DE2634903C2 - Tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridin-Derivate und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridin-Derivate und sie enthaltende Arzneimittel

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DE2634903C2 DE2634903A DE2634903A DE2634903C2 DE 2634903 C2 DE2634903 C2 DE 2634903C2 DE 2634903 A DE2634903 A DE 2634903A DE 2634903 A DE2634903 A DE 2634903A DE 2634903 C2 DE2634903 C2 DE 2634903C2
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Description

In dem deutschen Patent 24 04 3C8 werden Thieno- bzw. Furo[3,2-c]pyridlnlumderivate der allgemeinen Formel
@/<CHRV-R
X sowie deren 4,5,6,7-Tetrahydroderivate der allgemeinen Formel
In denen
η = eine ganze Zahl von 1 bis 15,
"X= -O-; -S-;
^ R = Phenyl- oder Benzoylrest, der gegebenenfalls mit wenigstens einer OH-Gruppe, einem Halogenatom, Ci-Cs Alkylrest, Ci-Ce Alkoxyrest oder wenigstens einer Nltrogruppe substituiert Ist,
R1 = H-; HO-; Ci-C4-Alkyl, wobei, wenn π > 1, die Reste R1 In jeder Gruppe -CHR1- verschiedene Bedeutungen haben können,
R2 = H-; Halogenatom und
5l) Z = Halogenatom
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate beschrieben.
Von der Anmelderin wurden nun neue Derivate des in der Hauptanmeldung beschriebenen Typs gefunden, die ebenfalls Interessante therapeutische Eigenschaften aufweisen, Insbesondere die Hemmung der Agglomeration der Blutplättchen, entzündungshemmende Wirkung und vasodllatorische Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind Tetrahydrothleno[3,2-c]-pyrdldlnderlvate der allgemeinen Formel I
N-(CHRj)n-R
ι Ii
In der R ein Phenylrest 1st, der durch wenigstens eine Aryl wie Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Cyano- und Hydroxymethyl-Gruppe substituiert Ist oder ein Styryl- oder Thlenyl-Rest ist, der gegebenenfalls ein Halogenatom tragen kann, oder ein Benzhydryl-Rest {3t,
Ri für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Ki für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe steht und
ä I
I 1
■.η 0,1 oder 2 1st, wobei die Reste R3 verschieden sein können, wenn η = 2 Ist, und wobei η = 0 ist, wenn R ein Benzhydrylrest ist,
sowie ihre Säureadditionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren und ihre quartären Ammoniumverbindungen sowie sie enthaltende Arzneimittel.
Die erflndungsgemäßen Verbindungen können nach den in der Hauptanmeldung beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Sie können ebenfalls nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man ein Tetrahydrothienopyridin der Formel
NH
In der Ri die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem halogenierten Derivat der Formel
X-(CHRj)n-R (Bi)
In der X ein Helqgenatom ist und R, R1 und π die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und gegebenenfalls eine Esterfunktion der erhaltenen Produkte hydrolysiert oder reduzier!, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Die Kondensationsreaktion wird in einem Milieu durchgeführt, das aus einem inerten Lösungsmittel besteht wie z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Dloxan oder Toluol.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
S-o-MethoxycarbonylbenzyM^öJ-tetrahydrothleno-P^-cl-pyridin (Derivat Nr. 1)
Man erhitzt eine Mischung aus 7" g (0,445 mol) des Hydrogenchlorids von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]-pyrldln, 100,2 g (0,445 mol) o-Methoxycarbonylbenzylbromld, 123 g (0,89 mol) trockenen Kaliumcarbonat und 300 ml Dimethylformamid während c -ier Nacht auf 1000C. Nach dem Abkühlen filtriert man die Mineralsalze ab, wäscht mit Ethanol, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit 2 N Salzsäure auf und extrahiert mit Ether. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht und ein weiteres Mal mit Ether extrahiert. Die letzten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und In Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält ein orangefarbenes, z5hes öl (109,5 g, 8656 d. Th.), das man durch Zugabe von Maleinsäure In das Maleat überführt und anschließend aui .I&propanol nach Animpfen umkrlstalllsiert. Schmelzpunkt: 155° C.
