B eine sekundäre Aminogruppe der Formel EMI20.2 bedeutet, in der Z niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxaniederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen bedeutet, wobei diese Reste jeweils zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf-bis sechsgliedrigen Heterocyclus bilden.

58. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen R. und R2 beide Wasserstoff und A Methylen bedeuten.

59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe EMI20.3 EMI20.4 <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 EMI21.2 EMI21.3 3-Methoxypropyl bedeuten.

63. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten jeder der Reste Rg und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten einer der Reste Rg und R4 Wasserstoff und der andere Methyl bedeuten.

65. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten einer der Reste Rg und R4 Wasserstoff und der andere Isopropyl bedeuten.

66. Verfahren nach Ausspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten einer der Reste Rg und R Wasserstoff und der andere Isobutyl bedeuten.

67. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten Rg und R4 beide Methyl bedeuten.

68. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten R, R2 und Rg alle Wasserstoff und R, die Gruppe- (CH m- Aryl bedeuten, in der m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 und die Arylgruppe gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische aromatische Gruppe darstellen.

69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe und/oder Reaktionsschritte wählt, damit in den Endprodukten m 1 und die Arylgruppe Phenyl bedeuten.

70. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe EMI21.4 EMI21.5 oder Thia-niederes Alkylen bedeutet, wobei diese Reste jeweils zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus bilden.

71. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, dass man geeignete Ausgangsstoffe EMI21.6 gruppe bedeutet.