CH621126A5

CH621126A5 -

Info

Publication number: CH621126A5
Application number: CH122175A
Authority: CH
Inventors: Enzo Dr Tedeschi
Original assignee: Plantex Ltd
Priority date: 1974-02-07
Filing date: 1975-02-03
Publication date: 1981-01-15
Also published as: DE2505068A1; DK42175A; SE7501334L; FR2260344B1; CA1053239A; NL7501449A; GB1493048A; US4267339A; FR2260344A1

Description

621126

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo-[2,l-b]-thiazolen der allgemeinen Formel I

B.

N.

worin A und B die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

5 B.

• NH

0:

[IV]

worin mindestens einer der Substituenten A, B, C und D eine der folgenden Gruppen bedeutet:

(CH2)nCOOR, (CH2)„COO-Q+, (CH2)nCON<, (CH2)„CN, (CH2)nCF3, (CH2) Î1CH2X, (CH2)nŒ2OCOR1, (CH2)nCORi, worin n 0, 1 oder 2 bedeutet,

R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-. Aryl-, Aralkyl- oder alicyclische Gruppe darstellt,

Q ein anorganisches Kation oder ein Ion der Formel

E'-

E"

I +

-NH

erhalten wird und eine gegebenenfalls an der Carbonylgruppe vorhandene Schutzgruppe mit Säure abgespalten wird, und die ls Verbindung der Formel TV durch Cyclisierung und Dehydraü-sierung in eine Verbindung der Formel I übergeführt wird und diese gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz umgewandelt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 20 neuen Imidazo-[2,l-b]-thiazolen der allgemeinen Formel I, worin mindestens einer der Substituenten A, B, C und D eine (CH2)2COOQ-Gruppe bedeutet, worin Q ein anorganisches Kation, beispielsweise Natrium oder Calcium, oder ein Ion

25

E"

E' NH

bedeutet, worin E, E' und E" Wasserstoff bedeuten oder gleiche oder unterschiedliche, gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkylamino- oder Alkylcarbalkoxy- oder Alkylcarboxy-Grup-pen bedeuten, die Nc-Gruppe eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe bedeutet,

X ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Mercapto-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe oder eine N<-Gruppe bedeutet,

R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, und wobei die Substituenten A, B, C und D, die nicht eine der obigen Gruppen bedeuten, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten und C und D zusammen mit der Bindung, durch die sie verbunden werden, eine cycloaliphatische Gruppe bedeuten können, oder einem ihrer physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, mit Ausnahme von

(a) 2-Carbomethyl-3,5-dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo-[2,l-b]-thiazol und

(b) 3,5-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo-[2,l-b]-thiazol, dadurch gekennzeichnet, dass ein a-Halogencarboxylderivat der allgemeinen Formel II

0=C-

-CH D

(II)

worin C und D die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, Y Halogen bedeutet und die Carbonylgruppe durch eine leicht abspaltbare Gruppe geschützt sein kann, mit einem 2-Mer-capto-imidazol-Derivat der allgemeinen Formel in

B-

. NH

[III]

30

bedeutet, worin E, E' und E" Wasserstoff oder gleiche oder unterschiedliche Hydroxyalkyl-, Alkyl-, Alkylamino- (gegebenenfalls substituiert), Alkylcarbalkoxy- oder Alkylcarboxy-Gruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die entspre-

35 chende Imidazo-[2,l-b]-thiazol-carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel gelöst wird, und dass zu der erhaltenen Lösung eine entsprechende Base zugegeben wird.

3. Verfahren zur Herstellung eines quaternären Ammoniumsalzes der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeich-

40 net, dass nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die Verbindung der Formel I hergestellt und mit einem entsprechenden Ester der gewünschten Säure umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 6-Carbomethoxy-imidazol-[2,l-b]-thiazol und seinem Hydro-

45 chlorid.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo-[2,i-b]-thiazol.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3-Methyl-imidazo-[2,l-b]-thiazol-6~carbonsäure.

so 7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3-Methyl-6-carboäthoxy-imidazo-[2,l-b]-thiazol.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3-Methyl-6-carboisopropoxy-imidazo-[2,l-b]-thiazol.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3-

55 Methyl-6-carbobutoxy-imidazol-[2, l-b]-thiazol.

10. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3-Methyl-6-carboisobutoxy-imidazo-[2,l-b]-thiazol.

11. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2,3-Dimethyl-6-carbomethoxy-imidazo-[2,l-b]-thiazol.

60 12. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2-Äthyl-3-methyl-6-carbomethoxy-imidazo-[2,l-b]-thiazol.

13. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2-Carbomethoxy-imidazo-[2,l-b]-5,6,7,8-tetra-hydrobenzo-thia-zol.

65 14. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2-Äthyl-3-methyl-imidazo-[2,l-b]-thiazol-6-carbonsäure.

15. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2,3-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo-[2,l-b]-thiazol.

3

621126

16. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2-Äthyl-3-methyl-6-carboäthoxyimidazo-[2,l-b]-thiazol.

17. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2-(Hydroxyxnethyl)-l',3/-propandiol-2-ammonium-2-äthyl-3-methyl-imidazo-[2,l-b]-thiazol-6-carboxylat.

18. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo-[2,l-b]-thiazolen der allgemeinen Formel I

B,

-N.

(CH2)nCOOR, (CH2)nCOO-Q+, (CH2)„CON<, (Cm)CN, (CH2)„CF3, (CH2)nCH)2X, (CH2)nCH20C0R1, (CH2)nCOR1, worin n 0,1 oder 2 bedeutet,

R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder alicyclische Gruppe darstellt,

Q ein anorganisches Kation oder ein Ion der Formel

E"

E' NH

R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Aral-kyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, und wobei die Substituenten A, B, C und D, die nicht eine der obigen Gruppen bedeuten, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten und C und D zusammen mit der Bindung, durch die sie verbunden werden, eine cycloaliphatische Gruppe bedeuten können, oder einem ihrer physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, mit Ausnahme von

(a) 2-Carbomethyl-3,5-dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo-[2,l-b]-thiazol und

(b) 3,5-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo-[2,l-b]-thiazol, dadurch gekennzeichnet, dass ein a-Halogencarbonylderivat der allgemeinen Formel V

0=C A

Y CH B (V)

worin A und B die obige Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem 2-Amino-thiazol-derivat der allgemeinen Formel VI

C-

D,

.NH,

[VI]

worin C und D die obige Bedeutung besitzen, kondensiert wird und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer Säure in das Säureadditionssalz umgewandelt wird.

19. Verfahren zur Herstellung eines quaternären Ammoniumsalzes der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 18 die Verbindung der Formel I hergestellt und mit einem entsprechenden Ester der gewünschten Säure umgesetzt wird.

io

[I]

Es sind verschiedene oral verabreichbare blutzuckersenkende Arzneimittel bekannt, die hauptsächlich zu den folgen-15 den chemischen Gruppen gehören:

(1) Arylsulfonylharnstoff-Derivate. In diese Gruppe fallen gut bekannte Arzneimittel, beispielsweise Tolbutamid, Chlor-propamid, Dibenclamid, Acetoxamid und Tolazamid. 20 (2) Biguanid-Derivate, beispielsweise Phenformin.