Beispiel 2
S-o-CarboxybenzyM^.öJ-ietrahydrothienoQ^-cJpyrldln (Derivat Nr. 2)
Man erhitzt 19 g (66 mMol) S-o-MethoxycarbonylbenzyM.'voJ-tetrahydrothienoP^-cJpyrldin (Derivat Nr. 1) In 200 ml Äthanol und 20 ml Natronlauge (d = 1,38) 1 Stunde am Rückfluß. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 6 η Chlorwasserstoffsäure genau neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mehrere Male mit einem Gemisch aus Methylenchlorid-Äthanol gewaschen. Die Waschlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkrlstalllsiert. Schmelzpunkt 200 bis 2050C, Ausbeute 42%.
Beispiel 3
5-o-Methoxycarbonylbenzyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin (Derivat Nr. 3)
Man rührt ein Gemisch von 7,05 g (37,2 mMol) 6-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothIeno(3,2-c)pyridInhydrochlorld, 9 g (39,3 mMol) o-Methoxycarbonylbenzylbromld und 6,05 g (57 mMol) Natriumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid 3 Stunden bei 80° C. Nach Abkühlen werden die Mineralsalze abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers verbleibt ein gelbes öl, das man mit einem Äquivalent gasförmiger HCl In ätherischer Lösung behandelt. Das Hydrochlorld wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropylalkohol/Dllsopropyläther umkristalllslert. Schmelzpunkt 166° C, Ausbeute 53%.
Beispiele 4bis 10
Auf die in Beispiel 3 beschriebene analoge Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Derivat Nr. 4
"I
% 5-[(5-Chlor-2-thienyl)insthyI]4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinhydrochlorid, weiße Kristalle, Schmelzp.
200° C
ίο
Derivat Nr. 5
r. 5-[2-Hydroxy-2-(2-th.ienyl)-äthyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinfumarat, weiße Kristalle, Schmelzp.
150° C
Derivat Nr. 6
S-iS-o-Chlorphenyl^-propenylJ^^^J-tetrahydrotriienoO^-cJpyridinhydrochlorid, beige Kristalle, Schmelzp. 176° C
Derivat Nr. 1
5-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothIeno(3,2-c)pyridinmaleat, blaßgelbe Kristalle, Schmelzp. 194° C
Derivat Nr. 8
5-[2-{4-BIphenylyl)-2-hydroxyäthyl]-4,5,6,7-tetrahydrothleno(3,2-c)pyridinhydrochlorid, weiße Kristalle, Schmelzp. 200-210° C
Derivat Nr. 9
S-o-Hydroxy-methylbenzyl^S.oJ-tetrahydrothienoP^-cJpyridin, blaßcremlge Kristalle, Schmelzp. 88° C
Derivat Nr. 10
S-BenzhydryM^^J-tetrahydrothienoO^-cJpyridinhydrochlorid, weiße Kristalle Schmelzpunkt 250-260° C (Zers.)
Die nachstehend genannten Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen zeigen die interessanten Wirkungen der Derivate der vorliegenden Erfindung, insbesondere die die Agglomeration der Blutplättchen verhindernde Wirkung, die entzündungshemmende Wirkung und die gefäßerweiternde Wirkung.
Die Erfindung umfaßt daher ebenfalls Arzneimittel, die Insbesondere entzündungshemmende, vasodilatort- « sehe und die Agglomeration der Blutplättchen verhindernde Wirkungen aufweisen und durch eir>en Gehalt an einem Derivat der Formel I oder einem Säureadditionssalz oder einem quaternären Ammoniumderivat davon gekennzeichnet sind.
Toxikologische Untersuchungen
Diese Untersuchungen ergaben den Nachwels der guten Verträglichkeit dtr erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispielsweise beträgt die bei der Maus bei Intravenöser Verabreichung bestimmte LD5o/24 Std./kg Körpergewicht 92 mg für das Derivat Nr. 1, 300 mg für das Derivat Nr. 2, 65 mg für das Derivat Nr. 3, 165 mg für das Derivat Nr. 4, 75 mg für das Derivat Nr. 5, 60 mg für das Derivat Nr. 6 und 45 mg für das Derivat Nr. 7.
