DE2623567C2 - Thienopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Description

umsetzt und gegebenenfalls die in den Stufen a) bis e) erhaltenen Derivate der Formeln I und II, in denen R² Wasserstoff ist, mit

20

25

30

iworin R¹ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 ,C-Atomen, R² Wasserstoff, ein Acetylrest oder eine %it einem 1 bis 3 C-Atome enthaltenden Alkylrest 'substituierte Carbamoylgruppe und R³ ein Methyl-Test, o- oder p-Nitrobenzyl, o- oder p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, p-Chlorbenzoyl, 3,4,5-Trimethbxybenzoyl, Pyrrolidino-N-acetyl, p-Toluolsulfonyi, 'Phenylcarbamoyl, Phenylthiocarbamoyl, 3-Oxobu-JyI, Phenethyl, Dichloroäcetyl, 2-Chlorphenoxy-2-i'methylpropionyl oder p-Chlorphenylcarbamoyl sind, (ihre Säureadditionssalze und ihre quaternären Amimoniumsalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach ■Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formeln (III) und (IV) -40

NH

50

O)"

(IV)

0)

N-R₃

oder

60

OH

worin R¹ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit

a) einem halogenierten Derivat der Formel HaI-R³, in der Hai ein Halogen and R³ eine Methylgruppe, o- oder p-Nitrobenzyl, o- oder p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl oder Phenethyl ist, oder

N-R₃

OD

f) einem Acylierungsmittel unter Erhalt eines Derivats der Formeln I oder II, in dem R² eine Acetylgruppe ist, oder

g) mit einem Isocyanat der Formel R⁴NCO, in dem R⁴ ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen ist, unter Erhalt eines Derivats der Formeln I oder II, in dem R² ein 1 bis 3 C-Atome enthaltender Alkylcarbamoylrest ist,

umsetzt.

3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Derivat nach Anspruch 1 oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze, sowie übliche Träger und Hilfsstoffe.

Die Erfindung betrifft neue Derivate von Thienopyridin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen für die Human- und Veterinärmedizin.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Formel

OR,

OR,

worin Rj Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, R₂ Wasserstoff oder ein Acetylresi oder eine mit einem 1 bis 3 C-Atome enthaltenden Alkylrest sub-

stituierte Carbamoylgruppe und R₃ ein MethyJresl, o- oder p-Nitrobenzyl, o- oder p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, p-Chloibenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, Pyrrolidino-N-acetyl, p-foluolsulfonyl, Phenylcarbamoyl, Phenylthiocarbamoyl, 3-Oxobutyl, Phenylethyl, Dichloroacetyl, 2-Chlorphenoxy-2-methy!propionyI oder p-Chlorphenylcarbamoyl ist.

Die Erfindung umfaßt ferner die Additionssalze der Derivate mit anorganischen und organischen Säuren und ihre quaternären Ammoniumsalze.

Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (II) nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel

OH

'"oder

NH

NH

worin R) die obengenannte Bedeutung hat, mit

κι

a) einem halogenierten Derivat der Formel HaI-R₃, in der R₃ eine Methylgruppe, o- oder p-Nitrobenzyl, o- oder p-Chlorbenzyl, R-Methoxybenzyl oder Phenethyl ist, oder

b) in Fällen, in denen R₃ ein p-Chlorbcnzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, Pyrrolidino-N-acetyl-, Dichloracetyl- oder 2-Chlorphenoxy-2-methylpropionyl-Rest ist, mit einem Acylierungsmittel, z. B. einem Säurechlorjd oder Säureanhydrid oder

c) in Fällen, in denen R₃ eine p-Toluol-sulfonylgruppe ist, mit einem Sulfonsäurehalogenid oder

d) in Fällen, in denen R₃ eine Phenylcarbamoyl-, Phenylthiocarbamoyl- oder p-Chlorphenylcar'uamoyl-Gruppe ist, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat oder