Die Arylsulfonylhamstoffe vermindern den ruhenden Blutzuckerwert bei intakten oder mit Glucose beladenen Tieren, aber bei Tieren, die eine durch Alloxan hervorgerufene, starke 25 Diabetes aufweisen, wirken sie nicht auf diese Art. Beim Menschen wirken die Arylsulfonylhamstoffe nur bei Personen, die eine Pankreasreserve an Insulin besitzen, und bei Nicht-Diabetikern oder schwachen Diabetikern, deren Krankheit begann, als sie erwachsen waren, und bei denen nur eine tägliche Insu-3» lindosis unter 10 Einheiten erforderlich ist. Diese Verbindungen wirken jedoch nicht bei Patienten mit stärkerer Diabetes und in Fällen von Jugenddiabetes oder Diabetes, die durch das Wachstum bedingt wird. Sie können ebenfalls nicht bei Patienten verwendet werden, die eine Neigung zu Ketose oder 35 Ketoacidose aufweisen. Sie können eine starke Hypoglykaemie hervorrufen mit dem akuten neurologischen Bild der Hemipa-rese und des Komas. Diese Verbindungen besitzen keine direkte, insulinartige Aktivität.

Phenformin und bestimmte andere Biguanide sind wirksa-40 mer als die Arylsulfonylhamstoffe, da sie Hypoglykaemie ebenfalls bei Diabetikern mit beschädigter oder ohne Bauchspeicheldrüse oder bei stark alloxan-induzierten Diabetikern ergeben. Die optimale Abnahme der Blutglucosekonzentration (A mittel = 135) wird mit Phenformin in Tieren bei einer 45 Ausgangsglucosekonzentration im Blut von 250 bis 300 mg/ 100 ml erreicht. Eine gewisse Aktivität (A mittel = 90) wird noch bei einer Ausgangskonzentration bis zu 380 mg/100 ml erreicht. Jedoch liegt beim Menschen die therapeutische Dosis von Phenformin nahe an der toxischen Dosis, und Phenformin so kann Anorexie, Nausea, Erbrechen und später Schwäche, Lethargie und Gewichtsverlust ergeben.

Phenformin, kombiniert mit Insulin, stabilisiert einen labilen diabetischen Patienten besser, und dies ist eine der hauptklinischen Anwendungen. Andere Anwendungen sind Fälle eines 55 späten Auftretens der Diabetes, begleitet von Fettleibigkeit, oder primäres und sekundäres Versagen der Arylsulfonylhamstoffe.

Es besteht somit ein Bedarf nach einem neuen, nichttoxischen, antidiabetischem Arzneimittel mit einem insulinähn-60 liehen Wirkungsmechanismus, das oral bei den allerstärksten Diabetes wirkt, beispielsweise bei der jugendlichen oder der durch Wachstum bedingten Diabetes.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass bestimmte Imidazo-[2,l-b]-thiazole die Nachteile der bekannten Antidia-65 betika nicht besitzen und bessere Eigenschaften als Antidiabetika zeigen als bekannte Arzneimittel.

Einige dieser Verbindungen besitzen eine mittlere statistische antihyperglykaemische Aktivität, die grösser ist als die

621126

4

von Phenformin, und sie sind besonders wirksam bei der Behandlung von starker Diabetes in Ratten. Wenn die Blut-glucosekonzentration zu Beginn über 380 mg/100 ml liegt, so kann A einen Mittelwert von über 230 mit einem A % von 55 % erreichen. Unter gleichen Bedingungen betragen der s Mittel-A-Wert und der A%-Wert des Phenformins 50 bzw. 10%. Die anhaltende Aktivitätszeit ist länger als bei Phenformin (5 Stunden) und die Verbindungen sind noch nach 24 Stunden wirksam. Als unerwünschte oder toxische Nebenwirkungen treten weder Glycosurie noch antidiuretische Wirkun- io gen oder andere unerwünschte Aktivitäten auf. Die hypogly-kaemische Wirkung der neuen Imidazo-[2,l-b]-thiazol-deri-vate bei Normalpersonen ist, wie bei Phenformin, sehr niedrig (A 20%), und somit wird ein mögliches hypoglykaemisches Koma vermieden. is

Die neuen Verbindungen sind Imidazo-[2,l-b]-thiazole der allgemeinen Formel

B«

N-

cn

E'-

E" | +

-NH

bedeutet, worin E, E und E" ein Wasserstoffatom oder gleiche 45 oder unterschiedliche Hydroxyalkyl-, Alkyl-, Alkylamino-(gegebenenfalls substituiert), Alkylcarbalkoxy- oder Alkyl-carboxy-Gruppen bedeuten, die N<-Gruppe eine unsubstitu-ierte oder substituierte Aminogruppe bedeutet,

X ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Joda- so tom oder eine Hydroxy-, Mercapto-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxy-Gruppe oder eine N<-Gruppe, wie sie oben definiert wurde, bedeutet, R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, und worin die Substituenten A, B, C und D, wenn sie nicht 55 eine der obigen Gruppen bedeuten, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder heterocyclische Gruppe bedeuten, und C und D zusammen mit der Bindung, durch die sie verbunden werden, eine cycloaliphatische Gruppe bilden können, und 60 ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze, wobei

(a) 2-Carbomethyl-3,5-dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,l-b]thiazol und

(b) 3,5-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,l-b]thiazol nicht es mitumfasst werden sollen.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

c

D<

(Ia)

-(CH2)nCOOR, (CH2)nCOO-Q+, (CH2)„CON<, (CH2)nCN, (CH2)„CF3, (CH2)nCH2X, (CH2)nCH20C0R1, (CH2)nCOR1, 30 worin n 0,1 oder 2 bedeutet,

R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder alicyclische Gruppe darstellt,

Q ein anorganisches Kation, wie Natrium oder Calcium oder 35 ein Ion der Formel worm

A' eine COOR"-Gruppe bedeutet, worin R" ein Wasserstoffatom oder Hydroxyalkylammonium oder ein anorganisches Kation oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, oder eine CH20C0R'"-Gruppe, worin R'" eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet,

C' eine Methyl-, tert.-Butyl- oder gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und

D' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.

In den obigen Formeln enthalten die verzweigten oder geradkettigen Alkylgruppen bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoff atome. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Hexylgruppen. Die Arylgruppe ist bevorzugt eine substituierte oder unsubstitu-ierte Phenyl-, Diphenyl- oder Naphthylgruppe. Aralkylgrup-pen sind bevorzugt die oben erwähnten Arylgruppen, substituiert mit geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 8, mehr bevorzugt mit 1 bis 6, am meisten bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Phenyl-, Diphenyl- oder Naphthylgruppen mit Methyl-, Äthyl- oder Propyl- oder Isopropylgruppen substituiert. Beispiele für alicyclische Gruppen sind Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohe-xyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-Gruppen u.a. In den Alkylami-nogruppen besitzt die Alkylgruppe die oben gegebene Bedeutung. Die heterocyclische Gruppe wird geeigneterweise unter substituierten oder unsubstituierten Imidazolyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppen ausgewühlt.

AJs geeignete Säuren für die Herstellung der Säureadditionssalze können erwähnt werden: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Man kann ebenfalls bestimmte organische Säuren verwenden. Als bevorzugte Ester für die Herstellung der quaternären Ammoniumsalze seien erwähnt: die Ester der Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und von bestimmten aromatischen Schwefelsäuren.

Die beiden obigen Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung nicht mitumfasst werden, sind von Ochiai, Ber. 69, 1650 (1936), beschrieben. Bis jetzt wurde jedoch noch über keine pharmazeutische Aktivität dieser Verbindungen berichtet.

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

B

>N>

[I]

und worin A, B, C und D die oben genannte Bedeutung aufweisen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Halogen-carbonylderivat der allgemeinen Formel II ä

0=

-CH D

(II)

5

621126

worin C und D die oben gegebene Bedeutung besitzt und Y ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom bedeutet und worin die Carbonylgruppe durch eine leicht abspaltbare Gruppe geschützt sein kann, mit einem 2-Mercap-toimidazoI-Derivat der allgemeinen Formel III

B.