Pharmakologische Untersuchungen
1. Entzündungshemmende Wirkung
a) Methode des mit Carrageenin hervorgerufenen lokalisierten Ödems
Eine lsölge Carrageenlnlösung (0,1 ml) wird in die Beugemuskel des Mittelfußes der rechten Hliiterpfote der Raitte zum Zeltpunkt 0 injiziert. Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem oral 100 mg/Jkg des zu testenden Derivats 1 Stunde vor und zur gleichen Zelt mit der Injektion des phlogogenerj*;Mlttels und dann 1 Stunde und 2,5 Stunden nach der Injektion. Die Messungen, die mit derfi ROCH-Mikrorheter zur Zeit Q, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Injektion des Carrageenlns vorgenommen werden, ermöglichen es, In Abhängigkeit von der Zelt die prozentuale entzündungshemmende Wirkung zu ermlttejn. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt. '
Tabelle I
Derivat Prozentuale entzündungshemmende
nach 1 Stunde nach 2 Stunden nach S Stunden
1 43 50 55
4 39 47 54
5 45 53 59 iu 10 36 48 56
b) Methode des mit Hühnereiweiß ausgelösten generalisierten Ödems
1 ml Hühnereiweiß und 0,5 ml einer wäßrigen l%Igen Lösung von Evans-Blau werden der Ratte gleichzeitig lntraperltoneal injiziert. Außerdem werden den Tieren der behandelten Gruppe 100 mg/kg des zu testenden Derivats oral 1 Stunde vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiweiß verabreicht. Die Intensität der In dieser Welse hervorgerufenen Erscheinung wird mit einer Ziffer von 1 bis 5 je nach dem Fortschritt des Entzündung- 2t> syndroms bewertet. Die Messungen werden nach der zweiten Stunde und nach der dritten Stunde vorgenom* men. Auf diese Welse werden der Durchschnitt der ödemaiüsen Intensität und die prozentuale Verminderung der ödematösen Reaktion Im Vergleich zu den Kontrolltieren ermittelt. Diese Prozentsätze sind nachstehend In Tabelle II genannt.
Tabelle II
Derivat Prozentuale Verminderung
2. Stunde 3. Stunde
I 51 58
4 48 53
5 50 61
10 51 62
2. Hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen
Das normalerweise trübe, an Blutplättchen reiche Rattenserum wird durch Zusatz von Adenoslndlphosphat, das Agglomeration der Blutplättchen hervorruft, geklärt. Wenn der gleiche Versuch mit einem Serum durchgeführt wird, das von einem Tier entnommen wurde, das 100 mg/kg eines Derivats mit hemmender Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen erhalten hat, findet keine Agglomeration der Blutplättchen statt, und das Serum bleibt trübe. Eine mit dem Spektrophotometer vorgenommene einfache turbidimetrisch^ Bestimmung ermöglicht somit die Bewertung der hemmenden Wirkung der zu testenden Derivate auf die Agglomeration der Blutplättchen.
ρ Bei den mit Gruppen von je fünf Ratten (drei Vergleichstiere, zwei behandelte Tiere) durchgeführten Versu-
chen konnte festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Derivate der vorliegenden Anmeldung eine starke Aktivität haben und «lie Versuchstiere lh einem Ausmaß von mehr als 95% gegen die Agglomeration der Blutplättchen schützen.
3. Erweiternde Wirkung auf die perlpheren Gefäße und Zerebralgefäße
Diese am Kaninchen durchgeführte Untersuchung erbrachte den Nachweis einer starken vasodllatorischen Wirkung der Derivate der Erfindung. Die Verabreichung einer IO mg/ml enthaltenden Lösung pro Minute für eine Zelt von 20 Minuten an das Versuchstier durch Perfusion bewirkt eine starke Vasodllatation der Zerebralgefäße. Die Theologische Untersuchung ergab eine deutliche Steigerung des Blutdurchflußvolumens In Verbindung mit einer Verringerung des Widerstandes der peripheren Gefäße.
Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologlschen Untersuchungen zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Zusatzanmeldung gute Verträglichkeit und entzündungshemmende, die Agglomeration der Blutplättchen verhindernde und vasodilatorische Wirkungen aufweisen.
Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können für die orale Verabreichung In Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen oder Sirupen hergestellt werden. Sie können auch für die rektale Anwendung In Form von Suppositorien und für die parenteral Anwendung In Form von Injektionslösungen hergestellt werden.
Jede Dosierungseinheit enthält vorteilhaft 0,025 bis 0,5 g Wirkstoff, Die Tagesdosis kann von 0,025 bis 1 g Wirkstoff variieren.
Als Beispiele werden nachstehend einige Zusammensetzungen von Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung angegeben.
Beispiel 11
5
Tabletten
Derivat Nr. 2 0,150 g
Polyvinylpyrrolidon 0,010 g
Magneslumstearat 0,005 g
Ό Stärke 0,010 g
Laktose 0,025 g
Beispiel 12
Dragees
Derivat Nr. 5 0,100 g
Magneslumstearat 0,010 g
Kaolin 0,ÖÖ5 g
RelsstSrke 0,020 g
Laktose 0,015 g
Decke:
Kieselsäure 0,005 g
Gummi arabicum 0,003 g
Gelatine 0,005 g
Talkum 0,010 g
weißes Wachs 0,002 g
Titanoxyd 0,001 g
gelbes Tartrazln Spuren
gelbes Tartrazln Spuren
weißer Offlzlnalzucker für 1 Dragee erforderliche Menge
Beispiel 13 0,150 g
nnnc ~
0,010 g		 0,100 g
3 ml
Beispiel 14 1,5 g
ad 30 ml
Beispiel ■ 15 0,125 g
Suppositorium
ad 1 16
Beispiel
Kapseln
Derivat Nr. 6
XTKägIic5ujT
Stärke
Tropfen
Derivat Nr. 7
aromatlsterter Hilfsstoff
Supposltorlen
Derivat Nr. 9
halbsynthetische Trlglyceride
Injektlonslösung
Derivat Nr. 11
isotonische Lösung
Aufgrund ihrer entzündungshemmenden, die Agglomeration der Blutplättchen verhindernden und vasodllatatorischen Wirkungen sind die vorstehend beschriebenen Arzneimittelzubereitungen sehr wertvoll für die Therapie. Bei kurzen oder längeren Kuren greifen sie wirksam In die Entzündungsreaktion ein und vermindern Ödeme, Hypersekretion und Exsudation und vermeiden das Entstehen der Entzündungsläsion. Sie sind indiziert bei der Behandlung von posttraumatischen oder postoperativen Ödemen, in der plastischen oder reparatlven Chirurgie, stomatologischen Störungen, bei Affektionen, die von Entzündungsreaktionen begleitet sind (Halsentzündungen, Bronchitis usw.), bei entzündlichen oder degenerativem Rheumatismus und bei akuten abartlkulären Affektionen.
Ferner sind aufgrund ihrer hemmenden Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und ihrer vasodilatatorischen Wirkung vorteilhaft für die Behandlung von Störungen des zerebralen und peripheren Kreislaufsystems, und sie verhüten thrombosierende Komplikationen des Atheroms.
6 ι
4. Vergleichende pharmakologlsche und klinische Untersuchungen.
Es wurden vergleichende pharmakologlsche und klinische Untersuchungen unter Einbezug folgender Verbindungen durchgeführt:
Derivat Nr. 2 (R = o-Carboxyphenyl; R2 = H; η = 1)
Derivat Nr. 7 (R = o-Cyanophenyl; R2 = K; π = 1)
Derivat Nr. 9 (R = o-Hydroxymethylphenyl; R2 = H; η = 1)
Verb. A=Bsp. 1 der DE-F1S 24 04 308 (S-il-ChlorobenzylM.S.öJ-tetrahydrothleno-P^-clpyridln-hydrochlorid) Verb. B=Bsp. 2 der DE-PS 24 04 308 (5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothleno-[3,2-c]pyrldin-hydrochlorid).
