DE3342164C2 - - Google Patents

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DE3342164C2
DE3342164C2 DE3342164A DE3342164A DE3342164C2 DE 3342164 C2 DE3342164 C2 DE 3342164C2 DE 3342164 A DE3342164 A DE 3342164A DE 3342164 A DE3342164 A DE 3342164A DE 3342164 C2 DE3342164 C2 DE 3342164C2
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
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    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Description

Die Erfindung betrifft eine antipsychotisch wirkende Benzoxazin-Verbindung, sowie die Verwendung derselben. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Benzoxazin-Verbindung, die auf das Zentralnervensystem pharmakologisch wirksam und zur Behandlung psychischer Störungen, insbesondere schizophrener Syndrome, geeignet ist.
Die Literatur beschreibt Verbindungen, die den erfindungsgemäßen Verbindungen zwar ähnlich sind, jedoch eine andere Aktivität aufweisen. EP-A-00 65 864 und EP-A-00 70 171 beschreiben strukturell ähnliche spiro-Piperidinderivate, die über eine antihypertensive Aktivität verfügen, jedoch nicht als Apomorphin-Antagonisten wirksam sind.
Die Erfindung stellt 1′-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]spiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-pi-peridin)-2-on der Formel (I)
und deren Hydrochlorid zur Verfügung. Diese Verbindung sowie ihr Hydrochlorid besitzt antipsychotische Aktivität. Außerdem umfaßt sie die Verwendung derselben.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) wird wie folgt hergestellt:
Alkylierung von spiro-(3,1-Benzoxazin-4(2H)4′-piperidin)-2-on der Formel (III)
mit Verbindungen der Formel (IV) oder (V)
Diese Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit von Kaliumjodid oder einer organischen oder anorganischen Base, wie Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Toluol, Benzol, Acetonitril, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 50 bis ca. 160°C ausgeführt. Bevorzugt wird die Alkylierung durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III) bei 100°C in Gegenwart von Kaliumjodid und wasserfreiem Kaliumcarbonat und unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel mit der geschützten Verbindung (V) als Alkylierungsreagens durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure in Methanol behandelt, wobei 1′-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]spiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-pi-peridin)-2-on erhalten wird. Die Verbindungen der Formel (III), die die hauptsächlichen Zwischenverbindungen darstellen, werden nach dem nachfolgend aufgeführten Schema A hergestellt.
Schema A
Ein 2-Bromnitrobenzol (VI) wird bei ca. -100°C durch Halogen-Metall-Austausch mit n-Buli metalliert und dann mit 1-Methyl-4-piperidon (VII) unter Bildung von Nitrocarbinol (VIII) umgesetzt. Die Nitrogruppe wird dann katalytisch zu Aminocarbinol (IX) reduziert, welches durch Umsetzung mit Phosgen oder Carbonyldiimidazol zur Verbindung (X) zyklisiert wird.
Die Verbindung der Formel (X) wird zur Verbindung der Formel (XI), worin R ein Bromatom darstellt, durch eine an sich bekannte, aromatische Halogenierung umgewandelt.
Die Zwischenverbindung der Formel (III) wird aus der Verbindung (XI) mittels Desalkylierung über eine Braun-Reaktion erhalten.
Die Verbindung gemäß der Erfindung und deren Hydrochlorid weist interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem auf. Insbesondere zeigt sie eine signifikante Aktivität als antipsychotisches Mittel mit einer sehr niedrigen Toxizität und dem äußerst geringen Auftreten von Nebeneffekten im Vergleich zu Haloperidol (II).
welches ein häufig angewendetes Arzneimittel in der Therapie psychischer Störungen, insbesondere schizophrener Syndrome, darstellt.
Die Verbindung gemäß der Erfindung sowie deren Hydrochlorid zeigt sich als Antagonist gegenüber Apomorphin-induziertem Kletterverhalten bei Mäusen, d. h. als zentral-dopaminergischer Antagonist, sehr aktiv, wobei nach der Methode von Protais P. et al (Psychopharmacology, 50, (1976), S.1), verfahren wurde.