NH

[III]

worin A und B die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

serstoffsalz der Verbindung der Formel IV in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Butanol, am Rück-fluss erwärmt.

Die Reaktionszeit für den Ringschluss und das Dehydrati-s sierungsverfahren können in starkem Ausmass variieren, d. h. zwischen 10 Minuten bis zu 24 Stunden liegen, abhängig von den Substituenten und den Reaktionsbedingungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, mit Ausnahme des 2-Thioacetonyl-4(5)-carboäthoxy- 5(4)-methyl-lo imidazols, sind neue Verbindungen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Halogencarbonylderivat der allgemeinen Formel V

15

B.

.NH

D

[IV]

erhält, und eine gegebenenfalls an der Carbonylgruppe vorhandene Schutzgruppe mit Säure abspaltet und man die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Cyclisierung und Dehydratisierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Die Kondensationsreaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird bevorzugt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als geeignete Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden: Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, oder aprotische Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), usw.

Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen durchgeführt, die zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels variieren können.

Die Umsetzung kann in irgendeinem geeigneten Medium, beispielsweise in einem alkalischen, neutralen oder sauren Medium, durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung in einem alkalischen Medium durchgeführt wird, kann ein Metallhydrid oder ein Alkoholat verwendet werden, und das Hauptreaktionsprodukt ist die Verbindung der allgemeinen Formel IV. Wenn die Umsetzung in neutralem Medium bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, ist das Hauptreaktionsprodukt das entsprechende Halogenwasserstoffsalz der Verbindung der allgemeinen Formel IV. Wenn die Kondensationsreaktion in neutralem Medium bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 80 bis 150°C, durchgeführt wird, können die Ringschlussreaktion und die Dehydratisierung der Verbindung der allgemeinen Formel IV direkt erfolgen und die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I wird erhalten.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird, wie oben angegeben, nicht immer isoliert. In einigen Fällen wird die Endverbindung der allgemeinen Formel I direkt erhalten. Manchmal findet eine Ringschlussreaktion statt, aber die Dehydratisierungsreaktion muss noch durchgeführt werden. Wird ein Zwischenprodukt isoliert, so können die Ringschlussreaktion und/oder die Dehydratisierungsreaktion nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden. Bei einem bevorzugten Verfahren werden die Base der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder das Hydroxydihydrothiazol-Derivat in Phosphoroxychlorid oder Schwefelsäure am Rückfluss erwärmt. Bei einem anderen Verfahren wird das Halogenwas-

0= C-A

Y-CH-B

(V)

worin A und B die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und 20 Y ein Halogenatom wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem 2-Amino-thiazolderivat der allgemeinen Formel VI

c -

D -

- NH,

(VI)

30

worin C und D die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.

Diese Kondensationsreaktion wird mit Vorteil in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise in bestimm-35 ten Alkoholen, aprotischen Lösungsmitteln, beispielsweise Methanol, Äthanol, Acetonitril, DMF, DMSO usw., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur veriiert im allgemeinen von 0 bis 150°C. Die Reaktionszeit kann zwischen einigen Minuten und einigen Tagen, abhängig von den Substituenten und den 40 Reaktionsbedingungen, betragen.

Die meisten der Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, V und VI sind bekannt. Solche, die nicht bekannt sind, können leicht nach Verfahren hergestellt werden, die analog zu den Verfahren sind, nach denen die bekannten Verbindun-45 gen hergestellt werden.

Die verschiedenen Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder direkt im Verlauf von einem der obigen Verfahren eingeführt werden oder man kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere der so allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren überführen.

Man kann beispielsweise COOR-, CF3- und COR-Gruppen im Verlauf der Kondensationsreaktion einführen. Die CH2X-, CH2OCOR'-, CN- und CON<-Substituenten werden besser 55 durch Umwandlung der Carbalkoxy-Funktion eingeführt, beispielsweise durch Reduktion zu Hydroxymethyl, Halogenie-rung zu Chlormethyl und Aminolyse der Chlormethylgruppe mit einem primären, sekundären oder cyclischen Amin (X = OH, Cl bzw. N<), Veresterung mit einem geeigneten 60 Säurechlorid der Hydroxymethyl-Funktion (X = CH2O-COR1). Die Umsetzung der Chlormethylderivate mit einem geeigneten Metallalkoholat oder -phenolat ergibt den gewünschten Äther (X = CH2OR). Die Amidgruppe (X = CON<) kann direkt aus dem Ester oder über das Säure-6s chlorid hergestellt werden und aus der Amidgruppe kann die Cyanogruppe erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin mindestens einer der Substituenten A, B, C und D eine (CH2)n-

621126

6

COOQ-Gruppe bedeutet, worin Q ein anorganisches Kation, beispielsweise Natrium und Calcium, oder ein Ion der Formel

E"

I +

E' NH

E

bedeutet, worin E, E und E ein Wasserstoffatom oder gleiche oder unterschiedliche Hydroxyalkyl-, Alkyl-, Alkylamino-(gegebenenfalls substituiert), Alkylcarbalkoxy- oder Alkyl-carboxy-Gruppen bedeuten, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Imidazo-[2,l-b]-thiazol-carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel löst und zu der so erhaltenen Lösung eine Lösung der geeigneten Base zufügt.

Als geeignete Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden: Äthanol, Acetonitril, usw.

Die Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise erhalten werden, beispielsweise indem man die Base in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Alkoholen, Äthylacetat, Acetonitril, usw.) löst und anschliessend die ausgewählte Säure bei einer Temperatur von 0 bis 80°C zugibt, bis der pH-Wert 1 bis 5 beträgt.

Die quaternären Ammoniumsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise indem man die Base mit einem geeigneten Ester der gewünschten Säure, beispielsweise Butylbromid, Methylsulfat, Methyl-p-toluensulfonat, usw., mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I, ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Diese Präparate werden bevorzugt per os verabreicht. Gewünschtenf alls können sie auch in irgendeiner anderen geeigneten Form, beispielsweise durch Injektion, Suppositorien, usw., verabreicht werden. Eine wirksame antidiabetische Dosis ist eine tägliche Dosis von 10 mg bis zu 3 g des neuen Wirkstoffes.

Die Präparate werden somit bevorzugt in Form von Tabletten, Pellets, Kapseln, Ampullen, Pulvern, Körnchen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Injektionen, Suppositorien, usw. verwendet, die auf bekannte Weise hergestellt werden können, beispielsweise durch Zugabe von geeigneten Bindemitteln, Extendern, Trägerstoffen, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Emulgiermitteln, anderen geeigneten therapeutischen Verbindungen, usw.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C aufgeführt und alle Schmelzpunkte unkorrigiert. Die Lösungsmittel in Klammern nach den Schmelzpunkten sind die Lösungsmittel, aus denen die Substanzen umkristallisiert wurden.

Beispiel 1

158 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol [hergestellt wie in JACS 71, 644-647 (1949) beschrieben] werden in 1,51 trockenem Methanol, das 1 M Natriummethylat enthält, suspendiert und 169 g Bromacetaldehyd-dimethylacetal werden langsam zu der Suspension zugegeben. Die Suspension wird 16 Stunden am Rückfluss erwärmt, danach werden 1,5 1 Benzol zugegeben und das Methanol wird verdampft. 2-[4(5)-Carbomethoxy-imidazolyl]-thioacetaldehyd-dimethylacetal fällt aus; nach dem Extrahieren mit Isopropanol des Niederschlags und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 228 g Verbindung. Die Verbindung wird in 1,21 einer 15 %igen wässrigen HCl-Lösung gelöst und dann wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend wird Natriumbi-carbonat bis zu einem pH-Wert von 7,5 zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, man erhält 149 g 3-Hydroxy-6-carbomethoxy-imidazo[2,1 -b]-2,3-dihydro-thiazol.