e) in Fällen, in denen R₃ eine 3-Oxobutyl-Gruppe ist, mit Methylvinylketon umsetzt und gegebenenfalls die in den Stufen (a) bis (s) erhaltenen Derivate der Formeln (I) und (II), in denen R² Wasserstoff ist,

f) einem Acylierungsmittel zu Derivaten der Formel (I) oder (II), in denen R₂ ein Acetylrest ist, oder

g) mit einem Isocyanat der Formel R₄NCO, in der R₄ ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen ist, zu Derivaten der Formel (I) oder (II), in denen R₂ ein 1 bis 3 C-Atome enthaltender Alkylcarbamoylrest ist, umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) und (IV), in denen R₁ ein Wasserstoffatom ist, sowie ihre Herstellung werden in der französischen Patentanmeldung 74 24 631 beschrieben, und die Verbindungen der Formel (III) und (IV), in denen Ri ein Alkylrest ist, sowie ihre Herstellung werden in der französischen Patentanmeldung 75 16 635 beschrieben.

Die Additionssalze mit Säuren und die quaternären Ammoniumsalze der Derivate der Formel (I) und (II) werden nach klassischen Verfahren hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind.

Die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

7-Hydroxy-5-p-nitrobenzyl~4,5,6,7-tetrahydrothie:io-(3,2-c)pyridin (Derivat 1, Arbeitsweise (a))

Ein Gemisch von 7 g (36,52 mMol) des Hydrochloride von 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin, 6,26 g (36,52 mMol) p-Nitrobenzylchlorid, 10,18 g Kaliumcarbonat, und 60 ml Äthanol wird 1,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Mineralsalze werden abfiltriert, worauf das FiI trat unter vermindertem Druck eingeengt wiijd. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird in das Hydrochloiid umgewandelt, das aus 80%igem Äthanol umkristallisiert wird. F. 200-210⁰C (Zers.), Ausbeute 52%.

Beispiel 2

4-Hydroxy-6-pyrrolidinoacetyl4,5,6,7-tetra-

hydrothieno(2,3-c)pyridin (Derivat 2; Arbeitsweise (b))

Zu einem Gemisch aus 12,35 g (64,5 mMol) 4-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid, 13,7 g Natriumcarbonat, 50 ml Wasser und 150 ml Chloroform wird unter kräftigem Rühren tropfenweise eine Lösung von 7,3 g (64,5 mMol) Chloracetylchlorid in 50 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle (F. 103⁰C, Ausbeute 52%) können aus einem Gemisch aus Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert werden (F. 107⁰C).

Ein Gemisch aus 9 g (39 mMol) des vorstehend genannten Produkts, 2,8 g (39 mMol) Pyrrolidin und 5,4 g Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 100⁰C gehalten. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminderten] Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert (F. 117⁰C, Ausbeute 42,5%).

Beispiel 3

o-p-ChlorbenzoyM-hydroxy-^S.oJ-tetra-

hydrothieno(2,3-c)pyridin (Derivat 3; Arbeitsweise (b))

Zu einem Gemisch aus 4,77 g (25 mMol) 4-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid, 5,3 g Natriumcarbonat und 25 ml Chloroform wird tropfenweise unter kräftigem Rühren eine Lösung von 4,4 g

(25 mMol) p-Chlorbenzoylchlorid in 25 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, nitriert und unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Isopropylklher umkristallisiert, filtriert und dann aus Isopropanol umkrisiallisiert. (F. 148°C, Ausbeute 53%).

Beispiel 4

4-i I ydroxy-ö-p-toluolsulfonyM^.öJ-tetra-

hydrothieno(2,3-c)pyridin
(Derivat 4; Arbeitsweise (c))

Zu einem Gemisch aus 30 g (0,156 Mol) 4-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid, 80 ml einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung und 200 ml Chloroform wird tropfenweise unter kräftigem Rühren 'Veine Lösung von 29,8 g (0,156 Mol) Tosylchlorid in '•'■'/\ J50 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 2 Stun- ;«„■; ""den bei Raumtemperatur gerührt, worauf die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über ' Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. (F. 130⁰C, Ausbeute 86%).