Die klassischen Neuroleptika sind wahrscheinlich bei dem vorstehend genannten experimentellen Modell noch aktiver; sie stören jedoch in außerordentlichem Maße den Verhaltensmodus. Demgegenüber zeigte sich die erfindungsgemäße Verbindung in einer Reihe von Untersuchungen weniger aktiv oder inaktiv, wie z. B. beim Test im Hinblick auf unerwünschte Nebeneffekte auf die neuromuskuläre Koordination bei der Ratte (Rotarod-Test; Dunham, M. W. et al, J. Am. Pharm. Ass., 46, (1957), S. 208), die Beeinflussung der konditionierten "Avoidance Response" bei der Ratte (Gupta, B. D. et al, Psychopharmacologia, 14, (1969), S. 95), die potentielle Induzierung von Katalepsie bei Ratten (Katalepsie wird im allgemeinen als der Zustand definiert, bei welchem ein Tier willentlich ungewöhnliche Körperpositionen annimmt, die über einen ausgedehnten Zeitraum beibehalten werden; siehe z. B. Rech., R. H. et al, "An Introduction to Psychopharmacology", Raven Press, N. Y. 1971, und "The potential antagonism to rational behaviour produced by dopaminergic agents in rats with 6-OHDA induced unilateral lesions of the dopaminergic nigrostriatal pathway", Ungerstedt, U. et al, Brain Res. 14, (1969), S. 461). Die Verbindung gemäß der Erfindung wurde auch nach der Methode von S. Irwin (Psychopharmacologia 13, (1968), S. 322), bei Mäusen getestet, wobei sich zeigte, daß sie in geringem Maße die spontane Aktivität und die Körpertemperatur beeinflußt und sehr niedere Toxizitätswerte aufweist. Eine Zusammenfassung der wesentlichen pharmokologischen Merkmale der Verbindung gemäß der Erfindung im Vergleich zu Haloperidol wird in der nachfolgenden Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1
Wie aus dieser Übersicht pharmakologischer Daten hervorgeht, stellt die Verbindung gemäß der Erfindung ein selektiveres antipsychotisches Agens als Haloperidol dar. Sie bildet einen potenten zentralen Dopamin-Antagonisten mit wesentlich geringeren Störeffekten auf den Verhaltensmodus und mit einem sehr niedrigen Toxizitätswert.
Verschiedene klinische Beobachtungen weisen auf die Beeinflussung psychotischer Zustände durch Dopamin hin; diese Beobachtungen basieren nicht nur auf der Tatsache, daß alle bekannten neuroleptischen Arzneimittel die Dopamin-Rezeptoren blockieren, wohingegen strukturell verwandte Verbindungen, die diese Wirkung nicht aufweisen, keine therapeutische Wirkung besitzen, sondern auch auf der Erkenntnis, daß Dopamin-Antagonisten oder Dopamin freisetzende Agentien zu einer Verschlechterung einer bereits existierenden Psychose bei Patienten mit aktiver schizophrener Erkrankung führen können. Die Blockierung des Dopamin-Rezeptorsystems kann mehr oder weniger spezifisch sein und in verschiedenen Bereichen des Organismus auftreten. Eine ausgedehnte Blockierung der Dopamin-Rezeptoren führt im allgemeinen zu einer größeren Verhaltensschädigung, wie dies bei Behandlung mit den typischen sogenannten Neuroleptika auftritt. Fast alle der gegenwärtig zur Verfügung stehenden neuroleptischen Agentien führen in der Tat zu einer Vielfalt neurologischer Störungen sowohl bei Labortieren als auch bei Patienten. Die Verbindung gemäß der Erfindung sowie deren Hydrochlorid zeigt ein selektiveres, antipsychotisches Profil, indem sie einen sehr potenten Zentral-Dopamin-Antagonisten, der nur einen geringen oder keinen Einfluß auf den Muskeltonus, die neuromuskuläre Koordinierung, den Verhaltensmodus und den Blutdruck zeigt; dies ist den Daten von Tabelle 1 zu entnehmen. Somit kann von der genannten Verbindung erwartet werden, daß sie in besonderem Maße bei der Therapie psychotischer Störungen geeignet ist.