Die obige Verbindung wird 2 Stunden in 1,41 Phosphoroxy-chlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Wasser und Chloroform werden dann zu dem Rückstand zugegeben und Natriumbicarbonat wird bis zu einem pH-Wert von 7,5 zugefügt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und die Wasserphase wird mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand wird kristallisiert, wobei man 84 g 6-Carbomethoxy-imidazo[2,l-b]-thiazol, Fp. 153 bis 156° (abs. Äthanol), erhält.

Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 6-Carbomethoxy-imidazo[2,l-b]-thiazol, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in Isopropanol wird trockene HCl bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand, 6-Carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol-HCl, wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert, Fp. 182 bis 185°.

Beispiel 3

Eine Lösung aus 15 g 2-Aminothiazol und 31,4 g Äthyl-bromacetoacetat in 200 ml Acetonitril wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluss erwärmt, mit Tierkohle entfärbt und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird getrocknet und destilliert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und konzentrierte Salpetersäure wird dann zu der Lösung tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 4,5 zugegeben. 32 g Äthyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-acetat-nitrat kristallisieren aus, Fp. 102 bis 106° (Aceton).

Beispiel 4

Eine Lösung aus 4,25 g Äthyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-acetat-Base (hergestellt aus dem Nitratsalz, hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) und 8 g Bariumhydroxid-octahydrat in 200 ml Wasser wird 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Schwefelsäure wird dann in die Lösung getropft, bis man das gesamte Barium als Bariumsulfat ausgefällt hat, und so, dass keine überschüssigen SO-Ionen vorhanden sind.

Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird die Lösung mit Chloroform gewaschen und auf ein Viertel ihres Anfangsvolumens konzentriert; man erhält 3,2 g Imidazo[2,l-b]-thia-zol-6-essigsäure, Fp. 193 bis 195°.

Beispiel 5

Eine Lösung aus 15 g 2-Aminothiazol und 40,65 g Äthyl-a-brombenzoyl-acetat in 120 ml absolutem Äthanol wird 12 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält 9 g 5-Carboäthoxy-6-phenylimidazo[2,l-b]-thiazol-hydrobromid, Fp. 198 bis 200°C. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Nach dem Waschen mit alkalischem Wasser und Trocknen wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Äther gelöst. Eine Lösung aus trockener HCl in Isopropanol wird bis zu einem pH-Wert von 3 zugegeben, wobei man 10,2 g 5-Carboäthoxy-6-phenyl-imidaz0[2,l-b]thiazol-hydrochlorid erhält, Fp. 175 bis 178° (abs. Äthanol).

Beispiel 6

18,6 g 2-Mercapto-4(5)-carboäthoxy-5(4)-methyl-imidazol (erhalten durch Nitrosierung von Äthylacetoacetat, Reduktion des Oximinoderivats zu Äthyl-a-amin-acetoacetat und Cycli-sierung mit Kaliumthiocyanat) werden bei Zimmertemperatur in einer Lösung aus 2,3 g Natrium in 150 ml abs. Äthanol gerührt. 19,7 g a-Brom-acetaldehyd-diäthylacetal werden zu s

l#

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

621126

der Lösung zugegeben und die erhaltene Suspension wird 12 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. 28,7 g 2-[4(5)-Carboäthoxy-5(4)-methylimid-azolylj-thioacetaldehyd-diäthylacetal werden als Öl erhalten. Das Öl wird in 1500 ml einer 15 %igen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbonat fällt 3-Hydroxy-5-methyl-6-carbäthoxy-imidazo[2,l-b]-2,3-dihydrothiazol aus und wird abfiltriert, Fp. 123 bis 124° (Äthylacetat).

13 g der obigen Verbindung werden in 130 ml Phosphor-oxychlorid am Rückfluss erwärmt. Nach dem Verdampfen im Vakuum des Lösungsmittels wird der Rückstand in Eis-Wasser gelöst, mit Natriumcarbonat neutralisiert, wobei man nach der Filtration 7 g 5-Methyl-6-carboäthoxy-imidazo[l,2-b]thiazol erhält, Fp. 102 bis 103° (Hexan).

Beispiel 7

(a) Die gleiche Reaktion wie von Ochiai [Ber. 69,1650 (1936)] beschrieben wird durchgeführt, d. h. 2-Mercapto-4(5)-carboäthoxy-5(4)-methyl-imidazol wird mit Chloraceton bei Zimmertemperatur umgesetzt, wobei man 2-Thioacetonyl-4(5)-carboäthoxy-5(4)-methylimidazol erhält. Das Imidazol-derivat wird mit Phosphoroxychlorid umgesetzt, wobei man 3,5-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,l-b]thiazol erhält, Fp. 141 bis 142°.

(b) Eine Lösung aus 11,4 g 2-Amino-4-methylthiazol und 21 g Äthyl-a-brom-äthylglyoxalat in 200 ml Acetonitril wird 5 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erwärmt und dann eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach der Entfärbung und Eindampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert. 16 g 3,5-Dimethyl-6-carboäth-oxy-imidazo[2,l-b]thiazol fallen aus und werden abfiltriert, Fp. 141 bis 142° (Äthylacetat).

Beispiel 8

(a) Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbometh-oxyimidazol und 10,17 g Chloraceton in 80 ml abs. Äthanol wird 20 Stunden am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird dann abgekühlt und Äther wird zugegeben, wobei man nach der Filtration 16 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thia-zol erhält, Fp. 169 bis 174° (Essigsäure).

(b) Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbometh-oxyimidazol und 10,17 g Chloraceton in 100 ml abs. Äthanol wird 2 'A Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird konzentriert und dann wird Äther zugegeben, wobei man 25 g 4(5)-Carbomethoxy-2-acetonyl-thioimidazol-hydrochlorid erhält. Die Base mit einem Fp. von 106,5 bis 107,5°, die aus dem Hydrochlorid erhalten wird, wird in 125 ml POCb 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird dann im Vakuum konzentriert und Eis-Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben. Nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 17 g 3-MethyI-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol erhält, Fp. 170 bis 173° (Isopropanol).

Beispiel 9

5 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol, hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, werden unter Rühren bei Zimmertemperatur in 100 ml Acetonitril, welches 10 ml Methyljodid enthält, gelöst. Nach 24 Stunden kristallisieren 3 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazoliumme-thyljodid und werden abfiltriert.

Das Filtrat wird dann eingedampft und der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung, die man erhält, wird mit Chloroform extrahiert. Das Wasser wird im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Nach der Konzentration wird Äther zugegeben, wobei man zusätzlich 2,5 g des obigen quaternären Salzes erhält, Fp. 179 bis 182° (Zers.).

Beispiel 10

100 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) werden 2 Stunden in 500 ml einer wässrigen Lösung aus 10%iger NaOH am Rückfluss erwärmt. Essigsäure wird dann in die Lösung bis zu einem pH-Wert von 5 getropft. Die Lösung wird dann gekühlt, wobei man nach dem Filtrieren 71g 3-Methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure, Fp. 245 bis 247°, erhält.

Beispiel 11

1 g 3-Methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, wird in 10 ml Äthanol am Rückfluss erwärmt und eine Lösung aus 0,57 g 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol in 10 ml Äthanol wird zugegeben. Nach dem Abkühlen fallen 1,5 g 2'-(Hydroxymethyl)-l',3-propandiol-2 -ammonium-3-methyl-imidazo[2, l-b]-thia-zol-6-carboxylat aus, die abfiltriert werden, Fp. 196 bis 197°.