Beispiel 5

4-Hydroxy-6-N-phenylcarbamoyl-4,5,6,7-tetra-

hydrothieno(2,3-c)pyridin
%.'■"'■/ (Derivat 5; Arbeitsweise (d))

Zu einer Lösung von 5,6 g (36.7 mMol) 4-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin in 40 ml Benzoi r wird tropfenweise ein Gemisch aus 4,3 g (36,2 mMol) IPhenyl'isocyanat in 10 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf die gebildete Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen lind unter vermindertem Druck getrocknet wird. Durch Ümkristallisation aus Äthanol wird das gewünschte Produkt erhalten (F. 200⁰C, Ausbeute 65%).

Beispiel 6

4-Hydroxy-6-N-phenylthiocarbamoyl-

4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin

(Derivat 6; Arbeitsweise (d))

Zu einer Lösung von 5,8 g (37,4 mMol) 4-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin in 60 ml Benzol und 30 ml 95%igem Äthanol wird tropfenweise ein Gemisch aus 5,05 g (37,4 mMol) Phenylif othioeyanat in 20 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die gebildete Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet (F. 168° C, Ausbeute 79%).

Beispiel 7

7-Hydroxy-5-(3-oxobutyl)-4,5,6,7-tetra-

hydrothjeno(3,2-c)pyridin
(Derivat 7; Arbeitsweise (e))

Ein Gemisch aus 5,7 g (36,7 mMol) 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin und 2,6 g (36,7 mMol) Methylvinylketon in 10 ml Äthyläther wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter

vermindertem Druck eingeengt und das als Rückstand erhaltene Öl in das Wydrochloiid umgewandelt, das aus 95%igem Äthanol umkristallisiert wird (F. 188 bis 19O⁰C, Ausbeute 65%).

Beispiel 8

7-Acetoxy-5-o-chlorbenzyl-4,5,6.7-tetra-

hydrothieno(3,2-c)pyridin (Derivat 8; Arbeitsweise (0)

Ein Gemisch aus 6,7 g (24 mMol) 7-Hydroxy-5-ochlorbenzyM.S.öJ-tetrahydrothienop.i-cJpyridin, 14 ml Essigsäureanhydrid und 40 ml trockenem Pyridin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus einem Gemisch aus Äthanol und Isopropanol umkristailisiert wird (F. 155 bis 165°C, Ausbeute 52,5%).

Beispiel 9

thieno(2,3-c)pyridin (Derivat 9; Arbeitsweise (g))

Ein Gemisch aus 6 g (35,4 mMol) 4-Hydroxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridm, 3,9 g (45,9 mMol) Propylisocyanat, 3 g Triäthylamin und 50 ml Benzol wird 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch v/ird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in das Maleat umgewandelt (F. 167° C, Ausbeute 70,5%).

Nach Verfahren, die den vorstehend beschriebenen Verfahren analog sind, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Derivat 10:

4-Hydroxy-6-meίhyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridin; weiße Kristalle; F. 94° C. Derivat 11:

o^-DimethyM-hydroxy^.S.oJ-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridinmaleat; cremefarbene Kristalle; F. 120⁰C.
Derivat 12:

4-Acetoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothίeno-(2,3-c)pyridinmaleat; blaßcremefarbene Kristalle; F. 141°C.
Derivat 13:

4-Acetoxy-6,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothίeπo-(2,3-c)pyridiniumjodid; weiße Kristalle; F. 260 bis 262° C.
Derivat 14:

o-MethyM-N-methylearbamoyloxy^^oJ-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinmaleathemihydrat;

v/eiße Kristalle; F. 160⁰C.
Derivat 15:

4-N-Äthylcarbamoyloxy-6-methyM,5,6,7-tetΓahydrothieno(2,3-c)pyridinmaleathemihydrat; weiße Kristalle; F. 144° C.
Derivat 16:

4-Hydroxy-6-(3-oxobutyi)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridin; cremefarbene Kristalle; F. 9O⁰C.