Darüber hinaus wurde die erfindungsgemäße Verbindung mit strukturell nahekommenden Verbindungen aus dem Stand der Technik verglichen. Den für die folgenden Vergleichsversuche eingesetzten Verbindungen liegt folgende allgemeine Strukturformel zugrunde:
Es wurden die folgenden biologischen Tests durchgeführt:
  • (a) Apomorphin-Antagonismus:
    Es wurde nach einer Methode gearbeitet, wie sie von Protais P. et al, Psychopharmacology, 50, (1976), S. 1, beschrieben ist. Die erhaltenen Ergebnisse sind der nachfolgenden Tabelle zu entnehmen, wobei die Werte als ED₅₀ mg/kg p. o. angegeben sind.
  • (b) Antihypertensive Aktivität:
    Die indirekte Messung des systolischen Blutdrucks wurde in Gruppen von jeweils vier spontan hypertensiven Ratten (SHR, Kyoto) durchgeführt. Das Alter der Versuchstiere betrug 8 bis 10 Wochen. Die Tiere wurden 10 bis 15 Minuten lang in einer Umgebung von 36°C gehalten, wobei ihr Pulsdruck gemessen wurde. Daraufhin wurde der systolische Blutdruck mittels der indirekten "tail-cuff-Methode" unter Verwendung eines W+W, BP-Rekorders, Modell 8005, bestimmt. Die Verbindungen wurden oral verabreicht, und zwar suspendiert in 5%igem Gummi arabicum. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich und erstreckte sich über 4 Tage. Die Messungen wurden vor Beginn der Behandlung und 1 und 5 Stunden nach Verabreichung der Verbindung sowohl am ersten als auch am vierten Behandlungstag vorgenommen. Die eingesetzten Dosen wurden berechnet, indem die LD₅₀-Werte durch 20 dividiert wurden.
  • Die Kontrolltiere erhielten nur das Vehikel (0,2 ml/100 g Körpergewicht). Die Mittelwerte der durch die Verbindung verursachten Veränderungen des systolischen Blutdruckes (S.B.P.) wurden aus der Differenz in den Werten vor der Behandlung ermittelt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
Die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle 2 zeigen deutlich, daß die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen keine Wirksamkeit als Apomorphin-Antagonisten in Mäusen besitzen. Demgegenüber zeigt die beanspruchte Verbindung eine ausgeprägte Aktivität bereits in sehr geringer Dosis. Dies, zeigt deutlich, daß sich die pharmakologischen Eigenschaften der getesteten Verbindungen qualitativ voneinander unterscheiden. Während die strukturähnlichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen eine hypotensive Aktivität besitzen, eignet sich die beanspruchte Verbindung als antipsychotisches Mittel.
Die Verbindung gemäß der Erfindung und deren Hydrochlorid kann parenteral oder oral, vorzugsweise oral, verabreicht werden und wird in einer therapeutisch wirksamen Menge gegeben.
Je nach der Verabreichungsweise können die Zubereitungen in Form eines Feststoffes, eines Halbfeststoffes oder einer flüssigen Dosierung, so z. B. als Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen oder dergleichen, vorliegen. Die Zubereitung umfaßt einen üblichen pharmazeutischen Träger oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel und einen Wirkstoff der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, und kann außerdem weitere medizinische Agentien, pharmazeutische Agentien, Träger, Hilfsstoffe, etc. umfassen.