Beispiel 12

1 g 3-Methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, wird in 10 ml Äthanol am Rückfluss erwärmt und eine Lösung aus 0,49 g 2-Amino-2-methyl-l-propanol in 5 ml Äthanol wird zugegeben. Nach dem Abkühlen fällt 1 g 2 -Methyl-r-propanol-2-ammonium-3-methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carboxylat aus, das abfiltriert wird, Fp. 235 bis 238°.

Beispiel 13

1 g 3-Methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, wird in 25 ml Äthanol am Rückfluss erwärmt und eine Lösung aus 0,55 g Triäthylamin in 5 ml Äthanol wird zugegeben. Äther wird zu der gekühlten Lösung zugegeben, bis eine ölige Schicht auftritt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei man 1,4 g öliges Triäthylammonium-3-methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carb-oxylat erhält.

Beispiel 14

1 g 3-Methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, wird in 25 ml Äthanol am Rückfluss erwärmt und eine Lösung aus 0,56 g Dimethyl-aminopropylamin in 2 ml Äthanol wird zugegeben. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, man erhält 1,5 g öliges, wasserlösliches 3'-Dimethylaminopropyl-l -ammonium-3-methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carboxylat.

Beispiel 15

0,41 g Glycinmethylester-chlorhydrat werden in 5 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumbicarbonat bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert und dann schnell mit zweimal 10 ml Chloroform extrahiert. Eine kochende Lösung aus 1 g 3-Methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, in 25 ml Äthanol wird zu dem obigen Extrakt zugegeben. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel eingedampft und man erhält 1,2 g öliges, wasserlösliches Methyl-ammoniumätha-noat-3-methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carboxylat.

Beispiel 16

Zu einer Lösung aus 6,3 g Phosphorpentachlorid in 120 ml trockenem Methylenchlorid werden 5 g 3-Methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 10 beschrie-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

621126

ben) zugegeben und die erhaltene Suspension wird 3 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach dem Verdampfen im Vakuum des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand, nämlich 3-Methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carboxychlorid-chlorhydrat in 100 ml abs. Äthanol gelöst und die Lösung wird 4 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird bis zu einem pH-Wert von 7,5 neutralisiert,

wobei man 5 g 3-Methyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,l-b]thiazol erhält, Fp. 117 bis 119°.

Beispiel 17

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 4,8 g 3-Methyl-6-carbopropoxy-imidazo[2,l-b]thiazol hergestellt, Fp. 79 bis 81°.

Beispiel 18

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 3,5 g 3-Methyl-6-carboisopropoxy-imidazo[2,l-b]thiazol hergestellt, Fp. 96 bis 98° (die Reaktionszeit zwischen dem Acylchlorid und dem Alkohol beträgt ungefähr 24 Stunden).

Beispiel 19

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 4,8 g 3-Methyl-6-carbobutoxy-imidazo[2,l-b]thiazol hergestellt, Fp. 79 bis 83°.

Beispiel 20

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 4,2 g 3-Methyl-6-carboisobutoxy-imidazo[2,l-b]thiazol hergestellt, Fp. 80,5 bis 81,5° (Hexan).

Beispiel 21

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 4,5 g 3-Methyl-6-sek.-carbobutoxy-imidazo[2,l-b]thiazoI hergestellt, Fp. 84-86° (Hexan); (die Reaktionszeit zwischen dem 3-Methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carboxylchlorid und dem sek.-Butanol beträgt ungefähr 14 Stunden).

Beispiel 22

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 5,5 g 3-Methyl-6-carbooctanoxy-imidazo[2,l-b]thiazol hergestellt, Fp. 72 bis 75° (Hexan/Petroläther).

Beispiel 23

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 4,5 g 3-Methyl-6-carbocyclohexanoxy-imidazo[2,l-b]thiazol hergestellt, Fp. 127 bis 129° (Hexan/Chloroform).

Beispiel 24

100 ml trockenes Äthylamin werden in das Acylchlorid, hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben, getropft und die Temperatur wird bei -20° gehalten. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei 0° und 1 Stunde bei 10° gerührt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand wird mit wässri-ger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird dann entfernt und man erhält ein Öl. Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und konz. Salpetersäure wird durch Tropfen zugefügt, bis der pH-Wert 3 beträgt. 6 g 3-Methyl-6-äthylcarboxamid-imidazo[2,l-b]thiazol-nitrat werden erhalten, Fp. 135 bis 139° (Methyläthylketon) (Zers.).

Beispiel 25

Auf analoge Weise wie in Beispiel 24 beschrieben werden 6 g 3-Methyl-6-diäthylcarboxamid-imidazo[2,l-b]thiazolnitrat hergestellt, Fp. 130 bis 132° (Zers.). (Die Reaktion wird bei der Siedetemperatur des Diäthylamins durchgeführt.)

Beispiel 26

(a) 48 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol, hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, suspendiert in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF), werden in eine Suspension aus 12 gLÏAlH4 in 150 ml trockenem THF getropft. Die Reaktionstemperatur wird bei 25 bis 30° gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Suspension 1 Stunde bei Zimmertemperatur gehalten und dann wird überschüssiges LÌA1H4 durch Zugabe von Äthylacetat und Wasser zerstört.

Die Suspension wird filtriert und der erhaltene Kuchen wird mit heissem Äthanol gewaschen und die vereinigten Lösungen werden konzentriert, wobei man 34 g 3-Methyl-6-hydroxy-methyl-imidazo[2,l-b]thiazol erhält, Fp. 156 bis 157° (Methyläthylketon).

(b) 100 ml einer 70%igen Lösung aus NaAlH2(CH30CH2-CH20)2 in Benzol werden bei 25° in eine Suspension von 25 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol, hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, in 250 ml trockenem THF getropft. Die Suspension wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend werden langsam 25 ml Wasser zugegeben. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert, wobei man 21 g 3-Methyl-6-hydroxymethyl-imidazo[2,l-b]thiazol erhält, Fp. 155 bis 156° (Methyläthylketon).

Beispiel 27

10 g 3-Methyl-6-hydroxymethyl-imidazo[2,l-b]thiazol, hergestellt nach einem der in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren, werden 2 Stunden in 100 ml SOCI2 am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird dann abgekühlt und 50 ml Äther werden zugegeben, wobei man 11 g 3-Methyl-6-chlormethyl-imidazo[2,l-b]-thiazol-hydrochlorid erhält, Fp. >280°.

Beispiel 28

3,4 g 3-Methyl-6-chlormethyl-imidazo[2,l-b]thiazol-hydro-chlorid, hergestellt wie in Beispiel 27 beschrieben, werden unter Rühren in eine gekühlte Lösung aus 3,5 g Natriumphe-nolat in 100 ml THF gegeben. Nach ungefähr 1 Stunde wird das Natriumchlorid, das ausfällt, abfiltriert, das Lösungsmittel wird abgedampft und saiures Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben. Die wässrige Lösung wird bei einem pH-Wert von 3 bis 6 mit Chloroform extrahiert. Der pH-Wert wird dann auf 7 bis 7,5 erhöht und die wässrige Lösung wird erneut mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel wird dann eingedampft. Man erhält 4 g 3-Methyl-6-phenoxymethyl-imidazo[l,2-b]thiazol, Fp. 190 bis 192° (Methyläthylketon).