A. Pharmakologlsche Tests a) Toxlzltät und örtliche Toleranz
Während einer Versuchszelt von 3 Wochen wurden 4 Gruppen von je 5 Hunden die Verbindungen 2, 7 und 9 Semäß der Erfindung sowie die Verbindungen A und B gernäß der DE-PS 24 04 308 In 5 ml einer frisch zubereiteten Salzlösung verabreicht. Eine fünfte Gruppe diente als Kontrollgruppe und erhielt nur den Träger. Einmal täglich wurde den Versuchstieren die jeweilige Injektion durch dieselbe Person am gleichen Ort verabreicht, und zwar in die rechte Kopf-Vene oder - im Falle daß dies unmöglich war, und ausnahmsweise - in die kontralaterale Vene.
Am Ende der Versuchsreihe wurden die Tiere geschlachtet und einer Autopsie unterworfen. Die rechten Kopf-Venen (bzw. die Venen, in die die Injektionen verabreicht worden waren) und die linke Kopf-Vene (als Test) wurden entnommen und einer makroskopischen und mikroskopischen histologischen Prüfung unterworfen.
Ergebnisse:
Bei den Hunden, denen die Derivate A und B verabreicht worden waren, wurde die Existenz einer beachtlichen Thrombophlebitis an der Injektionsvene beobachtet, was eine schlechte Venentoleranz der untersuchten Verbindungen anzeigte.
Außerdem wurde beobachtet, daß Anzeichen von Venenthrombose weder an den Injektionsvenen der Tiere auftraten, die die Verbindungen 2, 7 und 9 gemäß der Erfindung erhalten hatten noch an allen Venen der Kontrolltiere noch an allen Venen der behandelten Tiere, in die keine Injektion verabreicht worden war.
Offenbar zeigen also die Derivate 2, 7 und 9 gemäß der vorliegenden Erfindung eine bessere Toleranz bei intravenöser Injektion der Verbindungen als die Substanzen A und B gemäß dem Stand der Technik.
b) Hemmende Wirkung auf die Aggregation der Blutplättchen
Ratten wurden die Derivate 2, 7 und 9 In Dosen von 0,050 g pro kg Körpergewicht und die Verbindungen A und B in Dosen von 0,010 g pro kg Körpergewicht auf oralem Wege während 2 bzw. 4 Wochen verabreicht. Lie angewendete Methode war diejenige, die auch in der vorliegenden Anmeldung beschrieben 1st. Als Agglomeration der Btutplättchen hervorrufendes Reagens wurde Adenoslndlphosphat verwendet. Die Ergebnisse sind der nachfolgenden Tabelle HI zu entnehmen.
Tabelle III
Verbindung
Dosis
(g/kg)
agglomerationshemmende Wirkung
nach 2 Wochen nach 4 Wochen
2 0,050
7 0,050
9 0,050
A 0,100
B 0,100
95 96 96 95 96
Ergebnis:
Die Derivate 2, 7 und 9 gemäß der vorliegenden Erfindung; entfalten bei einer Dosis von 0,050 g pro kg Körpergewicht der VersueiusUere annähernd die gleiche hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Bhitplättchen wie die doppelte Dosis der Derivate A u&3 B gemäß der DE-PS 24 04 308.
Die Verabreichung der Derivate auf intravenösem Wege zeigte, daß die Verbindungen A und B für ein."-derartige Verabreichung nicht geeignet sind. Die Möglichkeit, die Derivate 2, 7 und 9 auf diesem Wege erfolg-
reich zu verabreichen, Ist In all den Fällen interessant, in denen schnell eine hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen erreicht werden soll, insbesondere in der Therapie von Notfällen.
Die Verbindungen 2, 7 und 9 wurden In einer Dosis von 0,050 g pro kg Körpergewicht an Ratten In Gegenwart von Adenoslndlphosphat getestet, wobei Blut 2 h nach einmaliger Intravenöser Verabreichung der Derivate entnommen wurde. Die Versuchstiere waren zu B0% gegen die Blutplättchen-Aggregation geschützt.