Die Dosierung der vorliegenden Arzneimittel variiert in Abhängigkeit vom Geschlecht, dem Alter, dem Zustand und der Krankengeschichte des Patienten, wie auch in Abhängigkeit von der Art und dem Zweck der Verabreichung. Im allgemeinen werden die Arzneimittel in einer Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht, so daß ca. 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag an Wirkstoff, vorzugsweise ca. 0,03 bis 11 mg/kg Körpergewicht gegeben werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können nach konventionellen Methoden mit üblichen Bestandteilen hergestellt werden. So stellen die pharmazeutischen Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, für die orale Verabreichung vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln dar, die den Wirkstoff zusammen mit folgenden Hilfsstoffen enthalten können:
Streckmittel, wie Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannit, Sorbit, Zellulose; Schmiermittel, wie Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; oder sie können auch Bindemittel enthalten, wie Stärke, Gelatine, Methylzellulose, Gummi arabicum, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon; disintegrierende Mittel, wie Stärke, Algininsäure, Alginate; efferveszierende Mixturen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Netzmittel oder anfeuchtende Mittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die genannten pharmazeutischen Zubereitungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, Zucker- oder Filmbeschichtungsverfahren. Auch die anderen pharmazeutischen Formulierungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können nach bekannten Methoden hergestellt werden; sie können z. B. für die orale Verabreichung einen Sirup oder Drops, für die Injektion sterile Lösungen oder Suppositorien darstellen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Temperaturen beziehen sich auf °C.
Beispiel 1 1′-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]spiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-pi-peridin-2-on Erster Schritt: Zwischenverbindung 1-Methyl-4-(2-nitrophenyl)-4-hydroxypiperidin
Zu einer Lösung aus 19,3 g 2-Bromnitrobenzol in 480 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -100°C, läßt man unter Stickstoff 79 ml 1,6M Lösung aus n-BuLi in Hexan eintropfen. Nach 2 Stunden werden 10,9 g 1-Methyl-4-piperidon zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 8 Stunden lang bei -100°C gerührt. Dann wird bis zur Ansäuerung auf pH-Wert 2 1N Salzsäure bei 0°C zugegeben und die Lösung mit Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf pH-Wert 10 gebracht und mit Ethylether extrahiert. Durch Eindampfen der Extrakte erhält man 8,95 g 1-Methyl-4-(2-nitrophenyl)-4-hydroxypiperidin, Schmelzpunkt 166 bis 167°C.
Zweiter Schritt: Zwischenverbindung 1-Methyl-4-(2-aminophenyl)-4-hydroxypiperidin
Ein Gemisch aus 25 g der im ersten Schritt hergestellten Verbindung und 2 g 10% Pd/C in 1000 ml Ethanol wird bei 20°C und unter atmosphärischem Druck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und bis zur Trockne eingedampft, wobei 20,5 g 1-Methyl-4(2-aminophenyl)-4-hydroxypiperidin, Schmelzpunkt 135 bis 136°C, aus Diisopropylether erhalten werden.
Dritter Schritt: Zwischenverbindung 1′-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-4(2H)4′-piperidin)-2-on
Zu einer kräftig gerührten Lösung aus 13 g 1-Methyl-4-(2-aminophenyl)-4-hydroxypiperidin in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung aus 12,74 g Carbonyldiimidazol in 120 ml Tetrahydrofuran.
Nach 20stündigem Rühren wird die Lösung auf ein kleines Volumen konzentriert und 200 ml Chloroform zugegeben. Die Lösung wird viermal in Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 14,52 g 1′-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-4(2H)4′-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 156 bis 157°C, nach Umkristallisieren aus Ethylacetat erhalten werden.
Vierter Schritt: Zwischenverbindung 1′-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-piperidin)-2-on
Eine Lösung aus 22,3 g Brom in 75 ml Essigsäure läßt man bei 15°C in eine Lösung aus 16,2 g 1′-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-4(2H)4′-piperidin)-2-on und 6,3 g wasserfreiem Natriumacetat in 280 ml Essigsäure eintropfen. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der rötliche Feststoff wird in Methylenchlorid aufgelöst und mit einer 15%igen wäßrigen Natriumbisulfit-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 16,45 g 1′-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 210 bis 212°C, erhalten werden.