Derivat 17:

4-Acetoxy-6-^-phenäthyl-4,5,6,7-tetrahydrothicno-(2,3-c)pyridinmaleat; weiße Kristalle; F, 139°C.

Derivat 18:

4-Acetoxy-6-o-chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydro- ^r» thieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid; graue Kristalle; F. 145 bis 150⁰C.

Derivat 19:

o-o-ChlorbertzyM-hydroxy^-methyM^oJ-letrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid; farblose Kristalle; F. 180 bis 183° C.

Derivat 20:

o-p-ChlorbenzyM-hydroxy-^^oJ-tetrariydrothieno(2,3-c)pyridinmaleat; cremeweiße Kristalle; F. 185°C.

Derivat 21:

4-Acetoxy-6-p-methoxybenzyl-4,5,6,7-teίrahydrothieno(2,3-c)pyridinmaleat; farblose Kristalle; F. 162° C.

Derivat 22:

4-Hydroxy-6-o-nίtrobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid; blaßgelbe Kristalle; F. 18O⁰C (Zers.).

Derivat 23:

4-Hydroxy-7-methyl-6-o-nitrobenzyI-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid; beigefarbene Kristalle; F. 195°C (Zers.).

Derivat 24:

4-Hydroxy-6-p-nitrobenzy!-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinmaleat; blaßgelbe Kristalle; in F. 175 bis 177°C.

Derivat 25:

4-Acetoxy-6-dichloracetyM,5,6,7-tetrahydrot*nienoi2,3-c)pyridin; farblose Kristalle; F. 125°C.

Derivat 26:

4-Hydroxy-6-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-cjpyridin; F. 158⁰C.

Derivat 27:

o-ß-p-Chlorphenoxy^-methylpropionylH-hydroxy-4J,6,7-tetrahydrothieno(2J-c)pyridin: cremefarbenes Produkt; F. 127⁰C.

Derivat 28:

o-iN-p-ChlorphenylcarbamoylH-hydroxy-^S^J-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin; beigefarbene Kristalle; F. 170⁰C.

Derivat 29:

7-Hydroxy-5-methyI-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c) pyridinmaleat; farblose Kristalle; F. 145° C.

Derivat 30:

S-o-Chlorbenzyl^-hydroxy-iJ^oJ-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinhyrirochlorid; farbloses Produkt: F. 195 bis 215⁰C.

Derivat 31:

7-Hydroxy-5-o-nitrobenzyI■4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin; blaßgelbe Kristalle; F. 125°C.

Die nachstehenden Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen lassen die wertvollen und interessanten Wirkungen der Derivate gemäß der Erfindung, insbesondere die entzündungshemmende Wirkung und die hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen erkennen.

Die Erfindung umfaßt somit außerdem eine Arzneimittelzubereitung, die insbesondere entzündungshemmende Wirkung und eine hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen aufweist und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als WJrkstoffein Derivat der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz dieses Derivats oder ein pharmazeutisch unbedenkliches quaternäres Ammoniumsalz dieses Derivats und einen therapeutisch unbedenklichen Träger enthält.

Toxikologische Untersuchungen

Diese Untersuchung erbrachte den Nachweis der geringen Toxizität und der guten Verträglichkeit der Derivate gemäß der Erfindung. Beispielsweise beträgt die DL₅₀/24 Std./kg Tier, bestimmt an der Maus nach der Methode von Miller und Tainter bei intravenöser Verabreichung

90 mg
225 mg
260 mg
200 mg
220 mg
340 mg
220 mg
260 mg
280 mg
270 mg
250 mg
110 mg
245 mg
150 mg
350 mg

tür das
für das
für das
für das
für das
für das
für das
für das
für das
für das
für das
Tür das
für das
für das
für das

Derivat 1,
Derivat 2,
Derivat 7,
Derivat 8,
Derivat 9,
Derivat 10,
Derivat 11,
Derivat 12,
Derivat 14,
Derivat 15,
Derivat 16,
Derivat 20,
Derivat 21,
Derivat 24 und Derivat 29.