Beispiel 29

3,4 g 3 -Methyl-6-chlormethyl-imidazo[2,1 -b]-thiazol werden langsam zu 50 ml gekühltem und gerührtem Morpholin gegeben. Man rührt weiter 1 Stunde bei Zimmertemperatur und eine weitere Stunde bei 40 bis 50°C. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung, die man erhält, wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird bei einem pH-Wert von 5 bis 6 mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Äthylacetat wird zu dem Rückstand zugegeben, man erhält 4,5 g 3-Methyl-6-morpholino-methyl-imidazo[2,l-b]thiazol, Fp. 203 bis 204° (Methyläthyliceton).

Beispiel 30

Eine Lösung aus 5 g 3-Methyl-6-hydroxymethyl-imi-dazo[2,l-b]thiazol in 100 ml trockenem Chloroform wird bei 35° in eine Lösung aus 15 ml Butyroylchlorid und 12 ml Pyridin in 75 ml trockenem Chloroform getropft. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und

8

s

10

15

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

9

621126

dann filtriert. Das Filtrat wird durch Eindampfen konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in abs. Äthanol gelöst und ein Strom trockener Chlorwasserstoffsäure wird in die Lösung eingeleitet, wobei man 4,5 g 3-Methyl-6-butyroxymethyl-imidazo[2,l-b]thiazol-hydrochlorid erhält, Fp. 126 bis 128°.

Beispiel 31

Eine Lösung aus 5 g 3-Methyl-6-hydroxymethyl-imi-dazo[2,l-b]thiazoI in 100 ml trockenem Chloroform wird bei Zimmertemperatur in eine Lösung aus 20 ml p-Chlorbenzoyl-chlorid und 12 ml Pyridin in 75 ml trockenem Chloroform getropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Isopropanol gelöst und ein Strom aus trockenem Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet, wobei man 6 g 3-Methyl-6-p-chlorbenzoyloxyme-thyl-imidazo[2,l-b]thiazol-hydrochlorid erhält, Fp. 198 bis 199°.

Beispiel 32

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol werden in einer Lösung aus 15,8 g Brommethyläthylketon (hergestellt durch Bromierung von Methyläthylketon in Anwesenheit eines Äquivalents Kaliumchlorat in Wasser, Fp. 75 bis 80°/60 mm Hg; 103 bis 105°/150 mm Hg) in 100 ml abs. Äthanol suspendiert. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und dann mit einer wässrigen 5 %igen Natriumcarbo-natlösung neutralisiert, bis ein pH-Wert von 6,5 erreicht ist. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert und das Chloroform wird dann verdampft, wobei man 23 g des semi-kristalli-nen 4(5)-Carbomethoxy-2-(Y-methylacetonyl-thio)-imidazols erhält. Diese Verbindung wird 5 Stunden in 230 ml Phosphor-oxychlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird dann eingedampft, Eis-Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben und die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, wobei man 16 g 3-Äthyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thia-zol erhält, Fp. 147 bis 149° (Äthylacetat).

Beispiel 33

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol werden in einer Lösung aus 16,5 g Brommethylpropylketon (hergestellt durch Bromierung von Methylpropylketon in Anwesenheit eines Äquivalents Kaliumchlorat in Wasser, Kp. 88 bis 94°/ 50 mm Hg) in 100 ml abs. Äthanol suspendiert. Die Suspension wird dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und die erhaltene Lösung wird dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, dann mit einer 5 %igen wässrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die Lösung wird dann mit Chloroform extrahiert und das Chloroform wird eingedampft, wobei man 24 g öliges 4(5)-Carbomethoxy-2-(Y-äthylacetonyl-thio)-imidazol erhält.

Das Öl wird 3 Stunden in 250 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, Eis-Wasser wird zugegeben und die Lösung, die erhalten wird, wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 14 g 3-Propyl-5-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]-thiazol erhält, Fp. 149 bis 150° (abs. Äthanol).

Beispiel 34

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazoI werden in einer Lösung aus 18 g a-Brommethyl-tert.-butylketon (hergestellt durch Bromierung von Pinacolin in Anwesenheit einer katalytischen Menge wasserfreiem Aluminiumchlorid; Kp. 88,5 bis 90°/17 mm Hg) in 100 ml abs. Äthanol suspendiert.

Die erhaltene Suspension wird V2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Bromhydrat von 4(5)-Carbomethoxy-2-(Y,Y,Y-trimethyl-acetonylthio)-imidazol fällt aus und wird abfiltriert. Nach Neutralisation des Salzes werden 19 g der freien Base erhalten, Fp. 110 bis 111° (Äther).

Die obige Base wird 12 Stunden in 190 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. (Die Cyclisierungsreaktion ist nicht beendigt und am Ende der Umsetzung kann etwas Ausgangsprodukt festgestellt werden.) Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert und mit einer Chloroform/Petroläther-40-60°-Mischung (20/80) elu-iert, wobei man 5,4 g 3-tert.-Butyl-6-carbomethoxy-imi-dazo[2,l-b]thiazol erhält, Fp. 134 bis 135°.

Beispiel 35

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol und 22 g co-Bromacetophenon [hergestellt wie in Zhuk. Obshch. Khim 33,1135 (1963) beschrieben] in 100 ml abs. Äthanol wird 2]/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 30 g 4(5)-Carbomethoxy-2-phenacylthio-imidazol-hydrobro-mid werden abfiltriert.

Die freie Base, kristallisiert aus Aceton, wird 5 Stunden in 250 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonat nautralisiert, bis ein pH-Wert von 6 erreicht wird, und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 21 g 3-Phenyl-6-carbomethoxy-imi-dazo[2,l-b]thiazol erhält, Fp. 172 bis 173° (Aceton).

Beispiel 36

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol und 25 g co-Brom-p-chloracetophenon (hergestellt durch Bromierung von 17 g p-Chloracetophenon in Dioxan/ Äther 1:2) in 150 ml abs. Äthanol wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 200 ml Äther den dann zugegeben, wobei man 34 g des Hydrobromids von 4(5)-Carbomethoxy-2-(p-chlor-phenacylthio)-imidazol erhält.

30 g der freien Base, hergestellt aus dem Hydrobromid, werden 10 Stunden in 250 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, Eis und Chloroform werden zu dem Rückstand zugegeben und Natriumcarbonat wird langsam zu der Lösung, bis zu einem pH-Wert von 7, zugefügt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, man erhält 17 g 3-p-Chlorphenyl-6-carbomethoxy-imidazo[2, l-b]thiazoI, Fp. 229 bis 230° (Zers.) (Methanol).

Beispiel 37

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol und 29,7 g cü-Brom-p-phenyl-acetophenon (hergestellt durch Bromierung von 21g p-Phenylacetophenon in Dioxan/Äther 1:2) in 400 ml abs. Äthanol und 250 ml trockenem Methylenchlorid wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 37 g des Hydrobromids von 4(5)-Carbomethoxy-2-(p-phenylphenacyl-thio)-imidazol werden erhalten.

29 g der aus dem Hydrobromid erhaltenen freien Base werden 7 Stunden in 300 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 36 beschrieben aufgearbeitet, wobei man 22 g 3-p-Phe-nyl-phenyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol erhält, Fp. 186 bis 188° (Acetonitril).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

621126

10

Beispiel 38

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol und 25 g oj-Brom-ß-acetonaphthon [hergestellt gemäss J. O. C. 11, 21 (1946)] in 150 ml abs. Äthanol wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 25 g des Hydrobromids von 4(5)-Carbomethoxy-2-naphthacylthio-imidazol werden erhalten. Das Salz wird neutralisiert, wobei man 21 g der freien Base erhält, Fp. 162 bis 163,5° (abs. Äthanol).