Fünfter Schritt: Zwischenverbindung 1′-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-piperidin)-2-on
Eine Lösung aus 15,5 g 1′-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-piperidin)-2-on in 150 ml Chloroform wird langsam zu einer gerührten, siedenden Lösung aus 7,91 g Cyanogenbromid in 160 ml Chloroform unter Stickstoff zugegeben; die erhaltene Lösung wird 10 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das nichtumgesetzte Ausgangsmaterial wird mit 0,5N Salzsäure extrahiert. Die Chloroform-Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 12,75 g 1′-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 275 bis 276°C, aus Acetonitril erhalten werden.
Sechster Schritt: Zwischenverbindung spiro-(3,1-Benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-piperidin)-2-on
Eine Lösung aus 12 g 1′-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-piperidin)-2-on in 180 ml Dimethylformamid, 80 ml Wasser und 120 ml 37%ige Salzsäure wird 3 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Das abgekühlte Gemisch, verdünnt mit 500 ml Wasser, wird mit einer konzentrierten Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Durch Vakuumkonzentrierung des Butanolextrakts erhält man 10,8 g spiro-(3,1-Benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 253 bis 255°C, nach Umkristallisierung aus Acetonitril.
Siebter Schritt: Titelverbindung
Ein Gemisch aus 0,6 g des vorstehend genannten spiro-(3,1-Benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-piperidin)-2-ons, 0,36 g Kaliumjodid, 0,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,53 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan in 6 ml Dimethylformamid wird auf 100°C erwärmt. Nach 4 Stunden werden die anorganischen Salze abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Rohacetat wird dann durch 2stündiges Rühren bei Raumtemperatur in 15 ml Methanol und 7,5 ml 2,5N Salzsäure hydrolysiert. Die Lösung wird konzentriert, mit 20%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft, wobei 0,57 g 1′-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]spiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-pi-peridin-2-on, Schmelzpunkt 206 bis 208°C, aus Ethylacetat erhalten werden.
Beispiel 2 1′-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]spiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-pi-peridin-2-on-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 0,5 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 10 ml Ethanol wird ein Überschuß von 5%igem Chlorwasserstoff in Ethanol zugegeben. Diethylether wird bis zur vollständigen Ausfällung zugegeben.
Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit Ether gewaschen und aus i-Propylalkohol umkristallisiert. Es werden 0,48 g der Titelverbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 248 bis 249°C aufweist.
Beispiel 3 Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht von 500 mg, die 100 mg Wirkstoff enthalten
Bestandteil:
Menge pro 10 000 Tabletten
1′-[3(4-Fluorbenzoylpropyl]-spiro-(3,1-benzoxazin--6-brom-4(2H)4′-piperidin-2-on|1000 g
Mannit 3000 g
Sucrose 6 × 500 g
Maisstärke 300 g
Talk 125 g
Magnesiumstearat 75 g
Sämtliche Bestandteile, mit Ausnahme von Maisstärke, Magnesiumstearat und Talk, werden vermischt, und zweimal durch ein 0,84 mm (20 mesh) Sieb gegeben.
Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird in einen Twin-Shell-Mixer gegeben und nach Zugabe von Maisstärke, Magnesiumstearat und Talk 10 Minuten lang vermischt und gewichtskomprimiert, wobei ein 1,27 cm Stempel mit flacher Oberfläche und abgerundeten Kanten verwendet wird.

Claims (2)

1. 1′-[3-(4-Fluorbenzoyl)propyl]spiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4′-pi-peridin)-2-on der Formel (I) oder dessen Hydrochlorid.
2. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung psychotischer Störungen.
DE19833342164 1982-11-24 1983-11-22 Antipsychotisch wirkende benzoxazine, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten Granted DE3342164A1 (de)

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