Pharmakologische Untersuchungen

Die pharmakologischen Versuche haben ergeben, daß die Derivate gemäß der Erfindung entzündungshemmende Eigenschaften und eine hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen aufweisen.

1. Entzündungshemmende Wirkung

a) Methode des mit Carrageenan hervorgerufenen lokalisierten Ödems

Eine l%ige Carrageeninlösung (0,1 ml) wird in die Beugemuskel des Mittelfußes der rechten Hinterpfote der Ratte zum Zeitpunkt 0 injiziert. Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem oral 100 mg/kg des zu testenden Derivats 1 Stunde vor und zur gleichen Zeit mit der Injektion des phlogogenen Mittels und dann 1 Stunde und 2,5 Stunden nach der Injektion. Die Messungen, die mit dem ROCH-Mikrometer zur Zeit 0, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Injektion des Carrageenins vorgenommen werden, ermöglichen es, in Abhängigkeit von der Zeit die prozentuale entzündungshemmende Wirkung zu ermitteln. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt.

55 Tabelle I

Derivat Prozentuale entzündungshemmende Wirkung

nach I Std. nach 2 Sld. nach 5 Std,

40

45

50

2	35	48	55
5	41	50	55
7	42	56	60
12	37	50	58
18	34	44	57
26	36	49	54
29	45	55	61

b) Methode des mit Hühnereiweiß ausgelösten
generalisierten Ödems

1 ml Hühnerei weiß und 0,5 ml einer wäßrigen l%<gen Lösung von Evans-Blau werden der Ratte gleichzeitig <; intraperitoneal injiziert. Außerdem werden den Tieren der behandelten Gruppe 100 mg/kg des zu testenden Derivats oral 1 Stunde vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiweiß verabreicht. Die Intensität der in dieser Weise hervorgerufenen Erscheinung wird mit einer u> Zahl bewertet, die je nach dem Fortschritt des Entzündungssyndroms von 1 bis 5 geht. Die Messungen werden nach der zweiten Stunde und nach der dritten Stunde vorgenommen. Auf diese Weise werden der Durchschnitt der ödematösen Intensität und die prozentuale Verminderung der ödematösen Reaktion im Vegleich zu den Kontrollieren ermittelt. Diese Prozentsätze sind nachstehend in Tabelle II genannt.

Tabelle U i,,

Derivat

Prozentuale Verminderung
zweite Sid. dritte Std.

38
33
41
46
42
51
4V

44
43
52
59
58
63
59 nation der Blutplättchen aufweisen.

Die Arzne.imittelzubereitungen gemäß der Erfindung können für die orale Verabreichung als Tabletten. Dragees, Kapseln, Tropfen und Sirupe formuliert werden. Sie können ferner für die rektale Verabreichung in Form von Suppositorien und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen formuliert werden.

Jede Dosierungseinheit enthält vorteilhaft 0,025 bis 0,500 g Wirkstoff. Die zu verabreichenden Tagesdosen können je nach dem Alter des Patienten und der Schwere der behandelten Affektion von 0,025 bis 1 g Wirkstoff variieren.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung genannt.