Die Base wird mindestens 36 Stunden in 200 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt und die Lösung wird dann auf ähnliche Weise wie in Beispiel 36 beschrieben aufgearbeitet, wobei man 12 g 3-(ß-Naphthyl)-6-carbomethoxy-imi-dazo[2,l-b]-thiazol erhält, Fp. 187 bis 188°.

Beispiel 39

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol werden in einer Lösung aus 19 g co-Brommethyl-a-furylketon (hergestellt durch Bromierung von Methyl-a-furylketon in Dioxan/ Äther) in 150 ml abs. Äthanol suspendiert und die Suspension wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man 26 g des Hydrobromids von 4(5)-Carbomethoxy-2-(a-fura-cylthio)-imidazol erhält. Nach der Neutralisation werden 20 g der freien Base erhalten, Fp. 139 bis 141° (Äthylacetat).

Die Base wird 12 Stunden in 200 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum verdampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst und 3-(2'-FuryI)-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol-hydro-chlorid wird abfiltriert. Nach der Neutralisation wird die freie Base erhalten, Fp. 169 bis 170° (Methyläthylketon).

Beispiel 40

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol werden in einer Lösung aus 20,5 g co-Brommethyl-a-thienylketon (hergestellt durch Bromierung von Methyl-a-thienylketon in Dio-xan/Äther) in 150 ml abs. Äthanol suspendiert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei man 26 g des Hydrobromids von 4(5)-Carbomethoxy-2-(a-thienacylthio)-imidazol erhält.

Das Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, wobei man 22 g der freien Base erhält, Fp. 125 bis 126° (Äthylacetat).

Die Base wird 10 Stunden in 200 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst, die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, man erhält 17,5 g 3-(2'-Thienyl)-6-carbomethoxy-imi-dazo[2,l-b]thiazol, Fp. 161,5 bis 163,0° (abs. Äthanol).

Beispiel 41

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol und 21,45 g Äthylbrompyruvat werden in 200 ml abs. Äthanol gelöst und die Lösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft, Wasser und Chloroform werden zu dem Rückstand zugegeben und die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert. Nach der Extraktion mit Chloroform, dem Trocknen, der Entfärbung und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 36 g Äthyl-a-oxo[4(5)-carbomethoxy-2-imidazolyl]-thiopropionat.

Diese Verbindung wird 2 Stunden in 360 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird verdampft und Wasser und Chloroform werden zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird dann verdampft, wobei man 18,5 g 3-Carboäthoxy-6-

carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol erhält, Fp. 187 bis 189° (Äthylacetat).

Beispiel 42

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol und 20,9 g Äthyl-bromacetoacetat in 250 ml Acetonitril wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Entfärbung wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wird in einer Mischung aus Chloroform und Wasser gelöst. Natriumcarbonat wird dann zugefügt, bis ein pH-Wert von 7,5 erreicht ist. Die Wasserphase wird mehrere Male mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase einige Male mit Wasser. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel wird dann verdampft, wobei man 32,5 g öliges Äthyl-2-[4(5)-carbomethoxy-2-imidazolyl]-thioacetoacetat erhält.

Das Öl wird 15 Minuten in 180 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und der erhaltene Rückstand wird in einer Mischimg aus Benzol und Äther gelöst. Die Lösung wird konzentriert, wobei man 14 g Äthyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol-3-acetat erhält, Fp. 152 bis 154°.

Beispiel 43

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxyimi-dazol und 16,6 g a-Bromvaleraldehyd (hergestellt durch direkte Bromierung von Valeraldehyd, Kp. 36 bis 38°(4 mm Hg) in 100 ml abs. Äthanol wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 4,5 g nichtumgesetztes Imidazol werden abfiltriert, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser und Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird verdampft, wobei man 11g 4(5)-Carbomethoxy-2-(a-formylbutylthio)-imidazol erhält, Fp. 160 bis 162°.

Diese Verbindung wird 4 Stunden in 110 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, wobei man 10,5 g 2-Propyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol erhält, Fp. 155 bis 156° (Methyläthylketon).

Beispiel 44

Eine Lösung aus 15,8 g Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol und 15,1 g a-Bromäthylmethylketon (hergestellt auf analoge Weise wie in Beispiel 32 beschrieben, Kp. 87 bis 88°/ 150 mm Hg) in 120 ml abs. Äthanol wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird dann verdampft und der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird verdampft, man erhält 23 g semikristallines 4(5)-Carbomethoxy-2-(a-methyl-acetonylthio)-imidazol.

Diese Verbindung wird 3 Stunden in 230 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, man erhält 17 g 2,3-Dimethyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol, Fp. 180 bis 181° (abs. Äthanol).

Beispiel 45

Eine Suspension aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbometh-oxy-imidazol in einer Lösung aus 16,5 g a-Brompropylmethyl-keton (hergestellt auf analoge Weise wie in Beispiel 33

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

621126

beschrieben, Kp. 76 bis 82°/50 mm Hg) in 100 ml abs. Äthanol wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Die erhaltene Lösung wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird verdampft, wobei man 22 g 4(5)-Carbo-methoxy-2-(a-äthyl-acetonylthio)-imidazol erhält, Fp. 105 bis 106°.

Diese Verbindung wird 2V2 Stunden in 200 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird verdampft, der Rückstand in Eis-Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, man erhält ein Öl, welches nach dem Waschen mit Äther 14 g 2-Äthyl-3-methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazoI ergibt, Fp. 94 bis 95°.

Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Propyl-3-methyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,l-b]thiazol

2-ButyI-3-methyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,l-b]thiazol

2-Isoamyl-3-methyl-6-carboäthoxy-imidazol[2,l-b]thiazol

Beispiel 46

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol und 23,4 g a-Brombenzylmethylketon in 150 ml abs. Äthanol wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Chloroform wird verdampft, wobei man 38,5 g eines Öls, nämlich 4(5)-Carbomethoxy-2-(a-phenyl-acetonyl-thio)-imidazol, erhält.

Das Öl wird 1 Stunde in 200 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluss erwärmt und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst und Natriumbicarbonat wird zu der erhaltenen Lösung zugegeben, bis zu einem pH-Wert von 7,5. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, man erhält 17 g 2-Phenyl-3-methyl-6-carbomethoxy-imi-dazo[2,l-b]thiazol, Fp. 155 bis 157° (Äthylacetat).

Beispiel 47

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol und 17,7 g a-Bromcyclohexanon in 150 ml trockenem Butanol wird 1 Stunde auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird dann an einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert, wobei man 14,5 g 2-Carbometh-oxy-imidazo[2,l-b]-5,6,7,8-tetrahydro-benzothiazol erhält, Fp. 97 bis 99° (Petroläther/Äther-Mischung).

Beispiel 48

4,5 g 2,3-Dimethyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-b]thiazol (hergestellt wie in Beispiel 44 beschrieben) werden 2 Stunden in 25 ml 10%iger NaOH am Rückfluss erwärmt. Die Lösung, die man erhält, wird auf 40° abgekühlt und Essigsäure wird in die Lösung bis zu einem pH-Wert von 5 zugetropft. Die Lösung wird dann gekühlt, und man erhält nach der Filtration 4,1 g 2,3-Dimethyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure, Fp. 260 bis 261°.

Beispiel 49

1,5 g 2-Äthyl-3-methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,l-bjthiazol (hergestellt wie in Beispiel 45 beschrieben) werden 2

Stunden in 5 ml 10%iger NaOH am Rückfluss erwärmt. Die erhaltene Lösung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 48 beschrieben behandelt, man erhält 1,2 g 2-Äthyl-3-methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure, Fp. 243 bis 245°.