B. Vergleichende klinische Tests
Es wurden 5 Serien klinischer Tests durchgeführt, In denen Patienten 2 Gelatinekapseln (morgens und abends) während 7 Tagen und 2 Gelatlnekapseln (beide morgens) an einem weiteren Tag verabreicht wurden, die die unten angegebene Dosis an AktWsubstanz der verschiedenen Derivate enthielten:
Serie 1: Derivat Nr. 2 gemäß der vorliegenden Erfindung; je 175 mg Aktivsubstanz pro Kapsel; Serie 2: Derivat Nr. 7 gemäß der vorliegenden Erfindung; je 175 mg Aktivsubstanz pro Kapsel; Serie 3: Derivat Nr. 9 gemäß der vorliegenden Erfindung; je 175 mg Aktivsubstanz pro Kapsel; Serie 4: Derivat A gemäß der DE-PS 24 04 308; 250 mg Aktivsubstanz pro Kapsel; und Serie 5: Derivat B der DE-PS 24 04 308; 250 mg Aktivsubstanz pro Kapsel.
Ais die Aggregation hervorrufendes Reagens wurde - analog zu den Tierversuchen - AdenusindiphüSpiiäi verwendet. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate wurde bei unterschiedlichen Adenoslndiphosphat-Konzenlrationen (10, 5 und 2 μΜ) bestimmt. Es wurden Patienten bilder Geschlechter, unterschiedlichen Alters und unterschiedlicher körperlicher Konstitution mit den jeweiligen Derivaten behandelt.
Vor Beginn der Behandlung wurde - bei unterschiedlichen Adenoslndlphosphat-Konzentrationen - bei jeden Patienten der Maximalwert der Blutplättchenaggregatlon für jede ADP-Konzentratlon bestimmt; dieselbe Bestimmung wurde am achten Behandiungstag vorgenommen und daraus der Prozentsatz der Inhibition der Blutplättchen-Aggregation bestimmt. Die Werte der Aggregations-Inhibition für verschiedene Patienten bei unterschiedlichen ADP-Konzentratlonen sind der nachfolgenden Tabelle IV zu entnehmen.
Tabelle rv Inhibition der Aggregation bei verschiedenen 53 Mittelwert
Derivat ADP- Patienten 58
Konzentration (%) 65 (%)
(μΜ) 61 61 63 62 59 61,75
2 10 63 67 67 66 63 se nc
OJ, IJ
5 74 89 81 73 70 79,25
2 56 60 62 51 36 56,40
7 10 56 63 68 70 50 63,00
5 80 74 68 100 64 77,40
2 51 52 54 55 28 54,20
9 10 62 61 60 63 53 61,80
5 82 67 76 69 55 72,80
2 19 47 46 49 39,40
A 10 25 51 55 56 47,40
5 30 73 69 67 60,60
2 46 44 40 0 31,60
B 10 58 46 50 25 46,40
5 56 39 68 40 51,60
2
Ergebnis:
Wie aus einem Vergleich sowohl der Absolutwerte der Inhibition bei den verschiedenen Patienten als auch der Mittelwerte ersehen werden kann, ergeben die Derivate gemäß der Erfindung (2, 7 und 9) selbst bei deutlich niedrigerer täglicher Dosis eine wesentlich bessere Inhibition der Aggregation von BlutplSttchen bei nahezu allen Patienten als die Derivate A und B gemäß der DE-PS 24 04 308. Dadurch wird offenbar, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung den der genannten DE-PS deutlich überlegen sind.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. TetrahydrothIeno[3,2-c]-pyridIn-Derfvate der allgemeinen Formel (I)
    N-(CHRJn-R
    in der R ein Phenylrest Ist, der durch wenigstens eine Aryl wie Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Cy;no- und Hydroxymethyl-Gruppe substituiert ist oder ein Styryl- oder Thienyl-Rest ist, der gegebenenfalls ein Halogenatom tragen kann, oder ein Benzhydryl-Rest Ist,
    Ri für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe steht und
    η 0,1 oder 2 Ist, wobei die Reste R2 verschieden sein können,
    wenn n-1 ist, und wobei η = 0 Ist, wenn R ein Benzhydrylrest Ist,
    sowie ihre Säureadditionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren und ihre quartären Ammoniumderivate.
    2. Arzneimittel,, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1.
DE2634903A 1975-08-06 1976-08-03 Tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridin-Derivate und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2634903C2 (de)

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