!.Tabletten:

Derivat Nr. 5

Getreidestärke

Kartoffelstärke

Talkum

Magnesiumstearat

0,100 g 0,025 g 0,010 g 0,005 g 0,005 g

Derivat Nr. 9	0,075 g
Calciumcarbonat	0,010 g
Magnesiumstearat	0,010 g
Talkum	0,005 g

2. Hemmende Wirkung auf die Agglutination
der Blutplätichen

Ein Plasma der Ratte, das so hergestellt worden ist, daß es 600 000 ± 20 000 Blutplättchen pro mm³ enthält, ist normalerweise trübe. Durch Zusatz von Adenosindiphosphat wird Agglutination der Blutplättchen und damit eine Zunahme der Lichtdurchlässigkeit, eine Erscheinung, die mit Rufe eines Spektrüphötörneiers leicht meßbar ist, bewirkt. Wenn der gleiche Versuch an dem Serum vorgenommen wird, das einem Tier, das 100 mg/kg eines die Agglutination der Blutplättchen hemmenden Derivats erhalten hat, entnommen worden ist, tritt keine Agglutination der Blutplättchen ein, und das Serum bleibt trübe. Eine einfache turbidimetrische Bestimmung mit dem Spektrophotometer ermöglicht auf diese Weise die Ermittlung der hemmenden Wirkung der zu testenden Derivate auf die Agglutination der Blutplättchen.

Die mit Gruppen von je 5 Ratten (3 Vergleichstiere, 2 behandelte Tiere) durchgeführten Versuche haben ergeben, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine starke prozentuale Hemmung der Agglutination der Blutplättchen hervorrufen. Diese Hemmung: beträgt 92% für das Derivat 4, 89% für das Derivat 5, 86% für das Derivat 9, 88% für das Derivat 15, 74% für das Derivat 18, 93% für das Derivat 22, 84% für das Derivat 25 und 88% für das Derivat 29.

Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigen, daß die: Verbindungen gemäß der Erfindung gute Verträglichkeit sowie vorteilhafte entzündungshemmende Wirkungen sowie eine hemmende Wirkung auf die Aggluti-

₂r> 2. Dragees: Kern

30 Decke

Tragantgummi 0,003 g

Gummilack 0,002 g

Kolophonium 0,002 g

Glucose 0,010 g

weißes Wachs 0,001 g

neue Koschenille Spuren

Zucker q.s.p. 1 Dragee

3. Kapseln:

Derivat Nr. 18 0,125 g

Talkum 0,005 g

Magnesiumstearat 0,005 g

Getreidestärke 0,005 g

4. Sirup:

Derivat Nr. 22 2,00 g gezuckerter und aromatisierter

Hilfsstoff q.s.p. 100 ml

5- Injektionslösung;

Derivat Nr. 29 0,100 g isotonische Kochsalzlösung q.s.p. 2 ml

40

45

50

55 Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können mit Vorteil für die Behandlung verschiedener Entzündungsstadien verwendet werden. Sie sind indi-

_Co ziert bei chronischem entzündlichem Rheumatismus, bei degenerativem Rheumatismus, bei Affektionen der Gelenke, bei Ohren-, Nasen- und Halserkrankungen, Krankheiten der Mundhöhle, in der postoperativen Chirurgie und bei Verletzungen.

Durch ihre hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen werden sie Patienten verabreicht, die an Störungen des zerebralen und peripheren Kreislaufsystems leiden.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Thienopyridinderivate der Formei (I) oder (II) OR₂

(O

N-R₃

N-R₃

(Π)

b) im Falle, daß R^J ein p-Chlorbenzoyi, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, Pyrrolidino-N-acetyl-, Dichloracetyl- oder 2-Chlorph.enoxy-2-meth.ylpropionyl-Rest ist, mil einem Acyüerungsmittel. ζ. B. einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, oder

c) in Fällen, in denen R³ eine p-Toluolsulfonylgruppe ist, mit einem Sulfonsäurehalogenid oder

d) in Fällen, in denen R³ eine Phenylcarbamoyl-, Phenylthiocarbamoyl- oder p-Chlorphenylcarbamoyl-Gruppe ist, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat oder

e) in Fällen, in denen R³ eine 3-Oxobutyl-Gi uppe ist, mit Methylvinylketon