Beispiel 50

2,1 g 2-Äthyl-3-methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbon-säure, hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben, werden in 50 ml Äthanol am Rückfluss erwärmt und eine Lösung aus 1,2 g 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol in 10 ml Äthanol wird zugegeben. Das Lösungsmittel wird dann verdampft, und man erhält 3 g 2-(Hydroxymethyl)-r,3'-propan-diol-2/-ammonium-2-äthyl-3-methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carboxylat, Fp. 164 bis 165° (Isopropanol).

Beispiel 51

1 g 2-Äthyl-3-dimethyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbon-säure, hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben, wird in 20 ml Äthanol am Rückfluss erwärmt und eine Lösung aus 0,75 g Triäthanolamin in 5 ml Äthanol wird zu der Lösung zugegeben. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und ein öliges Salz, nämlich Triäthanolammonium-2-äthyl-3-methyl-imi-dazo[2,l-b]thiazol-6-carboxylat, wird erhalten.

Beispiel 52

2,5 g 2,3-Dimethyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 48 beschrieben) werden zu einer Lösung aus 3,3 g Phosphorpentachlorid in 70 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und die erhaltene Suspension wird 3 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml abs. Äthanol gelöst und die Lösung wird dann 24 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung wird mit Na2CÛ3 neutralisiert. Nach der Extraktion mit Chloroform und Eindampfen bis zur Trockene werden 2,1 g 2,3-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,l-b]thiazol erhalten, Fp. 108 bis 110° (Aceton).

Beispiel 53

Auf analoge Weise wie in Beispiel 52 beschrieben werden aus 5 g 2-Äthyl-3-methyl-imidazo[2,l-b]thiazol-6-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 50 beschrieben) 4,8 g 2-Äthyl-3-methyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,l-b]-thiazol erhalten, Fp. 64 bis 65° (Äther/Petroläther).

Einige der erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen wurden an diabetischen, mit Alloxan behandelten Ratten geprüft (Blutglucosekonzentration 250 bis 450 mg/100 ml). Bei dem Test wurde eine Dosis von 200 mg/kg oral verabreicht und die Kurvenansprechdosis bewertet.

Die Blutglucosekonzentration wurde 0-5-24 Stunden nach der oralen Verabreichung bestimmt. In einigen Fällen wurde die Zeitansprechkurve bei 0-3-5-8-24 Stunden bestimmt.

Für die gleichen Verbindungen wurde ebenfalls der Einfluss der Produkte auf hyperglykaemische, mit Glucose belastete Ratten und auf normale Ratten durch orale oder intraperitoneale Verabreichung bestimmt. Die Glucosekonzentration im Urin wurde ebenfalls geprüft und in einigen Fällen wurde eine allgemeine pharmakologische Bewertung durchgeführt.

Einige der Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I bis V angegeben, worin A mittel die mittlere Verminderung der Blutglucosekonzentration (mg/100 ml) in «n» Experimenten zu der angegebenen Stunde bedeutet und worin A mittel X 100

A % mittel — mittlere Ausgangsblutglucosekonzentration

Alle Verbindungen sind Verbindungen der Formel I und die Substituenten A, B, C und D beziehen sich auf die in der Formel gegebenen Substituenten.

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

621126

12

Tabelle I

Diabetische—Alloxanbehandelte Ratten

Stunden nach der Verabreichung

Dosis P.O.

A

B

c

D

n mg/kg

A

A %

A

A %

CÖHS

COOC2H5

H

10

200

46

27

COOC2H5

CH3

CHs

H

10

200

57

37

COOCH3

H

CHs

H

62

200

104

24%

23

COOC2H5

H

CH3

H

10

50

40

10

100

81

18

40

200

139

39%

37

COOC2H5HCI

H

CHs

H

15

200

165

48%

13

COOCH(CH3)2

H

CHs

H

20

200

118

36

COOCH2CH(CH3)2

H

cm

H

10

200

135

37%

60

16%

COOH • HCl

H

CHs

H

15

200

160

49%

15

COOH(+)

H

CH3

H

40

200

118

35%

44

C00NH3C(CH20H)3

H

CH3

H

15

60

47

13

15

120

90

25

15

180

115

32%

33

CH2O

H

CHs

H

20

200

74

0

CH2OCOC3H7

H

CHs

H

10

200

73

0

CH2OCO (p Cl(p)

H

CHs

H

15

200

100

0

COOCHs

H

C(CH3)3

H

10

200

80

31

COOCH3

H

CeHs

H

10

200

72

10

COOCHs

H

C3H7

10

200

73

7

COOC2H5

H

CH3

CHs

10

200

142

41%

67

20%

C0Ôî^H3C(CH20H)3

H

CHs

C2H5

15

30

0

15

60

70

25

15

120

' 104

31

15

180

150

46%

50

15%

15

360

150

44%

104

29%

COOC2H5

H

CHs

C2H5

10

50

47

—

10

100

73

—

50

200

144

45%

80

25%

15

400

176

52%

97

28%

COOC2H5 • HCl

H

CHs

C2H5

15

200

146

46%

29

<10%

COOC2H5

H

CHs

CH2CH2CH(CHs)2

10

200

154

47%

87

27%

COOCHs

H

CHs

CeHs

10

200

83

21%

64

16%

C00Ää(CH2CH20H)3 H

CHs

C2H5

10

200

170

50%

0

Vergleich Phenforium

135

200

99

28%

0

Tabellen

Diabetische — mit Glucose belastete Ratten

Stunden nach der Verabreichung

Dosis P.O.

A

B

c

D

n mg/kg A

A %

A

A %

COOC2H5 • HCl COOC2H5 • HCl

(+)

C00NH3C(CH20H)3

H H

CHs CH3

H

C2H5

10 10

100 100

53% 34%

0

H

CHsC

C2H5

10

100

55%

0

Tabelle III Normale Ratten

COOC2H5

H

CH3

H

10

200

23

11

COOH

H

CH3

H

10

200

14,5

5

CH20C0cpCl(p)

H

CH3

H

10

200

17

14

COOH • HCl

H

CH3

H

10

100 I.P.

—

21%

0

COOC2H5 • HCl

H

CHs

C2H5

10

50 I.P.

—

24%

0

1001.P.

-

>70%

0

C00I®bC(CH20H)s

H

CHs

C2H5

10

100 I.P.

38%

0

13

621126

Tabelle IV

Einfluss der Ausgangsblutglucosekonzentration auf die A mittel- und A % mittel-Werte (5 Stunden nach der per os-Verabreichung)

Ausgangsblutglucosekonzentration

<290

290 bis 380

>380

A

B

c

D

P.O.

A A %

A %

COOCHs

H

CH3

H

200

52 20

120 30

163

39

COOC2H5

H

CH3

H

200

85 35

127 37

233

55

COOH

H

CH3

H

200

85 37

156 45

196

48

CH20C0<pCl(p)

H

CH3

H

200

47 17

105 34

125

35

COOC2H5

H

CHs

C2H5

200

120 41

145 43

165

41

Vergleich Phenformin

200

135 44

95 26

50

8

Tabelle V

Einfluss der Zeit auf den A mittel-Wert bei diabetischen, mit Alloxan behandelten Ratten

A =

COOC2H5

H

CHs

H

200

5 Stunden

139

8 Stunden

45

24 Stunden

37

COOH

H

CHs

H

200

5 Stunden

118

8 Stunden

69

24 Stunden

44

COOC2H5

H

CH3

C2H5

200

3 Stunden

82

5 Stunden

144

8 Stunden

107

24 Stunden

80

B